專利名稱：一種牛磺羅定的合成方法及藥物制劑的制作方法
-種牛磺羅定的合成方法及藥物制劑發明名稱本發明公開一種牛磺羅定的合成方法，簡化了反應步驟，同時還提供 了其藥物制劑，屬于醫藥化學技術領域。
技術背景牛磺羅定是在歐洲發現的一種新的抗菌藥，用來預防那些患有多種與 導尿管相關的血流感染病人的菌血癥。牛磺羅定被證實可能是預防與導尿 管相關的血流感染的復發的一種有效、安全的抗生藥物。牛磺羅定[雙(1， l-二氧-4氫-l， 2， 4-噻二嗪)甲烷]是一種廣譜的抗 菌，抗真菌和抗內毒素的藥物。 其化學結構式為<formula>formula see original document page 4</formula>現有的合成路線如下:<formula>formula see original document page 4</formula>上述合成路線雖然是很好的一條合成路線，但是反應步驟多，所用到 的化學原料多且雜(鄰苯二甲酸酐、冰醋酸、醋酸鉀、三氯氧磷、氨水,水 合肼等)，在藥品生產中容易產生過多的雜質和副反應，最終影響到藥品的 質量。

發明內容
本發明公開一種牛磺羅定的合成方法，簡化了反應步驟，適應于工業 化生產。
本發明還提供了其藥物制劑。 本發明采用合成路線如下
1. 牛磺酰氯鹽酸鹽的制備
在裝有通氣管、出氣管、溫度計和機械攪拌的300 600ml四頸瓶中加 入半胱胺鹽酸鹽(25 35g)， 200 400ml 二氯甲垸及30 50ml無水乙醇， 冰水浴(1(TC以下)機械攪拌下，通入干燥適度氯氣，反應立即開始并放熱， 有白色粘稠狀固體生成，溫度保持在5(TC以下攪拌，反應l 10h。整個過 程用堿液吸收反應過程的HC1氣體和氯乙垸氣體。反應結束后停止通氯氣， 得黃色沉淀，抽濾，用二氯甲烷洗滌四次，真空干燥，得白色固體30 50g， 烙點152 154°C。
2. 牛磺酰疊氮鹽酸鹽的制備
盛15 45ml水的反應瓶冰水浴冷卻至-15 l(TC，加入NaN3(2 4g)， 攪拌全溶后，分批加入牛磺酰氯鹽酸鹽(5 9g)溶液略呈粉紅色，20分鐘后 撤去冰水浴，室溫繼續攪拌20 60分鐘。
3. 牛磺酰胺鹽酸鹽的制備
將上述反應液加入到500ml高壓反應釜中，加入0.5 1.5g5。/。Pd/C，通 入氫氣，壓力為3 7Mpa，室溫攪拌2 6h。關掉氫氣，倒出反應液，濾去 Pd/C，得無色反應液。
取少量反應液，加入核磁管中，加入氘代試劑D20，以"HNMR確定加氫反應的轉化率。牛磺酰胺鹽酸鹽的兩種CH2D 'HNMR峰在3.29 3.31和 3.40- 3.42ppm處，而反應物牛磺酰疊氮鹽酸鹽的兩種CH2D 'HNMR峰在 3.37 3.38和3.82 3.84ppm處。以兩種化合物的峰高比例確定第四步加入 甲醛的量。
4.牛磺羅定的制備
將上述過濾除去Pd/C的反應液，加入NaHC03(3 5g)，攪拌至全溶， 冰水冷卻，攪拌下慢慢滴入甲醛溶液(37%， 2 5ml)， 30分鐘后有乳白色沉 淀產生，繼續攪拌lh，抽濾，濾餅用冰水洗3 5次。真空干燥，得白色粉 狀固體2 5g，熔點170 174°〇。
化學反應式如下
CH3-CH2-OH/CCL3
H,N-CH -CH -SH* HCL + CL2 -H2N-CH2-CH2-S02-CL HCL
2 2 2 HCL
H2N-CH2-CH2-S02-CL HCL--^ H2N-CH2-CH2-S02-N3
NaCL， Tem 〈 —5 °C
Pd/C H
H2N-CH2-CH2-S02-N3 ~~4。; 2 > H2N-CH2-CH2-S02-NH2* HCL
H2N-CH2-CH2-S02-NH2 HCL —NaHC03— H2NCH2CH2S02NH2
H H
,N、 ,N、
H2NCH2CH2S02NH2 + HCHO -。2 ， f 2S
牛磺羅定，可用于治療耳炎、胸膜積膿癥、骨炎、骨髓炎、皮炎、牙 周炎、牙齦炎、痤瘡，紅斑痤瘡和各種潰瘍。在治療postextraction綜合癥
比氯四環素效果好。研究表明用牛磺羅定滴注治療敗血癥和支氣管擴張， 外科手術后感染并發癥，有很好的療效。且牛磺羅定有很好的耐受性和無 抗藥性。
本發明的牛磺羅定制劑可以是任何可醫藥學上涉及的任何藥物劑型，包括注射劑、擦劑、噴霧劑、滴劑等。本發明的制劑，優選的是注射劑 型，如輸液劑、注射液、注射用凍干粉針劑或注射用粉針劑等，更優選 的是輸液劑。本發明的積極效果在于以半胱胺鹽酸鹽為原料，通過氯化，疊氮化， 氫化最后與甲醛縮合制備目標產物牛磺羅定。此合成路線避免了原合成路 線反應步驟多，所用到的化學原料多且復雜，易產生副反應的缺點。利用 該工藝生產制備的牛磺羅定純度更高，制成的制劑更加穩定，療效更加確 切。


圖1為牛磺羅定合成工藝流程圖。圖2為牛磺羅定高分辨質譜圖。 圖3為牛磺羅定紅外光吸收圖譜具體實施方式
實施例l:牛磺羅定合成操作步驟1. 牛磺酰氯鹽酸鹽的制備HNCHCHSH HG)" Cl2 CIK^GH/CI^Clz, h2NCH2CH2S〇2C1 HCHC1在裝有通氣管、出氣管、溫度計和機械攪拌的300ml四頸瓶中加入半 胱胺鹽酸鹽25g， 200ml 二氯甲垸及32ml無水乙醇，冰水浴(10。C以下)機械 攪拌下，通入干燥適度氯氣，反應立即開始并放熱，有白色粘稠狀固體生 成，溫度保持在5(TC以下攪拌，反應5h。整個過程用堿液吸收反應過程的 HC1氣體和氯乙烷氣體。反應結束后停止通氯氣，得黃色沉淀，抽濾，用 二氯甲烷洗滌四次，真空干燥，得白色固體50g，熔點152 154。C。2. 牛磺酰疊氮鹽酸鹽的制備NaN3/H20H2N-CH2-CH2-S02-CL* HCL -T<_5。c-^ H2N-CH2-CH2-S02-N3盛45ml水的反應瓶冰水浴冷卻至-15。C，加入NaN3(2g)，攪拌全溶后， 分批加入牛磺酰氯鹽酸鹽(9g)溶液略呈粉紅色，20分鐘后撤去冰水浴，室 溫繼續攪拌60分鐘。
3. 牛磺酰胺鹽酸鹽的制備
Pd/C， H2
H2N-CH2-CH2-S02-N3 -^ H2N-CH2-CH2-S02-NH2* HCL
將上述反應液加入到500ml高壓反應釜中，加入0.5g5。/。Pd/C，通入氫 氣，壓力為7Mpa，室溫攪拌6h。關掉氫氣，倒出反應液，濾去Pd/C，得 無色反應液。
取少量反應液，加入核磁管中，加入氘代試劑D20，以'HNMR確定加 氫反應的轉化率。牛磺酰胺鹽酸鹽的兩種CH2D 'HNMR峰在3.29 3.31和 3.40 3.42ppm處，而反應物牛磺酰疊氮鹽酸鹽的兩種CH2D 'HNMR峰在 3.37 3.38和3.82 3.84ppm處。以兩種化合物的峰高比例確定第四步加入 甲醛的量。
4. 牛磺羅定的制備
H,NCH，CH,SO,NH
將上述過濾除去Pd/C的反應液，加入5g NaHC03，攪拌至全溶，冰 水冷卻，攪拌下慢慢滴入甲醛溶液(37%， 2ml)， 30分鐘后有乳白色沉淀產 生，繼續攪拌lh，抽濾，濾餅用冰水洗3次。真空干燥，得白色粉狀固體 2.3g，熔點170 174°C。
實施例2:
牛磺羅定的精制
上述得到的牛磺羅定白色粉末5 10g，加入50 200ml乙腈，加熱溶 解，過濾除去少量不溶物，濃縮，IO'C以下冷卻，得白色粉末5 10g，熔 點172 174°C。實施例3:核磁共振氫譜^H-NMR)數據如下'HNMR(DMSO-D6， TMS7.26-7.28(t， 2H， NH)， 4.09-4.10(d， 4H， N-CH2)， 3.53(s， 2H， N-CH2-N)， 3,28-3.29(t， 4H， N-CH2-CH2)， 2.96隱2.97(t， 4H， S-CH2-CH2)。紅外吸收光譜數據如下IR(KBr壓片cm—'): 3425， 3263， 1633， 1450， 1404， 1317, 1278， 1228， 1160， 1134， 1073， 1026， 993， 958， 924， 830， 757， 667， 532， 511。見圖3。元素分析分析值C， 29.04%， N， 18.55%， H， 5.85%;計算值C， 29,57%， N， 19.71%， H， 5.67% 實施例4:本發明的牛磺羅定制劑優選注射劑型，如輸液劑、注射液、注射用 凍干粉針劑或注射用粉針劑等，更優選的是輸液劑。 輸液劑的制備處方1
牛磺羅定 10.0 30.0gPVP 40.0 80.0g _NaCl_2 5g加水至 1000ml制法稱取牛磺羅定，加水溶解，攪拌，加入PVP溶解，調pH值至7.0，過0.22pm的水膜，分裝，12rC滅菌20分鐘，即得。處方2
牛磺羅定 10.0 30.0g 檸檬酸 0.1 1.0g_檸檬酸鈉_10.0 20.0g加水至 1000ml制法稱取牛磺羅定，加水溶解，攪拌，加檸檬酸鈉溶解，調pH值至7.0，過0.22pm的水膜，分裝，12rC滅菌20分鐘，即得。
權利要求
1. 一種牛磺羅定的合成方法，采用以下合成路線1)牛磺酰氯鹽酸鹽的制備在裝有通氣管、出氣管、溫度計和機械攪拌的300～600ml四頸瓶中加入半胱胺鹽酸鹽25～35g，200～400ml二氯甲烷及30～50ml無水乙醇，10℃以下冰水浴機械攪拌下，通入干燥適度氯氣，反應立即開始并放熱，有白色粘稠狀固體生成，溫度保持在50℃以下攪拌，反應1～10h；整個過程用堿液吸收反應過程的HCl氣體和氯乙烷氣體，反應結束后停止通氯氣，得黃色沉淀，抽濾，用二氯甲烷洗滌四次，真空干燥，得白色固體30～50g，熔點152～154℃；2)牛磺酰疊氮鹽酸鹽的制備盛15～45ml水的反應瓶冰水浴冷卻至-15～10℃，加入2～4g NaN3攪拌全溶后，分批加入5～9g牛磺酰氯鹽酸鹽溶液略呈粉紅色，20分鐘后撤去冰水浴，室溫繼續攪拌20～60分鐘；3)牛磺酰胺鹽酸鹽的制備將步驟2)反應液加入到500ml高壓反應釜中，加入0.5～1.5g5％Pd/C，通入氫氣，壓力為3～7Mpa，室溫攪拌2～6h，關掉氫氣，倒出反應液，濾去Pd/C，得無色反應液；取少量反應液，加入核磁管中，加入氘代試劑D2O，以1HNMR確定加氫反應的轉化率；牛磺酰胺鹽酸鹽的兩種CH2D 1HNMR峰在3.29～3.31和3.40-～3.42ppm處，而反應物牛磺酰疊氮鹽酸鹽的兩種CH2D 1HNMR峰在3.37～3.38和3.82～3.84ppm處；以兩種化合物的峰高比例確定第四步加入甲醛的量；4)牛磺羅定的制備將上述過濾除去Pd/C的反應液，加入3～5g NaHCO3，攪拌至全溶，冰水冷卻，攪拌下慢慢滴入37％甲醛溶液2～5ml，30分鐘后有乳白色沉淀產生，繼續攪拌1h，抽濾，濾餅用冰水洗3～5次；真空干燥，得白色粉狀固體2～5g，熔點170～174℃。
全文摘要
本發明提供了一種牛磺羅定的合成方法及藥物制劑，以半胱胺鹽酸鹽為原料，通過氯化，疊氮化，氫化最后與甲醛縮合制備目標產物牛磺羅定；此合成路線避免了原合成路線反應步驟多，所用到的化學原料多且復雜，易產生副反應的缺點；利用該工藝生產制備的牛磺羅定純度更高，制成的制劑更加穩定，療效更加確切。
文檔編號A61P31/04GK101274921SQ20081005066
公開日2008年10月1日 申請日期2008年4月28日 優先權日2008年4月28日
發明者張寶富, 李英鐵, 杜宏明, 杰 武, 中 蘇, 強 高 申請人:長春邁靈生物工程有限公司