專利名稱：多晶型藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及(2S, 3S， 5S) -5- (N- (N- ((N-甲基+ ((2-異丙基-4-多 唑基)甲基)氨基)羰基)-L-^氨酰)氨基)-2-(N-((5-^唑基)甲氣羰基) 氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷的新結晶多晶型物、其制備方法、作為 藥物的應用及含有該新結晶多晶型物的藥物組合物.本發明還涉及非 晶型(2S， 3S， 5S) -5-(N-(N- ((N-甲((2-異丙基-4-噻唑基)甲基) 氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-*唑基)甲氣羰基)氨 基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷及其制備方法. 發明背景多年來，已經證明，人免疫缺乏病毒(HIV)蛋白醉的抑制刑可用于 治療HIV感染， 一 種特別有效的HIV蛋白醉抑制刑是 (2S， 3S, 5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基) 羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2- (N- ((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1， 6-二苯 基-3-幾基己烷(利托那韋)，其商品名為N0RVIR .利托那韋已知對HIV 蛋白酶、HIV感染、細胞色素P450單加氧酶都具有抑制作用，并對通 過細胞色素P450單加氣酶代謝的化合物的藥代動力學具有促進作用. 對于抑制HIV感染來說，當單獨或與一種或多種逆轉錄醉抑制刑和/或 一種或多種其他HIV蛋白醉抑制劑聯合使用時，利托那韋是特別有效 的.利托那韋及其制備方法公開于US 5， 541， "6 ( 1996年7月30日 公布)中。該專利公開了利托那韋的制備方法，該方法生產出被稱作I 型結晶的利托那韋結晶多晶型物.基本上純的I型結晶具有粉末X-射 線衍射困謙，"C固體狀態核磁共振困譜、FT近紅外閨譜和FT中紅外 圖謙，這分別清楚地示于附

圖1、 4、 6和8中.困1中所示的基本上 純的I型結晶的粉末X-射線衍射圖譜特征峰的角位置U6)如下3.33。 ± 0.1。， 6.76* ± 0,1。' 8.33。 ±0.1。， 14.61。 ± 0.1。， 16.33。 ± 0.1。， 16.76。 ± 0.10, 17.03。 ± O.r, 18.02。 ± 0.1。， 18.62。 ± 0.1。， 19.47。 ± 0.1°, 19.86。±0.1。， 20.25° 土0.r, 21.46。 ±0.1。'23.46。 ±0.1。和24.36。 ±0.1°.利托那韋的另一種其制備方法公開于US 5, 567, 832 ( 1996年10 月22日公布)中.由該專利中公開的方法也制備出I型利托那韋結晶.含有利托那韋或其可藥用鹽的藥物組合物公開于US 5, 541, 206 (1996年7月30日公布)、US 5,484,801 ( 1996年1月16日公布)、 US 5， 725， 878 ( 1998年3月10日公布)和US 5, 559， 158 ( 1996年9 月24日公布)以及W098/22106 ( 1998年5月28日/>開，與1997年 11月7日提交的序列號為08/966,495的美國專利申請相應)中，利托那韋抑制HIV感染的應用公開于US 5， 541， 206 ( 1996年7 月30日公布)中.利托那韋與一種或多種逆轉錄醉抑制刑聯合抑制HIV 感染的應用公開于US 5, 635, 523 ( 1997年6月3日公布)中.利托 那韋與一種或多種HIV蛋白醉抑制刑聯合抑制HIV感染的應用公開于 US 5,674, 882 ( 1997年10月7日公布)中.利托那韋抑制細胞色素 P450單加氣醉以及由此加強通過細胞色素P"0單加氧醉代謝的化合 物的藥代動力學的應用公開于W097/01349 (""年1月l6日公開， 與1996年6月26日提交的序列號為08/687， 774的美國專利申請相應)中。目前出人意料地發現，可以將利托那韋制備成被稱作n型結晶的 新結晶多晶型物.本文引用的所有出版物、公布的專利和專利申請均結合在本文中作為參考. 附圖的簡要說明圖i是基本上純的利托那韋i型結晶多晶型物的x-射線衍射困譜.圖2是基本上純的利托那韋II型結晶多晶型物的X-射線衍射困譜.圖3是基本上純的非晶形利托那韋的X-射線衍射困譜. 圖4是基本上純的利托那韋I型結晶多晶型物的400 MHz固態l3C 核磁共振困譜.圖5是基本上純的利托那韋II型結晶多晶型物的400MHz固態"C 核磁共振困謙.圖6是基本上純的利托那韋I型結晶多晶型物的FT近紅外圖詳. 圖7是基本上純的利托那韋II型結晶多晶型物的FT近紅外困謙. 圖8是基本上純的利托那韋I型結晶多晶型物的FT中紅外圖謙. 圖9是基本上純的利托那韋II型結晶多晶型物的FT中紅外困讒.圖io是基本上純的非晶形利托那韋的差示掃描量熱分析圖.發明的公開本發明提供了新的、基本上純的(2S， 3S， 5S) -5- (N- (N- ((N-甲基 -N-((2-異丙基-4-嚷唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氦酰)氨 基)-2- (N- ((5-嚷唑基)甲氧羰基)氨基)-1， 6-二苯基-3-羥基己烷(利 托那韋)的結晶多晶型物.為了進行區分，將該結晶多晶型物指定為 利托那韋II型結晶多晶型物.基本上純的II型結晶多晶型物具有粉末X-射線衍射困譜，13C固 態核磁共振困譜、FT近紅外困謙和FT中紅外閨譜，這分別清楚地示于 附圖2、 5、 7和9中，圖2中所示的基本上純的II型結晶的粉末X-射線衍射圖詳特征峰的2 6角位置如下8.67。 ±0.1°, 9.88° ±0.r, 16.11°±0.1。， 16.70。±0.1。， 17.36°±0.1°， 17.78° ± 0.T, 18.40。 ± 0,1°, 18.93。 ± 0.1。， 20.07。 ± 0.1°, 20.65。 ± 0.1°, 21.71。土0.r和25.38。±0.1。.更優選的是，如圖2所示的基本上純的II型結晶的粉末X-射線衍 射圖謙特征峰具有如下2 6角位置8.67° ± 0.1。， 9.51° ± 0.1°, 9.88° ± 0.1°, 10.97。 ± 0.1°, 13.74° ± 0.1°, 16.ir土0.r, 16,70。 ±0,1。， 17.36° ±0.1。， 17.78。 ±0,1°, 18.40。 ±0.1。， 18.93。 :t O.T, 19.52。 ± 0.10， 19,80° ± 0.10, 20.07。 ±0.1°, 20.650 ± 0.10, 21.49。 士 O.r, 21.71。 ± 0.1。, 22.23。 ± O,"' 25.38。 ± 0.1。， 26.15。 ±0.1。和 28.62° ±0.1°.通過將非晶形利托那韋與Cl-C3醇反應，可以由非晶形利托那韋制備基本上純的利托那韋II型結晶多晶型物.反應方法可以是在室溫使非晶形化合物在溶刑中飽和、然后將該混合物放置延長的時間(例如過夜)，或者將非晶形化合物在升高的溫度、優選在回流下溶于溶刑中，然后將該溶液冷卻至室溫并分離出II型結晶 在一個具體實施方法中，通過將非晶形利托那韋在室溫制成C1-C3醇的非晶形利托那韋飽和溶液，并分離由此得到的II型結晶，可以由非晶形利托那韋制備基本上純的利托那韋n型結晶多晶型物.在實踐中，該方法可以如下實現在升高的溫度(高達回流溫度)下，將足 量的非晶形利托那韋溶于CI-C3醇中，當該溶液冷卻至室溫時，得到飽和溶液，從該溶液中分離出ii型沉淀.制備n型結晶的優選溶刑 是無水乙醇，分離所得固體，得到ii型結晶.通過將i型利托那韋熔化并將熔化物迅速冷卻，由利托那韋i型 結晶多晶型物制備基本上純的非晶形利托那韋.還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋將濃度優選為約1 克利托那韋/約1.5-2. 0毫升溶刑(優選約l克利托那韋/約1.5毫升 二氯甲烷)的I型利托那韋在合適的溶刑(二氣甲坑等；優選二氣甲 烷)中的溶液，以約60-110毫升反溶刑/克利托那韋、優選約85-90毫升己烷/克利托那韋的濃度，緩緩加入反溶刑(anti-solvent) (例如己烷或庚烷等；優選己烷)中，然后分離所得固體(例如經過 濾分離) 類似地，還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋將濃度優 選為約1克利托那韋/約1.5-2. 0毫升溶刑(優選約1克利托那韋/約 1.5毫升甲醇)的I型利托那韋在合適的溶刑例如甲醉等中的溶液，以 約60 - 150毫升反溶刑/克利托那韋、優選約90-110毫升甲基叔丁 基醚(MTBE) /克利托那韋、最優選約100毫升MTBE/克利托那韋的 濃度，緩緩加入反溶刑例如甲基叔丁基醚(MTBE)等中，然后分離所得 固體(例如經過濾分離).還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋在約ox:,將濃度優選為約1克利托那韋/約1.5-2.0毫升溶劑(優選約1克利托那韋/約 1.6毫升甲醇)的I型利托那韋在合適的溶刑(例如甲醇等；優選甲醇) 中的溶液，以約400 - 500毫升水/克利托那韋(優選約400毫升水/克 利托那韋)的濃度，緩緩加入水中，然后分離(例如經過濾分離)并 干燥所得固體.還可以通過將I型利托那韋溶液冷凍干燥，制備基本上純的非晶 形利托那韋.優選的溶刑是C1-C6醇.更優選的溶刑是異丁醇.或者，在優選的制備方法中，可以通過向I型利托那韋在合適的 溶刑(優選Cl-C3醇；最優選乙醉)中的溶液中加入不溶的(2S) -N- ((IS)-1-芐基-2- ((4S， 5S) -4-千基-2-氣代-1, 3-嚅唑烷-5-基) 乙基)-2- ( ( ( (2-異丙基-1， 3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲 基丁酰胺晶種，可以制備基本上純的II型結晶，在優選的方法中，將 I型利托那韋以約150 g/L至約200 g/L、優選約160 g/L的濃度溶于 乙醇(優選200 proof乙醇)中.以約0. 02克-約0. 10克晶種/克利 托那韋的量，向該溶液中加入(2S) + ((1S) -1-芐基-2- ((4S， 5S) -4-芐基-2-氣代-1， 3-惡唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-l， 3-嚷唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶種.晶種的加入重應使在 所用溶刑中過飽和，因而在利托那韋溶液中含有不溶解的晶種.將該 混合物在約Ot:至約15*0 (優選約5TC )的溫度下放置約12小時至約 48小時(優選約24小時).過濾分離所得II型利托那韋結晶.在另一種優選的方法中，可以如下制備基本上純的II型利托那韋 結晶使I型利托那韋結晶、或I型與II型利托那韋結晶的混合物從 加有II型結晶晶種的合適溶劑(例如乙酸乙醋或乙酸異丙酯或氦仿以 及其他具有類似介電常數的溶刑；優選乙酸乙酯)中重結晶，然后加 入反溶刑(例如庚烷、己烷、甲苯、石油醚以及其他具有類似介電常 數的反溶劑；優選庚烷).晶種的加入量應使在所用溶刑中過飽和，因 而在利托那韋溶液中含有不溶解的晶種.在優選的方法中，在加熱(約 65TC至約70X:)條件下，將利托那韋(I型利托那韋結晶或者I型與 II型利托那韋結晶的混合物)溶于乙酸乙醋(約4. 0 L至約6. 0 L/kg利托那韋)中，將該溶液從約55t:緩緩冷卻到約50t:，優選約"x:.加入利托那韋II型結晶的晶種(約0.5 g II型晶種/kg利托那韋至約 10.0 g II型晶種/kg利托那韋，優選約1.25 g 1I型晶種/kg利托那 韋)，并在約55t:至約50TC、優選約52TC攪拌該混合物約1小時.晶 種的加入量應使在所用溶刑中過飽和，因而在利托那韋溶液中含有不 溶解的晶種.在攪拌下加入庚烷(約1. 0 L/kg利托那韋至約4. 0 L/kg 利托那韋；優選約2.8 L/kg利托那韋)，并使該混合物緩緩冷卻至約 25"C,然后在約25TC攪拌至少12小時，過濾/離心分離產物，加熱真 空干燥.已經發現，以生產規模(每批300 - 400公斤)，對于II型的 過濾/離心明顯比對于相應重的I型快(16小時對24 - 30小時).還發現，通過在加熱條件下，以約1公斤利托那韋/4升溶刑(優 選乙酸乙酯)的濃度，將II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物溶于合適的溶刑(例如乙酸乙醋或乙酸異丙癍等；優選乙酸乙 酯)中，可以將II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物轉 化為基本上純的I型利托那韋.以約lkg利托那韋(II型利托那韋或 者II型與I型利托那韋的混合物)/約4-8 L反溶刑(優選約1 kg利 托那韋(II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物)/約4 L 庚烷)的濃度，將利托那韋的熱溶液緩緩加入(優選經濾器加入)I型 利托那韋晶種(相對于II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混 合物重量的約0. 5X至約lOVf量；優選約0. 5%至約5Vf量，最優選約 0. 5X至約1X重量)在反溶刑(例如庚烷或己烷等；優選庚烷)中的漿 料中.將混合物冷卻至約20TC并且攪拌至少約3小時.分離(例如過 濾)并干燥所得固體，得到I型利托那韋.下面的實施例將對本發明新型的利托那韋的制備以及II型向I型 的轉化做進一步說明.實施例1 制備非晶形利托那韋 通過在125TC加熱I型結晶，使I型利托那韋結晶多晶型物(100g) 膝化，在125TC保持熔化3小時.通過將裝有此熔化物的容器置于含有 液氮的Dewar瓶上，使熔化物迅速冷卻.用研缽和搗棒將所得玻璃狀 物研磨，形成非晶形利托那韋(100g).粉末X-射線衍射分析證實該產 物是非晶形的.差示掃描童熱分析證明該玻璃化轉變點是約45TC至約 491C (測量從45.4TC開始，止于49.08TC，中點為48. 99TC).實施例2 制備II型利托那韋結晶 將非晶形利托那韋(40. 0 g)溶于沸騰的無水乙醉(100 ml)中.一 旦該溶液冷卻至室溫，得到飽和的溶液.在室溫放置過夜后，經過濾 從該混合物中分離所得固體，空氣干燥，得到II型產物(約24.0g).實施例3制備(2S)-N-((1S)-1-芐基-2- ((4S， 5S)-4-芐基-2-氣代-1, 3- f 唑烷-5-基)乙基)-2- ((((2-異丙基-l, 3-豕唑-4-基)甲基)氨基)羰基) 氨基)-3-甲基丁酰胺實施例3a制備(4S, 5S)-5-((2S)-2-叔丁氣羰基氨基-3-苯基丙基)-4-芐基-1， 3-嚅唑烷-2-酮將(2S， 3S， 5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氣羰基氨基-l， 6-二苯基己 烷琥珀酸鹽(30g， 63咖ol; US 5, 654, 466)、 ((5-盡唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸醋鹽酸鹽(22. 2 g; US 5， 597， 926)和碳酸氣鈉(16. 2 g) 與300 ml水和300 ml乙酸乙酯混合，并將該混合物在室溫攪拌約30 分鐘.分離有機層，在約601C加熱12小時，然后在20 - 25iC攪拌6 小時。加入3 ml氬氣化銨(在水中的29X氛)，并攪拌該混合物1. 5小 時。所得混合物用4x 200 ml IOX碳酸鉀水溶液洗滌，分離有機層并真 空蒸發，得到油.將所得油懸浮在約250 ml庚烷中.真空蒸發除去庚 烷，得到黃色固體.將該黃色固體溶于300mlTHF中，并加入25 ml 10X 氫氧化鈉水溶液.攪拌約3小時后，通過加入4N HC1 (約16 ml)將 該混合物調節至pH 7.真空蒸發THF,剩下含水殘余物，向其中加入 300 ml蒸餾水.攪拌該混合物，得到細懸浮的固體.過濾收集所得固 體，濾出的固體用水(1400 ml)分幾次洗滌，得到所需產物.實施例3b制備(4S, 5S) -5- ( (2S) -2-氨基-3-苯基丙基)-4-芐基-1, 3-嘴唑烷 -2-嗣將實施例3a的濕的粗產物在lN HC1 (192 ml)中制成漿，并在70 "C攪拌加熱該漿料.l小時后，加入THF (100 ml)，并在6SX:繼續攪 拌4小時.然后使該混合物冷卻至20 - 2510，并在20-;25lC攪拌過夜. 真空蒸發除去THF，使所得水溶液冷卻至約5"C，出現一些沉淀.通過 加入50、氫氣化鈉水溶液(約18. 3 g)將含水混合物調節至pH 7.在 約15t:，將所得混合物用乙酸乙醋(2xl00ml)萃取.合并的有機提 取液用100ml鹽水洗滌，分離有機層，與硫酸鈉(Sg)和DarcoG-60 (3 g)—起攪拌.在熱板上、在約451C溫熱該混合物1小時，然后將該熱 混合物經硅藻土床過濾，濾墊用乙酸乙醱(IOO ml)洗滌.真空蒸發濾 液，得到油，將該油再溶于二氯甲烷(300 ml)中，并真空蒸發溶刑. 所得油在室溫真空干燥，得到所需產物(18.4 g)，為玻璃狀漿.實施例3c制備(2S) -N- ((1S) -1-芐基-2- ((4S， 5S) -4-芐基-2-氣代-1， 3-嗜唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-l， 3-噱唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-曱基丁跣胺
N- ((N-甲基-N- ((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨 酸(IO. 6 g， 33.9咖ol; US 5, 539, 122和W098/00410)、實施例3b 的產物(10.0g, 32， 2 nraol)和1-幾基苯并三唑(5. 2 g, 34 mmol)溶于 頂P (200 ml)中.然后向THF混合物中加入l, 3-二環己基碳化二亞胺 (DCC, 7,0 g， 34 m邁ol)，并在221C攪拌該混合物4小時.加入檸樣 酸(25ml IOX水溶液)，并繼續攪拌30分鐘，然后真空蒸發THF.將殘 余物溶于乙酸乙醋(250 ml)中，用10X檸檬酸溶液(175 ml)洗滌.加 入NaCl (5 g)以加速各層的分離，有機層依次用IOX碳酸鈉水溶液(2 x 200 ml)和水(20(J ml)洗滌.有機層然后用硫酸鈉(20 g)干燥，過 濾并真空蒸發.將所得固體(20.7g泡沫)溶于熱乙酸乙酯(150 ml)中， 然后加入庚烷(75 ml). —旦冷卻，再加入75 ml庚坑，并將該混合物 加熱回流。 一旦冷卻至室溫，沒有沉淀形成.真空蒸發溶刑，并將殘 余物再溶于200 ml乙酸乙醋/100 ml庚烷中.過濾除去少量不溶的固 體.真空蒸發濾液，并將殘余物溶于100ml乙酸乙酯/50ml庚烷的混
合物中，得到澄清的溶液，使該溶液冷卻至-iox:,并形成白色沉淀.
將該混合物在-15t:放置24小時.過濾收集所得固體，用1:1乙酸乙 酯/庚烷(2x24ml)洗滌，在551C、于真空爐中干燥，得到所需產物， 為米色固體(16.4 g).
'H賺(DMS0-d6) 8 7.84 (1H，雙峰J = 8. 6), 7.71 (1H，單峰)， 7.32—7.11 (IIH，多峰)，6.09 (1H，雙峰J = 8. 5) ， 4.51 (1H AB J =16,2)， 4， 43 (1H AB J-16.2), 4.22 (1H，多峰)，4.07 (1H,多 峰)，3.96 (1H,雙雙峰J-7. 3， 7， 4), 3.65 (1H，多峰)，3,23 (1H, 七峰J-6.9), 2.89 (3H，單峰)，2. 84-2.60 (4H，多峰)，1.94 (1H， 多峰)，1. 76-1.49 (2H,多峰)，1.30 (6H，雙峰J = 6. 9), 0.80 (3H， 雙峰J-5.8)， 0.77 (3H,雙峰J豕5.8).
13C剛R (DMSCM16) S 177.2, 171.5, 157.6, 157.5.152.8, 138.3， 136.5, 129.5,
129.2, 128.2, 128,0,126.4, 126.0， 114.0, 77.2, 59.9, 57.6, 48.2, 46.2， 40.4， 40.1, 39.1, 34.5, 32.4, 30.3, 22,8, 22.8， 19.4, 18.3,
實施例4 制備II型利托那韋結晶向1. 595 g I型利托那韋在10 ml 200 proof乙醇中的溶液中加 入實施例3c的產物(約50毫克)，所有加入的實施例3c產物均不溶解. 將該混合物在約5TC放置24小時.經0.45微米尼龍濾器過濾，分離所 得結晶，并空氣干燥，得到II型利托那韋.
實施例5
II型利托那韋結晶的另一種制備方法 向在反應瓶中的利托那韋(I型利托那韋或者I型與II型利托那 韋的混合物)中加入乙酸乙酯(6.0 L/kg利托那韋).在70TC加熱攪 拌該混合物直至所有固體溶解.將該溶液過濾(使用離心泵和孔隙率 為1.2微米的5x20英寸筒狀過濾器)，以2-101C/小時的速度使濾液 冷卻至52TC.向該溶液中加入一定量的II型利托那韋晶種(約1. 25 g 1I型利托那韋晶種/kg利托那韋)，所有的晶種均不溶解，并在52TC、 以15 RPM的轉速攪拌該混合物不少于1小時.然后以101C/小時的速 度使該混合物冷卻至40*C.以7 L/分鐘的速度加入庚烷(2. 8 L/kg利 托那韋)并混合，以10TC/小時的速度使該混合物冷卻至25TC并混合. 然后在25TC攪拌該混合物不少于12小時.通過用Heinkel型離心機過 濾(運行時間約16小時)分離產物.所需產物在551C真空干燥(50 mmHg)16-25小時，得到II型利托那韋結晶，
實施例6 制備非晶形利托那韋 將I型利托那韋(40 g)溶于二氯甲烷(60 ml)中.用15分鐘，將 該溶液緩緩加入裝在裝有塔頂攪拌器的圃底燒瓶中的己烷(3. 5 L)中. 攪拌所得漿料IO分鐘.濾出沉淀，并在室溫于真空爐中干燥，得到非 晶形利托那韋(40 g).
實施例7 制備非晶形利托那韋 將I型利托那韋(5 g)溶于甲醇(8 ml)中.將該溶液緩緩加入裝在 裝有塔頂攪拌器的圃底燒瓶中的蒸館水(2 L)中，同時保持內部溫度接 近0X:。濾出所得固體，得到粘稠的固體，該固體在20 - 251C、于真 空爐中干燥12-18小時，得到非晶形利托那韋(2.5 g).
實施例8 制備I型利托那韋向反應器(A)中加入II型利托那韋(l kg),然后加入乙酸乙醋(4 L).使該混合物回流直至所有固體溶解.
向另一反應器(B)中加入一定量的I型利托那韋晶種(5 g),然后 加入庚烷(4 L)，所有晶種均不溶解.在23TC土5TC攪拌該混合物(漿料).
用不少于2小時，經0.2微米濾筒，將反應器A中的熱溶液緩緩 過濾到B中的混合物中.將反應器B中的所得漿料冷卻至20TC,并攪 拌不少于3小時.將所得漿料過濾，濾出的固體用庚烷洗滌，然后在 65匸于真空爐中干燥，得到I型利托那韋.
含有利托那韋、特別是II型利托那韋的優選藥物組合物具有包封 在軟彈性明膠膠嚢中的以下組分.
II型利托那韋 100. 0 mg
無水乙醇 120. 0 mg
油酸 709. 75 mg
丁基羥基甲苯 0.25 mg
聚氣乙烯35蓖麻油(Cremophor EL ) 60. 0 mg
水 10. 0 mg
優選的組合物可以按照下述方法制備. 采用下列方案制備1000粒軟明膠膠囊:
規格(mg/膠囊)名稱用量(g)
適量氮，N.F.適重
118. 0無水乙醉，USP, 200 Proof118, 0
2. 0無水乙醇，USP， 200 Proof2. 0
0. 25丁基羥基甲苯，NF0. 25
704.75油酸，NF704.75
100. 0II型利托那韋進0
10' 0純化水，USP (蒸餾的)10. 0
60. 0聚氣乙烯35蓖麻油，NF60. 0
5. 000油酸，NF5. 000
用氮氣吹掃混合罐和適宜的容器。稱取118.0 g乙醇，用氮氣復 蓋備用.稱取第二份乙醇(2 g)，與0." g 丁基羥基甲苯混合直至澄清.將該混合物用氛氣保護并放置.將主混合罐加熱至28X:(不超過 301C).向混合罐中加入704." g油酸.然后在攪拌下、向油酸中加 入100.0 g n型利托那韋.向混合罐中加入乙醇/丁基幾基甲苯，然 后加入預先稱取的118，0 g乙醇，并混合至少IO分鐘.然后向該罐中 加入10 g水，并混合直至溶液澄清(不超過30分鐘).向罐中加入60. 0 g聚氧乙烯35蓖麻油，并混合均勻.該溶液在2-8TC貯存直至膠嚢化， 按照W098/22106中所述所述的方法，向每粒軟明膠膠嚢中裝入l.O g 上述溶液，并使軟明膠膠嚢干燥，于2-8lC貯存.
本文對多晶形利托那韋所用術語"基本上純的"是指I型或II型 利托那韋多晶形的純度大于約90X.這意味著利托那韋多晶形含有不超 過約IOX的任何其他化合物，特別是含有不超過約IOX的任何其他形式 的利托那韋。更優選的是，術語"基本上純的"是指I型或II型利托 那韋多晶形的純度大于約95、這意味著利托那韋多晶形含有不超過約 5%的任何其他化合物，特別是含有不超過約5%的任何其他形式的利托 那韋.進一步優選的是，術語"基本上純的"是指I型或II型利托那 韋多晶形的純度大于約97、這意味著利托那韋多晶形含有不超過約 3%的任何其他化合物，特別是含有不超過約3%的任何其他形式的利托 那韋.
本文對非晶形利托那韋所用術語"基本上純的"是指非晶形利托 那韋的純度大于約90、這意味著非晶形利托那韋含有不超過約IOX的 任何其他化合物，特別是含有不超過約IOX的任何其他形式的利托那 韋。更優選的是，當用于非晶形利托那韋時，術語"基本上純的"是 非晶形利托那韋的純度大于約95V這意味著非晶形利托那韋含有不超 過約5X的任何其他化合物，特別是含有不超過約5S的任何其他形式的 利托那韋。進一步優選的是，當用于非晶形利托那韋時，術語"基本 上純的"是指非晶形利托那韋的純度大于約97%.這意味著非晶形利托 那韋含有不超過約3X的任何其他化合物，特別是含有不超過約3%的任 何其他形式的利托那韋.
按照以下方式對樣品進行粉末X-射線衍射分析.如下制備用于進 行粉末X-射線衍射分析的樣品將樣品粉末(無需亊先研磨)涂布在 支撐樣品的薄層上，并用顯微鏡栽玻片輕輕刮平.使用具有以下參數 的Nicolet 12/V X-射線衍射系統X-射線源Cu-Kal;范圍2. 00-40. 00。 20;掃描速度1. 00度/分鐘；步長0. 02度；波長1. 540562埃，以角位置(26)記錄多晶形的特征粉末X-射線衍射困謙峰位置，允 許有士O. 1°的可變性.該允許的可變性是美國藥典笫1834 - 1844中規 定的(1995). ±0. 1。的可變性將用于比較兩個粉末X-射線衍射困謙.實 踐中，如果一個困譜的衍射困譜峰處于測重峰位置土O. 1。的角位置(20) 范圍，另一個困講的衍射圖謙峰處于測量峰位置士O. 1。的角位置(2e)范 圍，并且如果兩個峰位置的那些范圍重疊，則認為兩個峰具有相同的 角位置(2e)范圍.例如，如果測得一個圖讒的衍射困詳峰具有5.20° 的峰位置，為了進行比較，允許的可變性使該峰處于5. 10°-5. 30°的峰 位置.如果測得另一個衍射困謙的比較峰具有5. 35。的峰位置，為了進 行比較，允許的可變性使該峰處于5. 25。-5.45°的峰位置.由于這兩個 峰位置的范圍(即5. 10°-5. 30°和5.25°-5. 45°)重疊，所以認為進行 比較的這兩個峰具有同樣的角位置(20).以下述方式對樣品進行固態核磁共振分析.使用具有以下參數的 Bruker AMX-400 MHz的裝置CP-MAS (交叉極化的幻角旋轉)；13C光 謙計的頻率是100， 627952576 MHz;脈沖順序是cpUev;接觸時間為2. 5毫秒；溫度為27. 0TC;轉速為7000 Hz;松他延遲為6. 000秒；第 一脈沖寬度為3. 8毫秒；笫二脈沖寬度為8. 6毫秒；取數時間為0. 034 秒;掃描寬度為30303.0 Hz; 2000次掃描.以下述方式對樣品進行FT近紅外分析.分析樣品是純的、未稀釋 的粉末，裝在透明的玻璃1英錢瓶中.使用具有下列參數的帶有 Nicolet SabIR近紅外纖維光學探針附件的Nicolet Magna System 750 FT-IR光謙儀光源為白光；檢測儀是PbS;分束器是CaF2;樣品間距 是1， 0000;數字轉換器進制是20;反射鏡速度是0. 3165;孔徑是50. 00; 樣品增加為1. 0;高通過濾器是200. 0000;低通過濾器是11000. 0000; 樣品掃描次數是64;采集長度為75.9秒；分辨羋為8. 000;掃描點數 為8480; FFT點數為8192;激光頻羋為15798.0 cm—1;干涉圖峰位置 是4096;切趾法(apodization)是Happ-Genzel;背景掃描次數為 64，并且背景增加為1.0.按照以下方式對樣品進行PT中紅外分析.分析樣品是純的、未稀 幹粉末.使用具有以下參數的帶有Spectra-Tech InspectIR視頻顯微分析附件和鍺衰減全反射(Ge ATR)晶體的Nicolet Magna System 750 FT-IR光譜儀光源為紅外光；檢測儀是MCT/A;分束器是KBr;樣品 間距是2. 0000;數字轉換器進制是20;反射鏡速度是1. 8988;孔徑是 100.00;樣品增加為1.0;高通過濾器是200.0000;低通過濾器是 20000.0000;樣品掃描次數是128;采集長度為79.9秒；分辨率為 4.000;掃描點數為8480; PFT點數為8192;激光頻率為15798.0 cm—1; 干涉圖峰位置是4096;切趾法是三角形的；背景掃描次數為128,并 且背景增加為1.0.按照以下方式對樣品進行差示掃描量熱分析.使用帶有I.IA版調 制DSC軟件的具有差示掃描量熱模塊2910的T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100.分析參數如下樣品重重2.28 mg,置于 加蓋的未巻曲鋁盤上；加熱速度在氮氣吹掃下，以5"C/分鐘的速度 從室溫加熱至150TC.前面僅僅是對本發明進行了說明，而非將本發明限制到所公開的 具體實施方案上.對于本領域專業人員來說顯而易見的各種改變和變 化將包括在如所附權利要求書中定義的本發明的范圍和性質內
權利要求
1.制備含有利托那韋的藥物組合物的方法，所述方法包括將II型結晶利托那韋加入容器中，和將在所述容器中的所述利托那韋和其它成分轉化為所述藥物組合物。
2. 權利要求1的方法，其中所述容器為混合槽.
3. 權利要求1的方法，還包括將所述其它成分加入所述容器中.
4. 權利要求1的方法，其中所述轉化包括將利托那韋和所述其它 成分在所迷容器中混合.
5. 權利要求1的方法，其中所述藥物組合物是溶液.
6. 權利要求1的方法，其中所述II型結晶利托那韋在下列2e值處 具有粉末X-射線衍射圖謙特征峰8.67° ±0.1°， 9.88。 ±0.1°, 16.11。 ±0.1°, 16.70。 ±0.1。， 17.36° ±0.1°, 17.78。 ± 0.1°,化.40° ±0.1。， 18.93° ± 0.1°, 20,07。 ±0.1°, 20.65° ± 0.1°, 21.71。 士0.r和25.38。 ±0.1。.。
7. 權利要求l的方法，其中所述II型結晶利托那韋在下列20值 處具有粉末X-射線衍射困謙特征峰8.670 ± 0.1。， 9.51° ± 0.10, 9.88。 ± 0.1。， 10.97。 ± 0.1。， 13.74° ± 0.1。， 16.11。 土0.r, 16.70° ±0.1。， 17.36° ±0.r, 17.78o±0.r, 18.40e±0.r, 18.93。 ± 0.1。， 19.52° ± O.r, 19.80。 ± 0.1。， 20.07。 ± 0.1°, 20.65。 ± 0.1。， 21.49。±0.1。， 21.71。 ±0.1。， 22.23。 ±0.1°, 25.38。 ±0.1。， 26.15。 ±0.1°和 28,62。 ±0.1。。
8. 按照權利要求1的方法制備的藥物組合物，
9. 制備含有利托那韋的藥物組合物的方法，所迷方法包括 將II型結晶利托那韋加入容器中；和 在所述容器中混合利托那韋和其它成分.
10. 按照權利要求9制備的藥物組合物.
11. 制備含有利托那韋的藥物組合物的方法，所述方法包括 將含有II型結晶利托那韋的利托那韋加入容器中；和 將在所述容器中的所加入的利托那韋和其它成分轉化為所述藥物組合物.
12. 權利要求11的方法，其中所述容器為混合槽.
13. 權利要求11的方法，還包括將所述其它成分加入所述容器中.
14. 權利要求11的方法，其中所述轉化包括將利托那韋和所述其 它成分在所述容器中混合.
15. 權利要求11的方法，其中所述II型結晶利托那韋在下列20 值處具有粉末X-射線衍射圖譜特征峰8,67°±0.1。， 9.88。±0.1o, 16.11°±0.1。， 16.700±0.1。， 17.36。±0.1。， 17.78° ± 0.1°, 18.40° ± 0，1。， 18.93。 ± 0.10, 20.07° ± 0.1°， 20,65。 ± 0.1°' 21.71。 ±0.1。和25.38° ±0.1。。
16. 權利要求11的方法，其中所述II型結晶利托那韋在下列20 值處具有粉末X-射線衍射圖譜特征峰8.67。±0.1。， 9.51。 ±0.1。， 9.88。 ±0.1。， 10.97。 ±0.1。， 13.74。 ±0.1。， 16.11o±0.r, 16.70o±0.r, 17,36。 ±0，r, 17.78。 ±0,1o, 18.40o±0.r, 18.93° ± 0.1。， 19.52。 ± 0.1°, 19.80。 ± 0.1°, 20.07。 ± 0.1°, 20.65。 ± 0.1。， 21.49。 ± 0.1。， 21,71。 ± 0.1。, 22.23。 ± 0.1。, 25.38。 ± 0.1。， 26.15。 ± 0.1。和 28.62° ±0.1°。
17. 按照權利要求11的方法制備的藥物組合物.
18. 制備含有利托那韋的藥物組合物的方法，所述方法包括 將含有II型結晶利托那韋的利托那韋加入容器中；和 在所述容器中混合利托那韋和其它成分.
19. 按照權利要求18制備的藥物組合物，
20. 制備含有利托那韋的藥物組合物的方法，所述方法包括將II 型結晶利托那韋加入到反應器中以制備所述藥物組合物
全文摘要
本發明涉及制備含有利托那韋的藥物組合物的方法以及按照本發明公開的方法制備的藥物組合物。
文檔編號A61K31/426GK101259128SQ20081008054
公開日2008年9月10日 申請日期1999年7月19日 優先權日1998年7月20日
發明者A·薩勒基-格爾哈德特, B·A·納拉雅南, H·O·斯皮維克, J·F·保爾, K·A·阿倫, K·帕特爾, P·E·保爾, S·R·徹姆布爾卡 申請人:艾博特公司