專利名稱：：一種含拓馬替尼的抗癌組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含拓馬替尼的抗癌組合物，屬于藥物
技術領域：
。抗癌組合物為緩釋植入劑和緩釋注射劑，體內放置能將所包含的拓馬替尼在腫瘤局部緩慢釋放至數周。(二)
背景技術：
：拓馬替尼(Tamatinibfosdium)對越來越多的腫瘤細胞敏感，但常規途徑給藥對多數病人的生存狀況并沒有明顯改善。其根本問題在于傳統化療不能在腫瘤部位實現有效藥物濃度并維持足夠的作用時間。由于化療的效果不僅取決于藥物的敏感性，藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度更為重要，而常規化療不僅不能實現以上目標，而低劑量的不適當的化療不僅可誘發腫瘤細胞耐藥性的產生，還并能刺激腫瘤的擴散及轉移。化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。參見(中國專利申請號200510042234.3、03148624.X、200510042236.2、96116041.1、97107078.4、200510042260.6、200510042261.0、200510042262.5、200510042263.X;美國專利US5651986、RE37410)。然而，現有的上述及其它藥物制劑所用的緩釋輔料在釋藥時或多或少地造成藥物的突釋或不均衡釋放。有的釋放藥物過慢，不足以在局部獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；有的釋放過快，常造成突釋，容易像常規注射一樣引起全身毒性反應。因此，研究開發能將不同藥物在特定的時間以穩定或恒定的量和速率釋放便成為目前亟待解決的問題。(三)
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種含拓馬替尼的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含拓馬替尼的緩釋注射劑或緩釋植入劑。能將拓馬替尼穩定釋放于實體腫瘤局部的緩釋制劑，能延長藥物釋放時間可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性。本發明發現，具有抗癌活性的成分而言，并非所有緩釋輔料均可達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；若釋放過快會造成突釋，則容易引起全身毒性反應，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14):1069-1072;WenbiiiDang等，JournalofControlledRelease(1996)，42:83-92;EricP.Sipos等，CancerChemotherPharmacol(1997)，39:383-389;LawrenceK.Fung等，CancerResearch(1998)，58:672-684)。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。本發明發現，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環磷酸酯(poly(cycloaliphaticphosphoester))、磷酸乙酯(E0P)等磷酸酯高分子聚合物能將本發明的有效成分平穩緩慢釋放，釋放周期50到100天以上。且無突釋，特別是與聚乳酸等糖酐類高分子混合或共聚。以上發現解決了現有緩釋制劑的突釋和過快釋放的不足，能夠緩慢釋藥50-100天以上。以上發現構成本發明的主要特征。本發明拓馬替尼緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括拓馬替尼0.5-60%緩釋輔料40-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，緩釋輔料粘度范圍IV(dl/g)0.051.8，以0.11.4為優選，以0.11.4為最優選。本發明所用的緩釋輔料選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環磷酸酯(poly(cycloaliphaticphosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基環己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，C匪)、己基二氯代磷酸酉g(hexylphosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-E0P/TC，80/20))、p(BHDPT-E0P/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))中的一種或其組合。上述磷酸酉種以P(BHET-E0P/TC)、p(BHET-E0P/TC)、p(LAEG-E0P)、p(DAPG-E0P)、p(B證T-E0P/TC)、p(B證T-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)、p(C匪-E0P)為優選。本發明所用的緩釋輔料還選自外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環已酮(PD0)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠。其中以聚苯丙生、EVAc、PLA、PLGA、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407為優選。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。上述拓馬替尼在組合物中的重量百分比從1%-60%，以2%-50%為佳，以5%-40%為最佳。藥物在緩釋微球中的重量百分比為O.5%-70%，以2%-60%為佳，以5%-30%為最佳。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為lOOcp-3000cp(20。C-3CTC時)，優選1000cp-3000cp(20°C-3CTC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%吐溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%吐溫80;或C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%吐溫80。溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶于生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時)。本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優選60cp-650cp(20。C-30。C時)。注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20。C-30。C時)，優選100cp-1000cp(20。C-30。C時)，最優選200cp-650cp(20。C-S(TC時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥和乳化法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。拓馬替尼和或緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以PLA、PLGA(乙交酯丙交酯共聚物)、癸二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時乙交酯丙交酯共聚物的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)/癸二酸(SA)共聚物)，p-CPP)與SA的含量分別為重量百分比10-60。/。和20-90。/。，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。其中，聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，OOO為優選，以30，000-50，OOO為最優選；PLGA的分子量可為，但不限于，5000-200，000，但以20，000-60，OOO為優選，以30，000-50，OOO為最優選，乳酸和羥基乙酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25為最佳(重量)。共混的方法是任意的。為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。緩釋劑的給藥途徑取決于多種因素，為于原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。本發明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結的淋巴結的腫瘤分為何杰金淋巴結瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。緩釋植入劑的應用量可參照抗癌緩釋注射劑，有效成分的臨床應用劑量取決于病人的具體情況，可從O.01到1000mg/kg體重，0.l到800mg/kg為優選，l到500mg/kg為最有選。本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗l、不同方式應用拓馬替尼后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至l厘米直徑后將其分組。每組劑量均為2mg/kg。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，拓馬替尼經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。試驗2、不同方式應用拓馬替尼后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2X1()5個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，拓馬替尼經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也試驗3、含拓馬替尼(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下5組(見表l)。第一組為對照，第2到4組為拓馬替尼緩釋注射劑治療組，藥物經瘤內注射。第5組為拓馬替尼腹腔注射治療組藥物劑量為1-5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>5(6)拓馬替尼(2mg/kg)46±10〉0.05以上結果表明，拓馬替尼緩釋注射劑在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的量效依賴的抑制作用，其中l-2mg/kg拓馬替尼緩釋注射較2mg/kg拓馬替尼腹腔注射效果明顯增強。試驗4、拓馬替尼(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)等。將拓馬替尼按IOyg/ml-50yg/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時后計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。表2瘤細胞10yg/ml20yg/ml30yg/mlC40yg/ml50yg/mlCNS48%52%60%66%76%C652%64%68%70%80%SA44%52%58%64%82%BC46%54%64%68%78%BA48%60%66%76%84%LH56%58%62%72%82%PAT56%60%66%72%80%以上結果表明，所用拓馬替尼對多種腫瘤細胞生長均有明顯的量效依賴的抑制作用。試驗5、拓馬替尼(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X103個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下4組(見表3)。第一組為對照，第2到4組為治療組，藥物經瘤內注射。藥物劑量為l-5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3試驗組(n)所受治療腫瘤體積(cm"5)P值1(6)對照50±122(6)拓馬替尼(lmg/kg)42±10〈0.053(6)拓馬替尼(2mg/kg)32±8.2〈0.014(6)拓馬替尼(5mg/kg)22±7.6〈0.01以上結果表明，拓馬替尼在該濃度單獨應用時對前列腺腫瘤生長均有明顯的量效依賴的抑制作用。試驗6、拓馬替尼(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下4組(見表4)。第一組為對照，第2到4組為治療組，藥物經瘤內注射。藥物劑量為2-8mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上結果表明，拓馬替尼在該濃度單獨應用時對前列腺腫瘤生長均有明顯的量效依賴的抑制作用。試驗7、拓馬替尼(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胃癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下4組(見表l)。第一組為對照，第2到4組為治療組，藥物經瘤內注射。藥物劑量為l-15mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上結果表明，拓馬替尼在該濃度單獨應用時對胃癌生長均有明顯的量效依賴的抑制作用。試驗8、拓馬替尼(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個直腸癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下4組(見表6)。第一組為對照，第2到4組為治療組，藥物經瘤內注射。藥物劑量為l-5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結果表明，拓馬替尼在該濃度單獨應用時對直腸癌腫瘤細胞生長均有明顯的量效依賴的抑制作用。試驗9、拓馬替尼(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個肺癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下4組(見表7)。第一組為對照，第2到4組為治療組，藥物經瘤內注射。藥物劑量為2-8mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結果表明，拓馬替尼在該濃度單獨應用時對肺癌腫瘤生長均有明顯的量效依賴的抑制作用。試驗io、拓馬替尼(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個肝癌腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下4組(見表4)。第一組為對照，第2到4組為治療組，藥物經瘤內注射。藥物劑量為2-8mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結果表明，拓馬替尼在該濃度單獨應用時對肝癌腫瘤生長均有明顯的量效依賴的抑制作用。總之，拓馬替尼對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，局部緩釋較腹腔注射治療效果顯著增強。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。具體實施方式實施例l.將99、98和95mgp(BHET-E0P/TC)，BHET-E0P:TC為80:20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別加入lmg拓馬替尼、2mg拓馬替尼、5mg拓馬替尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含1%拓馬替尼、2%拓馬替尼、及5%拓馬替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下結腸癌內的釋藥時間為50天以上。實施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例l相同，但所不同的是所用輔料為50:50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)10%的拓馬替尼；(2)15%的拓馬替尼；或(3)20%的拓馬替尼。實施例3.將80、90、95mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙及丙三個容器中，然后每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，分別向三個容器中加入20mg、10mg、5mg拓馬替尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20%、10%、5%拓馬替尼的注射用微球。將干燥后的微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下肺癌內的釋藥時間為60天左右實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5%的拓馬替尼;(2)10%的拓馬替尼；或(3)15%的拓馬替尼。實施例5.將90mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-E0P)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10毫克米拓馬替尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10%拓馬替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%山梨醇的注射液中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為70-80天，在小鼠皮下胰腺癌內的釋藥時間為75天左右。實施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)5-10%的拓馬替尼；或(2)10-15%的拓馬替尼；或(3)15-20%的拓馬替尼。實施例7.將80mg分子量峰值為10000-25000的p(腳PT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg拓馬替尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含20%拓馬替尼的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為70-75天，在小鼠皮下食道癌內的釋藥時間為70天左右。實施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-EOP:TC位50:50，所含抗癌有效成分為(1)10%的的拓馬替尼；或(2)20%的拓馬替尼；或(3)30%的拓馬替尼。實施例9.將40mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為20:80)與45mg分子量峰值為30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中加入iOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg拓馬替尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含15%拓馬替尼注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下直腸癌內的釋藥時間為65天左右。實施例IO.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中對羧苯基丙烷:癸二酸為50:50，p(DAPG-E0P)的分子量峰值為40000-65000，所含抗癌有效成分為(1)2%的拓馬替尼；(2)4%的拓馬替尼；(3)8%的拓馬替尼。實施例ll將40mg分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)和40mg分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg拓馬替尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含5%拓馬替尼和20%拓馬替尼的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-65天，在小鼠皮下的釋藥時間為65天左右。實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-65000p的(LAEG-E0P)和分子量峰值為25000-45000的PLA，含抗癌有效成分為(1)1-5%的拓馬替尼;(2)5-10%的拓馬替尼；(3)10-20%的拓馬替尼。實施例13將50mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50:50)和40分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg拓馬替尼，重新搖勻后用噴霧干燥法制備含10%拓馬替尼的注射用微球。然后將微球經壓片法制得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為60-70天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。實施例14加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為1-20%的拓馬替尼。加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)p(BHET-E0P/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP);b)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;或分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA);c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的組合；p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(BHDPT-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與雙月旨肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合。實施例16.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質;e)0.1-0.5%吐溫20。實施例17加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、13相同，但所不同的是所緩釋輔料為分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;或分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)。實施例18比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表9)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20%為突釋。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表9中數據表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為9-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢(60天以上)且平穩，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕后者所引起的突釋，但其平穩緩慢的釋藥特性并沒受到太大影響。實施例19比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征(表IO)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合后的釋藥特征。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20%為突釋。表IO緩釋輔料分子量藥物及含量釋藥時間(天)有否突釋(1)PLA10000--25000拓馬替尼(20%)22無(2)PLGA(50/50)20000--40000拓馬替尼(20%)26無(3)聚苯丙生(20/80)20000--40000拓馬替尼(20%)11有(4)p(lAEG-EOP)15000--35000拓馬替尼(20%)78無(1):(4)=1:1拓馬替尼(20%)68無(2):(4)=1:1拓馬替尼(20%)64無(3):(4)=1:1拓馬替尼(20%)62無(5)PLA25000--45000拓馬替尼(10%)28無(6)PLGA(75/25)10000--20000拓馬替尼(10%)26無(7)聚苯丙生(50/50)10000--20000拓馬替尼(10%)12有(8)p(DAPG-EOP)35000--55000拓馬替尼(40%)68無(5):(8)=6:4拓馬替尼(40%)64無(6):(8)=7:3拓馬替尼(40%)64無(7):(8)=5:5拓馬替尼(40%)62無表中數據表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為10-12天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢(60天以上)且平穩，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕后者所引起的突釋，但其平穩緩慢的釋藥特性并沒受到太大影響。由于聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，此發現可有利于降低緩釋制劑的成本。此意想不到的發現構成本發明的又一主要技術特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，這一發現將有利于降低緩釋制劑的成本，并提高其釋藥特性。以上實施例僅用于說明，而并非局限本發明的應用。本發明所公開和保護的內容見權利要求。權利要求1.一種拓馬替尼抗癌組合物，其特征在于抗癌組合物為緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括拓馬替尼0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。2.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料選自緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P));b)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))與聚乳酸和羥基乙酸的共聚物的組合，其中，聚乳酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乳酸的組合；d)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷癸二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;或e)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；或f)聚苯丙生，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷癸二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;聚乳酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乳酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50。3.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。4.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分為(1)5%的拓馬替尼;(2)10%的拓馬替尼；或(3)15%的拓馬替尼。以上均為重量百分比。緩釋輔料為下列之一或其組合a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP);b)分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;或分子量峰值為為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與分子量峰值為為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的組合；p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(BHDPT-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)與分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與雙月旨肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；f)聚苯丙生，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷癸二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;聚乳酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乳酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50。5.根據權利要求1或5所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質;e)0.1-0.5%吐溫20;或f)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。6.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑為下列之一A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%吐溫80;B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%吐溫80;或C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%吐溫80。7.根據權利要求l所述之抗癌緩釋微球用于制備緩釋植入劑。8.根據權利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分為(1)1-5%的拓馬替尼;(2)5-10%的拓馬替尼；(3)10-20%的拓馬替尼。緩釋輔料選自選自磷酸酯高分子聚合物或磷酸酯高分子聚合物與聚糖酐類高分子聚合物的混合或共聚物。9.根據權利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋輔料選自下列之一a)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P));b)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))與聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))與聚乳酸的組合；d)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷癸二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;或e)聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))與雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合；或f)聚苯丙生，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷癸二酸為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;聚乳酸和羥基乙酸的共聚物，其中，聚乳酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50。10.根據權利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的有效成分用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物制劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥，于體內緩釋60天以上。全文摘要一種含拓馬替尼的抗癌組合物為緩釋注射劑和緩釋植入劑，緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等；緩釋輔料選自p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯與聚乳酸、聚苯丙生、癸二酸、PLGA等的共聚或共混物；緩釋植入劑包括抗癌有效成分和緩釋輔料，抗癌組合物瘤內或瘤周注射或放置可維持有效藥物濃度達60天以上，還能夠明顯降低藥物的全身反應，并選擇性地增強化療及放療(包括內放療)等非手術療法的治療效果。文檔編號A61K47/34GK101361710SQ20081030221公開日2009年2月11日申請日期2008年6月19日優先權日2008年6月19日發明者孫啟明,孫忠先申請人:濟南基福醫藥科技有限公司