專利名稱：：用作煙堿型乙酰膽堿受體配體的新穎的1,4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及新穎的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物及其在制備藥物組合物中的用途。本發明的化合物被發現是煙堿型乙酰膽堿受體的膽堿能配體。由于它們的藥理學行為，本發明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽堿能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷癥狀。
背景技術：
：內源性膽堿能神經遞質乙酰膽堿經由兩種膽堿能受體類型發揮其生物效應，即毒蕈堿型乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)。眾所周知，在對記憶和認知有重要意義的大腦區域，毒蕈堿型乙酰膽堿受體比煙堿型乙酰膽堿受體占據數量上的優勢，很多針對記憶相關障礙治療藥開發的研究已經集中于毒蕈堿型乙酰膽堿受體調節劑的合成。不過，最近出現對于nAChR調節劑開發的關注。幾種疾病與膽堿能系統的變性有關，也就是阿爾茨海默型老年性癡呆、血管性癡呆和由直接涉及酒精中毒的器質性腦損傷疾病引起的認知減退。實際上，幾種CNS障礙可以歸因于膽堿能缺陷、多巴胺能缺陷、腎上腺素能缺陷或血清素能缺陷。W02004/029053和W02005/074940描述了用作煙堿型乙酰膽堿受體調節劑的二氮雜雙環芳基衍生物。然而，未描述本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。發明概述本發明致力于提供新穎的煙堿型調節劑，這些調節劑用于治療與膽堿能受體相關的疾病或障礙。由于它們的藥理學行為，本發明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽堿能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷癥狀。本發明化合物也可以用作各種診斷方法中的診斷工具或監測試劑，特別是體內受體顯像(神經影像)，并且它們可以使用被標記或未標記的形式。在其第一個方面，本發明提供了式I的新穎的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其立體異構體或其立體異構體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽，其中Ar表示選自苯基和萘基的芳基，該芳基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次卣代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基，烷氧基，亞甲二氧基和亞乙二氧基；或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基，該雜芳基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基和烷氧基。在其第二方面，本發明提供藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的本發明1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽或其前體藥物以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。在進一步的方面，本發明涉及本發明1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽用于制備治療、預防或減輕哺乳動物、包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物的用途，該疾病、障礙或病癥對膽堿能受體的調節有應答。在最后的方面，本發明提供了提供治療、預防或減輕活動物體、包括人類疾病、障礙或病癥的方法，該障礙、疾病或病癥對膽堿能受體的調節有應答，該方法包含對這樣的有需要的活動物體給予治療有效量的本發明1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的步驟。本發明的其它目的根據下列詳細描述和實施例對本領域技術人員顯而易見。發明詳述1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物在第一個方面中提供了新穎的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。本發明的l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以由式I表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其立體異構體或其立體異構體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽，其中Ar表示選自苯基和萘基的芳基，該芳基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次卣代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基，烷氧基，亞甲二氧基和亞乙二氧基；或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基，該雜芳基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基和烷氧基。在一個優選的實施方案中，本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar選自苯基和萘基的芳基，該芳基可以任選地被選自鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基和烷氧基的取代基取代一次或多次或被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代一次。在一個更優選的實施方案中，Ar表示苯基，該苯基可以任選地被選自鹵代，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代一次或兩次，或被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代一次。在一個甚至更優選的實施方案中，Ar表示苯基，該苯基可以任選地被選自鹵代，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代一次或兩次。在另一個更優選的實施方案中，Ar表示苯基，該苯基可以任選地被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。在一個更優選的實施方案中，Ar表示被亞甲二氧基取代的苯基。在一個優選的實施方案中，本發明的l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar表示選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基，該雜芳基可以任選地被選自鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基和烷氧基的取代基取代一次或多次。在一個更優選的實施方案中，Ar表示選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的任選取代的雜芳基。在一個甚至更優選的實施方案中，所述雜芳基任選地被選自鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基和烷氧基的取代基取代一次或兩次。在一個更優選的實施方案中，所述雜芳基任選地被選自鹵代，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代一次或兩次。在另一個更優選的實施方案中，Ar表示選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基。在一個甚至更優選的實施方案中，Ar表示呋喃基，且特別是呋喃-2-基或呋喃_3-基。在另一個甚至更優選的實施方案中，Ar表示噻吩基，且特別是噻吩-2-基或噻吩-3-基。在第三個甚至更優選的實施方案中，Ar表示吡咯基。在第四個甚至更優選的實施方案中，Ar表示苯并呋喃基，且特別是苯并呋喃_2-基。在第五個甚至更優選的實施方案中，Ar表示苯并噻吩基，且特別是苯并[b]噻吩-2-基。在第六個甚至更優選的實施方案中，Ar表示吲哚基，且特別是1H-吲哚-5-基。在最優選的實施方案中，本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是4-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)_1，4_二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)_1，4_二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)_1，4_二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-(5-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)_1，4_二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-[5-(lH-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷;4-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；或4-(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷;或其藥學上可接受的鹽。認為本文所述的兩種或多種實施方案的任一組合均屬于本發明的范圍。藥學上可接受的鹽本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以任意適合于給藥的形式提供。適合的形式包括本發明化合物在藥學上(即生理學上)可接受的鹽和前藥-或前體藥物形式。藥學上可接受的加成鹽的實例非限制性地包括無毒的無機和有機酸加成鹽，例如從鹽酸衍生的鹽酸鹽、從氫溴酸衍生的氫溴酸鹽、從硝酸衍生的硝酸鹽、從高氯酸衍生的高氯酸鹽、從磷酸衍生的磷酸鹽、從硫酸衍生的硫酸鹽、從甲酸衍生的甲酸鹽、從乙酸衍生的乙酸鹽、從阿康酸衍生的阿康酸鹽、從抗壞血酸衍生的抗壞血酸鹽、從苯磺酸衍生的苯磺酸鹽、從苯甲酸衍生的苯甲酸鹽、從肉桂酸衍生的肉桂酸鹽、從檸檬酸衍生的檸檬酸鹽、從雙羥萘酸衍生的雙羥萘酸鹽、從庚酸衍生的庚酸鹽、從富馬酸衍生的富馬酸鹽、從谷氨酸衍生的谷氨酸鹽、從乙醇酸衍生的乙醇酸鹽、從乳酸衍生的乳酸鹽、從馬來酸衍生的馬來酸鹽、從丙二酸衍生的丙二酸鹽、從扁桃酸衍生的扁桃酸鹽、從甲磺酸衍生的甲磺酸鹽、從萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸鹽、從鄰苯二甲酸衍生的鄰苯二甲酸鹽、從水楊酸衍生的水楊酸鹽、從山梨酸衍生的山梨酸鹽、從硬脂酸衍生的硬脂酸鹽、從琥珀酸衍生的琥珀酸鹽、從酒石酸衍生的酒石酸鹽、從對_甲苯磺酸衍生的甲苯-對-磺酸鹽等?？梢越柚绢I域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。其它可以被視為藥學上可接受的酸，例如草酸可以用于制備用作獲得本發明1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物及其藥學上可接受的鹽的中間體。本發明1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的藥學上可接受的陽離子鹽非限制性地包括含陰離子基團的本發明化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽堿、賴氨酸和銨鹽等。這類陽離子鹽可以通過眾所周知和本領域描述的方法形成。其它藥學上可接受的加成鹽的實例非限制性地包括無毒的無機和有機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、擰檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯_對_磺酸鹽等。可以借助本領域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。本發明1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的金屬鹽包括含有羧基的本發明化合物的堿金屬鹽，例如鈉鹽。在本發明的上下文中，含N化合物的"鎗鹽"也被視為藥學上可接受的鹽。優選的"鎗鹽"包括烷基_鎗鹽、環烷基_鎗鹽和環烷基烷基_鎗鹽。標記化合物本發明的化合物可以標記或未標記的形式使用。在本發明上下文中，所述標記化合物的一個或多個原子可被與具有不同于在自然界通常發現的原子質量或質量數的原子質量或質量數置換。所述標記可使所述化合物容易定量檢測。本發明標記化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射性示蹤物或監測試劑和用于體內受體顯像。本發明所標記異構體優選地包含至少一種放射性核素作為標記。發射正電子的放射性核素均為可使用的候選化合物。在本發明的上下文中，放射性核素優選地選自2H(氖)，3H(i)，13c，14c，131i，125i，123^p18f。檢測本發明的標記異構體的物理方法可以選自正電子發射斷層顯像法(PositionEmissionTomography)(PET)、單光子成像計算機斷層顯像法(SinglePhotonImagingComputedTomography)(SPECT)、磁共振光譜(MRS)、磁共振成像(MRI)和計算機軸向X-射線斷層顯像法(ComputedAxialX-rayTomography)(CAT)或其組合。生產1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的方法本發明的1，4_二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可通過化學合成的常規方法，例如那些在制備實施例中所描述的方法制備。用于本申請所述方法的原料是公知的或可以容易地通過常規方法由商購可得到化學品制備。還可以使用常規方法使本發明的一種化合物轉化為本發明的另一種化合物。本文所述的反應終產物可以通過常規技術，例如通過萃取、結晶、蒸餾、色譜等進行分離。生物活性本發明致力于提供新穎的煙堿型受體的配體和調節劑，這些配體和調節劑可用于治療涉及膽堿能受體、且特別是煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)的疾病或障礙。優選的本發明化合物顯示突出的煙堿型乙酰膽堿a7受體亞型選擇性。由于它們的藥理學特性，本發明的化合物可用于治療多種CNS相關疾病、PNS相關疾病、涉及平滑肌收縮的疾病、內分泌障礙、涉及神經變性的疾病、涉及炎癥的疾病、疼痛和由化學物質濫用終止所引起的戒斷癥狀的疾病和病癥。在優選的實施方案中，本發明的化合物可用于治療、預防或減輕認知障礙、學習缺陷、記憶缺陷和功能障礙、唐氏綜合征、阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、注意缺陷、注意缺陷多動障礙(ADHD)、圖雷特綜合征、精神病、抑郁癥、雙相情感障礙、躁狂癥、躁狂性抑郁癥、精神分裂癥、與精神分裂癥有關的認知或注意缺陷、強迫癥(0CD)、恐慌癥、進食障礙例如神經性厭食、食欲亢進和肥胖癥、發作性睡病、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、孤獨癥、帕金森病(Parkinson'sdisease)、亨廷頓病(Huntington'sdisease)、肌萎縮側索硬化、焦慮癥、非-OCD焦慮癥、驚厥性疾病、癲癇、神經變性疾病、暫時性缺氧、誘發性神經變性、神經病、糖尿病性神經病、periferic誦讀困難、遲發性運動障礙、運動障礙、輕度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或復發性特征的疼痛、偏頭痛引起的疼痛、術后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神經性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、與糖尿病性神經病、治療后神經痛或周圍神經損傷有關的疼痛、食欲亢進、創傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞爾綜合征(Ganser'ssyndrome)、經前期綜合征、晚黃體期綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛癖、時差綜合征、心律失常、平滑肌收縮、心絞痛、早產、腹瀉、哮喘、遲發性運動障礙、運動機能亢進、早泄、勃起困難、高血壓、炎性疾病、炎性皮膚病、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩病(Chron'sdisease)、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、腹瀉或由成癮物質使用終止所導致的戒斷癥狀，所述成癮物質包括含煙堿的產品例如煙草、阿片類物質，例如海洛因、可卡因和嗎啡、苯并二氮雜革類和苯并二氮雜革類藥物和酒精。在更優選的實施方案中，本發明的化合物可用于治療、預防或緩解疼痛、輕度或中度或重度疼痛、急性、慢性或復發性特征的疼痛、偏頭痛引起的疼痛、術后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神經性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、與糖尿病性神經病、治療后神經痛或周圍神經損傷有關的疼痛。在更優選的實施方案中，本發明的化合物可用于治療、預防或緩解與平滑肌收縮、驚厥性疾病、心絞痛、早產、驚厥、腹瀉、哮喘、癲癇、遲發性運動障礙、運動機能亢進、早泄或勃起困難有關的疾病、障礙或病癥。在更優選的實施方案中，本發明的化合物可用于治療、預防或緩解神經變性疾病、暫時性缺氧或誘發性神經變性。在更優選的實施方案中，本發明的化合物可用于治療、預防或緩解炎性疾病、炎性皮膚病、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎或腹瀉。在進一步優選的實施方案中，本發明的化合物可用于治療、預防或緩解糖尿病性神經病、精神分裂癥、與精神分裂癥有關的認知或注意缺陷或抑郁癥。最后，本發明的化合物可用于治療由成癮物質使用終止所導致的戒斷癥狀。這類成癮物質包括含例如煙草、阿片類物質，例如海洛因、可卡因和嗎啡、苯并二氮雜革和苯并二氮雜萆類藥物和酒精產品的煙堿。成癮物質的戒斷通常是特征在于焦慮和挫折、憤怒、焦慮、專心困難、煩亂不安、心率減慢和開胃和體重增加的外傷性體驗。在本文上下文中，"治療"涵蓋了治療、防止、預防和緩解戒斷癥狀和戒癮以及引起自愿減少成癮物質攝入的治療。在另一方面，本發明化合物用作診斷試劑，例如用于鑒定和定位在不同組織中的煙堿型受體。目前，預期活性藥物成分(API)的適量范圍是約0.1至約1000mgAPI/天，更優選地約10至500mgAPI/天，最優選地約30至約100mgAPI/天，但取決于精確的給藥方式、給藥的形式、所考慮的適應癥、患者和特別是所涉及患者的體重和還有主治醫生和獸醫的偏好和經驗。優選的本發明化合物表現出亞微摩和微摩范圍的生物活性，即低于1至約100iiM。藥物組合物在另一方面，本發明提供了新穎的藥物組合物，其含有治療有效量的本發明的1，4_二氮雜_二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。盡管用于治療的本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以原料化合物的形式給予，但是優選的將活性成分，任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖液、稀釋液和/或其它常規藥用輔料一起引入組合物。在優選的實施方案中，本發明提供了含本發明的l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物的藥物組合物，或其藥學上可接受的鹽或衍生物，與一種或多種其藥學上可9接受的載體，和任選地其它本領域公知的和使用的治療性和/或預防性成分。所述載體必須是"可接受的"，即其與制劑中的其它成分相容且不會對其接受者有害。本發明的藥物組合物可以通過適合預期治療的任意適宜的方式給予。優選的給藥方式包括口服，特別是以片劑、膠囊、糖衣丸、粉末劑或液體形式給藥和腸胃外給藥，特別是表皮、皮下、肌肉內或靜脈注射給藥。本發明的藥物組合物可由任何技術人員通過使用適合目標制劑的標準方法和常規技術來生產。當需要時，可使用適合產生持續釋放活性成分的組合物。本發明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、氣管、鼻、肺、局部(包括頰內和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內、腹腔內、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸注)給藥，或那些適合于通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末劑和液體氣霧劑給藥，或通過緩釋系統給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統的實例包括含有本發明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質，所述基質可以是成型的制品形式，例如薄膜或微囊。因此可將本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物與常規的輔劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，特別是片劑、填充膠囊、粉末劑和丸劑，以及液體，特別是水溶液和非水溶液、懸浮液、乳劑、酏劑和填充有上述形式的膠囊，所有上述形式用于口服，用于直腸給藥的栓劑以及用于腸胃外的無菌注射液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包含常規比例的常規成分，所述常規成分可含有或不含其它活性化合物或成分，并且這樣單位劑量形式可含有與預期每日所使用的劑量范圍相當的活性成分的任意合適劑量。本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可以各種口服和腸胃外劑型給藥。對于那些本領域的技術人員而言，下述劑型可含有作為活性成分的本發明的化合物或本發明化合物的藥學上可接受的鹽是顯而易見的。為了由本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物制備藥物組合物，藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒。固體載體可以是一種或多種還能用作稀釋齊U、調味齊U、增溶齊IJ、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質。在粉末劑中，載體為細分固體，其與細分活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的結合容量的載體以適當的比例混合，并壓制成所需的形狀和大小。所述粉末劑和片劑優選地含有5或10至約70%的活性成分。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語"制劑"意指包括活性成分與作為載體的包囊材料的制劑，所述包囊材料提供膠囊，其中含有或不含有載體的活性成分被載體包裹，載體因此與活性成分結合在一起。類似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可作為適合于口服給藥的固體形式。為了制備栓劑，首先將低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通過攪拌使活性成分在其中均勻的分散。然后將所述熔化的均勻混合物注入到適當大小的模具中，使其冷卻，并由此固化。適合用于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式存在，并且除含有活性成分外還含有本領域所公知的合適的載體。液體制劑包括溶液、懸浮液和乳劑，例如水或水_丙二醇溶液。例如腸胃外注射液制劑可以配制成含水的聚乙二醇溶液。因此，根據本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可配制成用于胃腸外給藥(例如注射，例如推注或持續輸注)的制劑，并且可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預填充的注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或多劑量容器存在。所述組合物可采取油性或水性載體的懸浮液、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑成分，例如懸浮液、穩定劑和/或分散劑。此外，活性成分可以是粉末形式，所述粉末通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得，用于在使用前與合適的載體，例如無菌、無熱源的水進行配制。適合于口服使用的水溶液可通過在水中溶解活性成分，并根據需要加入適合的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來制備。適合于口服使用的懸浮液可通過將細分的活性成分分散在含粘性物質，例如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它公知的助懸劑的水中而制備。還包括預定在臨用前轉化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。除了活性成分之外，這樣的制劑還可包含著色劑、調味齊U、穩定齊U、緩沖齊U、人造和天然的增甜齊U、分散齊iJ、增稠齊iJ、增溶劑等。為了局部表皮給藥，本發明的l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物可配制成軟膏劑、霜劑或洗劑或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜劑可經水性或油性基質外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可經水性或油性基質配制而成，并且通常還含一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口腔中局部給藥的組合物包括在調味劑基質，通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質，例如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑，以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。可將溶液或懸浮液通過常規方法，例如滴管、吸管或噴霧器直接應用到鼻腔。所述組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。呼吸道給藥可借助于氣霧劑來實現，其中活性成分與合適的推進劑，例如氯氟烴(CFC)，如二氯氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體一起在加壓包裝中提供。氣霧劑可還適當地包含表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可通過配備的金屬閥控制。或者，活性成分可以干粉，例如在合適的粉末基質例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物，例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物。適宜的粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量的形式存在，例如膠囊或藥筒(如明膠的膠囊或藥筒形式)或粉末可借助于吸入器給藥的泡罩包裝形式。在包括鼻內用組合物的預定用于呼吸道給藥的組合物中，化合物通常將具有小粒徑，例如5微米或更小的數量級。這樣的粒徑可借助于本領域公知的方法，例如通過微粉化獲得。當需要時，可使用適合提供活性成分緩釋的組合物。藥物制劑優選為單位劑量形式。在這類形式中，制劑被細分為含適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，所述包裝含獨立量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或它可以是任何這些制劑的合適數量的包裝形式。用于口服的片劑或膠囊和用于靜脈給藥和持續輸注的液體均是優選的組合物。關于制劑和給藥的其它細節可以參考最新版的Remington'sPharmaceuticalSciences(MaackPublishingCo.，Easton，PA)。治療有效量指能改善癥狀或病癥的有效成分的量。治療效力及毒性，例如ED5。和LD5。，可在細胞培養物或實驗動物中通過標準藥理學方法測定。在治療和毒性效應之間的劑量比是治療指數，并且可通過LD5。/ED5。的比值表示。優選顯示出較高治療指數的藥物組合物。給藥劑量當然必須按照受試患者的年齡、體重和病癥，和給藥途徑、劑型和給藥方案以及期望結果而謹慎地調整，并且當然由醫師確定精確的劑量。實際劑量取決于所治療疾病的性質和嚴重性，并且在醫生的判斷范圍之內，可根據本發明的具體情況通過對計量滴定而改變，已產生所需的治療效果。然而，目前預期含有約0.1至約500mg，優選為1至約100mg，最優選為1至約10mg有效成分/單個劑量的藥物組合物用于治療處理是合適的。活性成分可以是每日單次或多次劑量給予。在某些情況中，以低至O.lyg/kg(靜脈內)及1Pg/kg(口服)可以獲得滿意的結果。目前認為劑量范圍的上限是約10mg/kg(靜脈內)及100mg/kg(口服)。優選范圍是從約0.1g/kg至約10mg/kg/天(靜脈內)，且從約1yg/kg至約100mg/kg/天(口服)。治療方法本發明的l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物是有價值的煙堿型的，因此可用于治療多種涉及膽堿能功能障礙的疾病以及多種應答nAChR調節劑作用的障礙。在另一方面，本發明提供了治療、預防或緩解包括人類在內的活動物體的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對膽堿能受體的調節有應答，所述方法包含給予有此需要的活動物體，包括人類有效量的本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。在優選的實施方案中，所述疾病、障礙或病癥涉及中樞神經系統。根據本發明所預期的優選的醫學適應征是上述的那些。目前預期適當的劑量范圍是每日0.l至1000mg，優選為每日10至500mg，更優選為每日30至100mg，這通常取決于精確的給藥方式、給藥形式、給藥所針對的適應癥、所涉及的患者、所涉及患者的體重和進一步地主治醫師或獸醫的偏好和經驗。實施例參照下列實施例進一步說明本發明，但是這些實施例無意以任何方式限制本發明所要求保護的范圍。實施例1制備實施例所有涉及空氣敏感的試劑或中間體的反應均在氮氣和無水溶劑中進行。在后處理步驟中使用硫酸鎂作為干燥劑，并且在減壓下蒸發溶劑。1，4_二氮雜二環[3.2.2]壬烷(中間體化合物)根據J.Med.Chem.1993362311-2320(并根據下述輕微改變的方法)制備標題化合物。1，4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-酮(中間體化合物)向3-奎寧環酮鹽酸鹽(45g;278mmo1)在90ml水中的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(21g;302,1)和乙酸鈉(CH3C00NaX3H20;83g;610mmo1)，將該混合物在70。C下攪拌1小時且然后冷卻至Ot:。過濾出分離的結晶物質(不洗滌)并且在真空中干燥而得到40.0g肟。在2小時過程中通過小部分將3-奎寧環酮肟(40.Og)加入到預加熱至12(TC的多磷酸(190g)中。在反應過程中將溶液的溫度保持在130°C。在添加全部肟后，將該溶液在相同溫度下攪拌20分鐘，然后轉移至搪瓷的容器并且使其達到室溫。用碳酸鉀溶液(500g在300ml水中)中和酸性混合物，轉入2000ml燒瓶，用300ml水稀釋并且用氯仿萃取(3X600ml)。用硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，蒸發溶劑并且在真空中將固體殘余物干燥至得到30.0g(77%)內酰胺類化合物的混合物。使得到的混合物從1，4_二噁烷(220ml)中結晶而得到15.8g(40.5%)1，4_二氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-酮，為具有mp.211-212t:的無色大晶體。1，4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷(中間體化合物)在氬氣環境中向1，4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷-3-酮(15.8g;113mmo1)在無水二噁烷(130ml)中的溶液中加入LiAlH4(4.9g;130mmo1)。將該混合物回流6小時且然后使其達到室溫。向該反應混合物中滴加水(5ml在10ml二噁烷中)，將該混合物攪拌0.5小時且然后通過玻璃濾器過濾出來。蒸發溶劑并且使用Kugelrohr儀在9(TC(0.lmbar)下蒸餾殘余物而得到1，4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷(11.lg;78%)，為無色吸濕物質。方法A4-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷鹽酸鹽(化合物A1)將4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷(1.0g，3.5mmo1)，2-噻吩硼酸(0.67g，5.25mmo1)，碳酸鉀(1.45，10.5mmo1)，雙(三苯膦)鈀(II)氯化物(148mg，0.210mmo1)，1，3-丙二醇(1.09g，14.Ommol)，1，2-二甲氧基乙烷(110ml)和水(50ml)的混合物攪拌7小時。加入氫氧化鈉水溶液(80ml，lM)，然后用二氯甲烷萃取(3X50ml)。蒸發該混合物。通過硅膠柱色譜法，通過使用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物(9:1+1%)純化粗混合物。通過將游離堿溶于乙醇，隨后添加在乙醇中的HCl(3ml，3M)得到相應的鹽。產率0.23g(23%)。LC-ESI-匪S的[M+H]+顯示287.1331道爾頓。計算值287.133042道爾頓，偏差0.2卯m。4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷(中間體化合物)將5-溴-2-氯嘧啶(2.5g，12.92mmol)，l，4-二氮雜二環[3.2.2]壬烷(1.4g，18.09mmo1)，三乙胺(1.3g，12.92,1)和二噁烷(100ml)的混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(100ml)。用乙酸乙酯萃取該混合物(3X100ml)。用碳酸鈉(100ml，1%)和飽和氯化鈉(75ml)洗滌有機相。分離產物，為油。4-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物A2)根據方法A由3-噻吩硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷制備。LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示287，1326道爾頓。計算值287，133042道爾頓，偏差_1，5ppm。4-(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物A3)根據方法A由2-苯并呋喃硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷制備。LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示321，171道爾頓。計算值321，171536道爾頓，偏差-l，7卯m。4-(5-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物A4)根據方法A由2-苯并噻吩硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷制備。LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示337，1476道爾頓。計算值337，148692道爾頓，偏差-3，2ppm。4-[5-(lH-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷富馬酸鹽(化合物A5)根據方法A由5-吲哚基硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷制備。LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示320，1873道爾頓。計算值320，18752道爾頓，偏差-0，7ppm。4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷游離堿(化合物A6)根據方法A由5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯基硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-l，4_二氮雜_二環[3.2.2]壬烷制備。LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示325.166道爾頓。計算值325.166451道爾頓，偏差-1.4卯m。4-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷游離堿(化合物A7)根據方法A由3-呋喃硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷制備。LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示271.1572道爾頓。計算值271.155886道爾頓，偏差4.8ppm。4-(5-呋喃-2-基_嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷游離堿(化合物A8)根據方法A由2-呋喃硼酸和4-(5-溴-嘧啶-2-基)_1，4_二氮雜-二環[3.2.2]壬烷制備。LC-ESI-HRMS的[M+H]+顯示271.1546道爾頓。計算值271.155886道爾頓，偏差_4.7ppm。實施例2在大鼠腦中力-a-金環蛇毒素結合的體外抑制在該實施例中，在基本上如例如WO2006/087306所描述進行的標準實驗中，測定本發明的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物結合煙堿型受體a7-亞型的親和力。將實驗值表示為IC5。"f3H-a-金環蛇毒素的特異性結合抑制50%的試驗物質濃度)。在下面的表1中顯示了所述實驗的結果。表l3H_a-金環蛇毒素結合的抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權利要求式I表示的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物其立體異構體或其立體異構體的混合物，或者其藥學上可接受的鹽，其中Ar表示選自苯基和萘基的芳基，該芳基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基，烷氧基，亞甲二氧基和亞乙二氧基；或選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基，該雜芳基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基和烷氧基。FPA00001026988900011.tif2.權利要求1的1，4_二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar表示選自苯基和萘基的芳基，該芳基可以任選地被選自鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基和烷氧基的取代基取代一次或多次，或被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代一次。3.權利要求1的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar表示選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基，該雜芳基可以任選地被選自如下的取代基取代一次或多次鹵代，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，硝基，氨基，烷基，羥基和烷氧基。4.權利要求l的l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物，其為4-(5-噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-(5-噻吩-3-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4_(5-苯并呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4_(5-苯并[b]噻吩-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-[5-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-2-基]-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-嘧啶-2-基)-l，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；4-(5-呋喃-3-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；或4_(5-呋喃-2-基-嘧啶-2-基)-1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬烷；或其藥學上可接受的鹽。5.藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權利要求l-4任一項的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽或其前體藥物以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。6.權利要求1-4任一項的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物或其藥學上可接受的加成鹽在制備用于治療、預防或減輕哺乳動物，包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物/藥物中的用途，所述疾病、障礙或病癥對膽堿能受體的調節有應答。7.權利要求6的用途，其中所述疾病、障礙或病癥是認知障礙、學習缺陷、記憶缺陷和功能障礙、唐氏綜合征、阿爾茨海默病、注意缺陷、注意缺陷多動障礙(ADHD)、圖雷特綜合征、精神病、抑郁癥、雙相情感障礙、躁狂癥、躁狂性抑郁癥、精神分裂癥、與精神分裂癥有關的認知或注意缺陷、強迫癥(0CD)、恐慌癥、進食障礙例如神經性厭食、食欲亢進和肥胖癥、發作性睡病、傷害感受、八105-癡呆、老年性癡呆、孤獨癥、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化、焦慮癥、非-OCD焦慮癥、驚厥性疾病、癲癇、神經變性疾病、暫時性缺氧、誘發性神經變性、神經病、糖尿病性神經病、periferic誦讀困難、遲發性運動障礙、運動機能亢進、輕度疼痛、中度或重度疼痛、急性、慢性或復發性特征的疼痛、偏頭痛引起的疼痛、術后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、神經性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、與糖尿病性神經病、治療后神經痛或周圍神經損傷有關的疼痛、食欲亢進、創傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、甘塞爾綜合征、經前期綜合征、晚黃體期綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、緘默癥、拔毛癖、時差綜合征、心律失常、平滑肌收縮、心絞痛、早產、腹瀉、哮喘、遲發性運動障礙、運動機能亢進、早泄、勃起困難、高血壓、炎性疾病、炎性皮膚病、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩病、炎性腸病、潰瘍性結腸炎、腹瀉或由成癮物質使用終止所導致的戒斷癥狀，所述成癮物質包括含煙堿的產品例如煙草、阿片類物質，例如海洛因、可卡因和嗎啡、苯并二氮雜革類和苯并二氮雜革類藥物和酒精。8.治療、預防或減輕活動物體，包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述障礙、疾病或病癥對膽堿能受體的調節有應答，所述方法包括對這樣的有需要的活動物體給予治療有效量的權利要求1-4任一項的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物。全文摘要本發明涉及新穎的1，4-二氮雜-二環[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物及其在制備藥物組合物中的用途。本發明的化合物被發現是煙堿型乙酰膽堿受體的膽堿能配體。由于它們的藥理學行為，本發明化合物可以用于治療多種涉及中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)的膽堿能系統的疾病或障礙、涉及平滑肌收縮的疾病或障礙、內分泌疾病或障礙、涉及神經變性的疾病或障礙、涉及炎癥的疾病或障礙、疼痛以及由化學物質濫用終止所導致的戒斷癥狀。文檔編號A61K31/4995GK101796054SQ200880103101公開日2010年8月4日申請日期2008年8月14日優先權日2007年8月17日發明者D·B·蒂莫曼,D·彼得斯,E·Φ·尼爾森,G·M·奧爾森,J·K·克里斯坦森,J·P·雷德羅伯,T·迪林申請人:神經研究公司