專利名稱：：一種頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及一種頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，以及該組合物在制備用于治療對頭孢哌酮耐藥而對本品敏感的產內酰胺酶細菌引起的感染性疾病的藥物中的應用。2
背景技術：
：人類已發明了大量的抗菌藥物并投入臨床應用，但由于抗生素被長期、廣泛地使用，使得細菌的耐藥性快速發展，耐藥菌株不斷產生，其中以P-內酰胺酶引起的耐藥性最為嚴重，已成為臨床治療的一大難題。頭孢哌酮(cefoperazone)為第三代半合成頭孢菌素類抗生素，它通過抑制細菌細胞壁合成而對多種細菌產生殺菌作用。它抗菌譜廣，作用強，在膽汁中濃度高，臨床上適應癥多。但由于頭孢哌酮對多種e-內酰胺酶不穩定，導致了頭孢哌酮對某些產酶菌株的抗菌作用下降。為解決這一問題，輝瑞公司將其與舒巴坦按比例制成復方制劑則顯著的克服了這一缺點。舒巴坦(sulbactam)為青霉烷砜類P_內酰胺酶抑制劑，有較低的抗菌活性，但卻有較強的抑酶作用，對質粒介導的轉移酶、革蘭氏陰性菌產生的染色體介導酶及各種廣譜酶均有活性。目前認為其抗菌機理為C;位砜的氧原子與Ce位a-氫形成氫鍵，增加了羰基碳原子的正電性，提高與酶負電中心的結合，使其失活。所以二者在體內可發生協同作用，舒巴坦抑制P-內酰胺酶，提高了頭孢哌酮的穩定性，從而使頭孢哌酮不僅充分發揮了自身的抗菌作用，而且拓寬其抗細菌和不動桿菌的抗菌譜。頭孢哌酮與舒巴坦以l:l組合的復方制劑，該復方制劑的抗菌活性明顯提高，耐藥率明顯下降，經臨床證實具有很好的抗菌作用。在此復方制劑中，由于舒巴坦通過腎臟清除，臨床研究證實在腎功能損傷的患者中，舒巴坦的清除率明顯下降，容易造成體內蓄積，加重了對腎臟的損害，因此用藥劑量需要控制。在臨床應用過程中，對于需用較大劑量的重癥感染患者，其中的舒巴坦劑量在一定程度上限制了其應用。同時，頭孢哌酮鈉穩定性較差，需干燥冷處保存，存儲條件要求嚴格；而頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的復方制劑，其穩定性并沒有得到很大的改善。因此需要尋找一種新的、能夠提高頭孢哌酮的抗菌活性、增加藥物穩定性的方法。賴氨酸為堿性人體必需氨基酸，具有利尿作用。我們選用頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸制備組合物進行研究，大量實驗結果顯示，在一定配比下，組合物中賴氨酸能夠增加舒巴坦的腎清除率，有效地減小了舒巴坦的體內蓄積；同時，加入適當的PH調節劑來增加組合物的溶解度，提高穩定性，從而提高其臨床使用療效和安全性。3
發明內容本發明的目的是提供一種具有良好的安全性、穩定性和臨床療效的頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物。3本發明的另一目的是提供一種頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物的制備方法。本發明的還一目的是提供本發明頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物在制備用于治療對頭孢哌酮耐藥而對本品敏感的產內酰胺酶細菌引起的感染性疾病的藥物中的用途。本發明的技術方案如下—種含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉和賴氨酸之間的重量比為i50:i:o.02i。所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉和賴氨酸之間的重量比為i30:i:o.ii。所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉和賴氨酸之間的重量比為i16:i:o.2o.8。所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉和賴氨酸之間的重量比為2:i:o.5。所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物為注射劑。所述的注射劑，其中輔料為pH調節劑，常用的pH值調節劑包括醋酸_醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸_枸櫞酸鈉、磷酸二氫鈉_磷酸氫二鈉、氫氧化鈉等。所述的注射劑，其特征在于，所述的pH調節劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉。所述的注射劑，其特征在于，所述的pH范圍在3.56.5之間。所述注射劑的制備方法，其特征在于，按處方精密稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、賴氨酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉，取注射用水，加入稱好的頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、賴氨酸，緩慢攪拌至全溶，然后依次加入稱好的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉，攪拌，此時藥液的PH值在3.56.5之間；無菌過濾，灌封，在凍干機內預凍、減壓、升華、干燥分裝、壓蓋、質檢、包裝即得。本發明還提供了含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，在制備治療對頭孢哌酮耐藥而對本品敏感的產P-內酰胺酶細菌引起的感染性疾病的藥物中的應用。本發明頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，藥物組分的配比是經過發明人進行大量摸索總結得出的，各組分配比都具有較好療效。本發明的頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物與最接近的現有技術相比，具有以下優點1、頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，具有更好的腎安全性。2、頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物的注射劑穩定性更好。3、頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物對給藥劑量的限制變小，提高了對重癥病人的療效。以下通過實驗例進一步闡述本發明的頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物的有益效果，但不應將此理解為本發明的頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物僅具有下列有益效果。實驗例本發明組合物的體外藥理活性4供試品頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物粉針制劑(2.0g/支)，自制，制備方法見實施例。對照品注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)粉針制劑(1.5g/支)，輝瑞制藥有限公司。(—)本發明組合物的體外抗菌活性供試菌種以下臨床分離菌株均在公眾機構購買。金黃色葡萄球菌100株(產13-內酰胺酶80株)，表皮葡萄球菌88株(產酶63株)，肺炎鏈球菌10株(產酶10株)，嗜血流感菌10株(產酶10株)，大腸埃希氏菌39株(產酶27株，產ESBLs菌株12株)，產氣擬桿菌10株(產酶10株)，肺炎克雷伯菌47株(產P-內酰胺酶10株，產ESBLs菌株27株)，銅綠假單胞菌40株(產|3_內酰胺酶20株)，不動桿菌16株(產酶16株)，變形菌16株。實驗方法瓊脂稀釋法，參考《藥理試驗方法學》P1659-1660，人民衛生出版社，主編徐叔云等，版次1982年8月第1版2002年1月第3版第5次印刷。實驗結果和結論由表1實驗結果可見，本發明組合物對以上臨床分離菌株均有較好的抗菌活性，抗菌活性比注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)相當或更好。上述實驗結果表明，本發明組合物同最接近的現有技術相比，具有抗菌譜廣、抗菌活性高、對各種細菌產生的P-內酰胺酶較穩定優點，為具有很好的臨床應用潛力的藥物。表1本發明組合物對臨床分離菌株的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>[O(HO](二)穩定性考察1、長期穩定性試驗將頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物(簡稱A組)、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)(簡稱B組)模擬上市包裝(西林瓶密封)，于25t:、相對濕度60X條件放置，分別于3、6、9、12、18、24個月取樣測定，并與0月樣品比較，結果見表2。考察項目及試驗方法1)考察項目性狀、酸度、水分、含量、有關物質。2)試驗方法上述各項均按擬定的臨床用藥品質量標準檢驗，其中有關物質項采用面積歸一化法。試驗結果與討論從長期穩定性試驗結果可以看出，頭孢哌酮舒巴坦鈉和賴氨酸的組合物上市包裝樣品在25t:相對濕度60%條件下考察24個月，各項指標表明均無明顯變化。上述試驗結果表明，本品在室溫條件下穩定。表2長期穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>2、加速試驗將頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物(簡稱A組)、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2:1)(簡稱B組)模擬上市包裝(西林瓶密封)，于4(TC、相對濕度75^條件下放置6個月，分別于1、2、3、6個月取樣測定，并與0月樣品比較，結果見表3。考察項目及試驗方法1)考察項目性狀、酸度、水分、含量、有關物質。2)試驗方法上述各項均按擬定的臨床用藥品質量標準檢驗，其中有關物質項采用面積歸一化法。試驗結果與討論表3加速試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從加速試驗結果可以看出，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉上市包裝樣品在4(TC相對濕度75%條件下考察6個月，性狀、有關物質、含量等均無明顯變化。上述試驗結果表明，本品在40。C下穩定。(三)溶解度考察將頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物(簡稱A組)、頭孢哌酮舒巴坦鈉(2:1)(簡稱B組)溶于5%或10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液中，測試溶解時間、溶液pH值。試驗結果如下表4溶解度測試項目<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>pH值~加入組合物后溶解時間溶液顏色溶液澄明pH值(s)度由上表可見本發明組合物在臨床用葡萄糖注射液中，溶解快速、含量穩定、pH值恒定且溶解度好。(四)腎清除率考察1)腎功能損害病理模型制備(1)實驗準備新西蘭家兔，雌雄各半，體重約2.5kg，實驗前2周注射面瘟疫苗，雌雄兔分窩，常規飼養。實驗前進行臨床健康檢查，確認臨床健康者即為實驗兔，分為健康對照組和造模組。(2)病理模型復制動物于實驗前21h，以1.5mL/kg劑量皮下分點注射1%高氯化滎，觀察臨床癥狀。24h后心臟采血，分離血清，用于血清尿素氮(BUN)測定。(3)臨床癥狀與病理剖檢變化家兔注射高氯化汞后主要表現為精神沉郁，反應遲鈍，食欲減退。采血后將其剖檢，可見腎臟表明鹽酸變淡，呈土黃色，水腫，切面外翻，腎皮質有嚴重出血，腎臟脂肪囊水腫，出血。膀胱內膜靠近頸部有散出的出血點。肝臟稍腫大，局部表明顏色淡黃，邊緣變鈍，切面外翻，液體較多，其他臟器未見到異常變化。(4)血清尿素測定健康對照組與造模組的血清尿素氮(BUN)測定值分別為(28.27±8.48)mg/dL和(171.56±28.51)mg/dL(n=6)。經t檢驗，血清BUN在兩組之間存在顯著差異(P<0.01)，說明高氯化汞可引起家兔腎功能嚴重損害。2)動物分組及處理實驗動物分為健康家兔頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物用藥組(簡稱A組)、腎功能損害家兔頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物用藥組(簡稱B組)、健康家兔頭孢哌酮舒巴坦鈉(2:1)用藥組(簡稱C組)、腎功能損害家兔頭孢哌酮舒巴坦鈉(2:l)用藥組(簡稱D組)，每組6只。各組家兔禁食12h后，稱重，用37t:溫水灌腸(40mL/kg)，從耳緣靜脈注射4%戊巴比妥鈉(0.50.6mL/kg)，麻醉后背位交叉固定。靜脈注入5%氯化鈉葡萄糖注射液50mL(按體重不同有±10mL的增減)，作膀胱插管，觀察尿量，待其穩定后，收集空白血及空白尿。耳緣靜注測試藥物(150mg/kg)，定時集尿及取血，記錄尿量及pH，用高效液相色譜分別測定血漿及尿中舒巴坦濃度。實驗結果與討論藥物靜脈注射后，每隔20min采靜脈血，測出^時的血漿濃度(P》，同樣，再測出另一時間(t2)時的(P》，求出平均血漿濃度(Ptn)，計算腎清除率(CLr):Ptl—12=(P「P2)/2.3031og(P乂P》CLr=(U.V):—2/Ptl—12式中(U.V)卜2表示在采集Pi和P2兩份血樣期間，每單位時間尿中排出的藥物量。表5各組家兔的舒巴坦腎清除率數據平均值CLr(mLmin、kg-1)h、ji日j、minjA組b組C組d組0201.321.35，1.140.63ff20~400.871.23*0.930.72#40~601.180.96*0.930.54#60~801.221.25*0.760.52#注與A組相比較*p<0.Ol，與C組相比較#p<0.01。表中數據顯示，比較健康對照組與腎功能損傷組的腎清除率，頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸組合物的兩組數值相似，而頭孢哌酮舒巴坦鈉(2:1)在腎功能損傷家兔中的清除率明顯降低。說明本發明頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物能夠明顯提高腎功能損傷的舒巴坦清除率，減少了舒巴坦的積聚，提高了用藥安全性。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說8明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例本發明頭孢哌酮舒円,坦鈉與賴氡酸的組合物粉針制劑的制備1、處方處方1頭孢哌酮鈉(以C25H27N908S2計)舒巴坦鈉(以(^拜計)磷酸氫二鈉磷酸二氫4氫氧化鈉1000g500g250g15g94g28g共制備處方2頭孢哌酮鈉(以C25H27N908S2計)舒巴坦鈉(以CsHuNOsS計)磷酸氫二鈉磷酸二氫鈉氫氧化鈉1000支1000g1000g300g30g188g36g共制備處方3頭孢哌酮鈉(以C25H27N908S2計)舒巴坦鈉(以0^拜計)磷酸氫二鈉磷酸二氫l氫氧化鈉1000支2000g1000g280g50g176g84g共制備處方4頭孢哌酮鈉(以C25H27N908S2計)舒巴坦鈉(以CsHuNOsS計)磷酸氫二鈉磷酸二氫鈉氫氧化鈉1000支■g100g180g27g90g53g9共制備處方5頭孢哌酮鈉(以C25H27N908S2計)舒巴坦鈉(以C8HnN0sS計)磷酸氫二鈉氫氧化鈉500支lOOOg250g50g8.5g18g6.5g共制備處方6頭孢哌酮鈉(以C25H27N908S2計)舒巴坦鈉(以C8HnN0sS計):鈉磷酸二氫鈉氫氧化鈉1000支2000g250g200g62g131g37g共制備處方7頭孢哌酮鈉(以C25H27N908S2計)舒巴坦鈉(以C8H具S計)磷酸氫二鈉磷酸二氫鈉氫氧化鈉1000支2000g125g25g13g87g20g共制備處方8頭孢哌酮鈉(以C25H27N908S2計)舒巴坦鈉(以C8HnN05S計):鈉磷酸二氫鈉氫氧化鈉1000支■g30g15g1.25g7.5g5g共制備1000支2、制備工藝1)按處方精密稱定頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、賴氨酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氫氧唐僧洗頭愛飄柔化鈉；2)取注射用水，加入頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、賴氨酸，緩慢攪拌至全溶；3)依次加入稱好的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉，攪拌溶解，此時藥液的pH值在3.56.5之間；4)無菌過濾；5)檢測透明度；6)檢測含量；7)灌封;8)在凍干機內預凍、減壓、升華；9)干燥分裝；IO)壓蓋；ll)成品全檢;12)貼簽；13)包裝入庫。權利要求一種含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉和賴氨酸之間的重量比為1～50∶1∶0.02～1。2如權利要求i所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉和賴氨酸之間的重量比為i30:i:o.ii。3.如權利要求2所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉和賴氨酸之間的重量比為i16:i:o.2o.8。4.如權利要求3所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉和賴氨酸之間的重量比為2:i:o.5。5.如權利要求14所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，其特征在于，所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物為注射劑。6.如權利要求5所述的注射劑，其中輔料為pH調節劑。7.如權利要求6所述的注射劑，其特征在于，所述的pH調節劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉。8.如權利要求6所述的注射劑，其特征在于，所述的pH范圍在3.56.5之間。9.如權利要求5所述注射劑的制備方法，其特征在于，按處方精密稱取頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、賴氨酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉，取注射用水，加入稱好的頭孢哌酮鈉、舒巴坦鈉、賴氨酸，緩慢攪拌至全溶，然后依次加入稱好的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉，攪拌，此時藥液的pH值在3.56.5之間；無菌過濾，灌封，在凍干機內預凍、減壓、升華、干燥分裝、壓蓋、質檢、包裝即得。10.如權利要求14任意一項權利要求所述的含有頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，在制備治療對頭孢哌酮耐藥而對本品敏感的產P-內酰胺酶細菌引起的感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及一種頭孢哌酮舒巴坦鈉與賴氨酸的組合物，還提供了該組合物注射劑的制備方法，以及在制備用于治療對頭孢哌酮耐藥而對本品敏感的產β-內酰胺酶細菌引起的感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號A61P31/04GK101780086SQ200910001259公開日2010年7月21日申請日期2009年1月16日優先權日2009年1月16日發明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請人:海南四環醫藥有限公司;海南四環心腦血管藥物研究院有限公司