專利名稱：：紅霉素衍生物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及一種紅霉素衍生物及其制備方法和作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤藥物方面的應用。
背景技術：
：惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為重要致死病因。紅霉素(erythromycin)是人類發現的第一個具有臨床實用價值的大環內酯類抗生素，主要用于治療由革蘭陽性菌引起的多種感染；克拉霉素(clarithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、泰禾ll霉素(telithromycin)等紅霉素衍生物具有良好的抗菌活性，為臨床常用的抗感染藥物。紅霉素衍生物除具有抗菌活性之外，還呈現出其它的生物活性，包括促進消化道運動活性、抗炎活性、拮抗黃體生成素釋放激素活性等。紅霉素等藥物對惡性腫瘤具有一定的輔助治療作用。紅霉素衍生物與腫瘤治療的關系已引起人們的注意，但紅霉素衍生物直接抑制腫瘤細胞增殖的活性未見文獻報道。相關報道參見AgouridasC.,etal.J.她i/CW，1998，41(10):1651-1659;FaghihR.,etal.■/C7z綴，1998，41(17):3402-3408;MereuA.，etal.S/oorg.Af^Z.C&w.2006，16(22):5801-5804;RandolphJ.T.，etal.J.AfedC/^w,,2004,47(5):1085-10997;HamadaK.,etal.C72ewW/z￡rap>>,2000,46(1):49-61。
發明內容本發明的目的在于設計、合成具有良好腫瘤細胞增殖抑制活性的紅霉素衍生物；所制備的化合物在體內外抗胂瘤活性測試中顯現良好的結果。本發明涉及的式(I)化合物或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體或外消旋混合物，或其可藥用的鹽、水合物或前藥oo上面結構式(I)中，a和e可選自0和1,b、c、d可選自0、1、2和3,但a、b、c、d、e不同時為0。R,單獨代表羥基、或式(11)、式(III)的基團。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式(10中，f選自0和1;R9選自氫、任選取代的-CRaRb(Q-C8)烷基、任選取代的-CRJlb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基、任選取代的(C5-C7)環烯基以及任選取代的-NRa(C,-C8)烷基，任選取代的-NRa(C2-Cs)鏈烯基、任選取代的-NRa(OC8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-C00Rc、-0C0Rc、-0RC、-SRc、-S0Rc、-S02Rc、-NRcRd、-C。NRcRd、-0C0NRcRd、-NHC0Rc、-NHCOORc澤口-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONI^Rd;Re和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基。式(III)中，Rk)逸自氫、任選取代的-CRaRb(d-Cs)烷基、任選取代的-CRaRb(C，-Cs)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基、任選取代的(C5-C7)環烯基以及任選取代的-NRa(d-C8)垸基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自卣素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、畫SRc、-SORc、-SOA,陽NRcRd、-CONRJ^,-OCO肌Rd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其+,Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳垸基、泉環基烷基、COORe和CONReRd;Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基。當Ri單獨代表羥基、或式(11)、式(III)的基團時，R2代表氫；或者，R2和R」一起代表羰基。R3選自氫、任選取代的-CRaRb(C廣Cs)烷基、任選取代的-CRaRb(OC8)鏈烯基、任選取代的-CRJlb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基以及任選取代'的(C5-C7)環烯基；其中的取代基選自卣素、垸基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCOR^-ORc、-SRC、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCOR。-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COOR^和CONRcR^;Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基'、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基。R4代表氫或羥基保護基。Rs單獨代表羥基、或式(11)、式(III)的基團，其中，R9和R,o各自獨立地選自氫，任選取代的-CRaRb(CrC8)烷基，任選取代的-C—RaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRJRb(C2-C8)炔基，任選取代的環烷基，任選取代的(CVC7)環烯基，以及任選取代的-NRa(d-Cs)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(G-C8)炔基。其中的取代基選自卣素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONR^-OCONRcRd、陽NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd;Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基。當Rs單獨代表羥基、或式(n)、式(III)的基團時，R6代表氫；或者，R5和R6—起代表羰基。R7選自氫，任選取代的-CRaRb(d-Cs)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環烷基，以及任選取代的(C5-C7)環烯基。其中的取代基選自卣素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORe、-OCORc、-ORc、-SRC、-SORc、-S02Rc、-NRJld、-CONRJ^、-OCONR^-NHCORc、^^^001^和-1^^€^1^1^;其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環垸基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd;R。和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基。Rs代表氫或羥基保護基。X,和X，—各自獨立代表羰基、或式(IV)、式(V)、式(VI)的基團。IVVVI丄，.式(IV)中，Rn代表-N(CO)kR]3R)4或-0(CO),R15。其中k和1可選自0、1;R13、Rl4、R,5各自獨立選自氫、任選取代的-CRaRb(C!-C8)烷基、任選取代的-CRJlb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRJlb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基以及任選取代的(Cs-C7)環烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORo-SRc、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONRcI^、-QCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其+,Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳垸基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORe和CONRJRd;Re和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；式(V)中，R,2選自氫、任選取代的-CRaRb(d-Cs)烷基、任選取代的-CRJlb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基以及任選取代的(CVC7)環烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRC、-SORc、-8021^、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其豐，Ra和Rb獨烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd,或Ra和Rb—^代表氧；Rc和R^獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；式(VI)中，g、h、i、」可選自0、1、2和3;Y代表亞甲基、氧或NH;Z選自氫、任選取代的-N(CO)mRi6Ri7或-0(CO)nRl8;其中m、n選自0、1,Ri6、R17、R,8各自獨立逸自氫、任選取代的-CRaRb(C廣Q)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRJlb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基以及任選取代的(C5-C7)環烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORe、-0&、-SRC、-SORc、-S02Rc、-NRcRd、-CONIW-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRJld;Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基浣基；其前提條件是當R,、R5同為為式(II)(f為0，R9為氫)，R2、R3、R4、R6、R7、Rs同為氫，a、c、e同為0,且b、d同為1時，則X,、乂2不同時為氫。當R,、R5同為為式(II)(f為0,R9為氫)，R2、R4、IVRs為氫，R3、R7為甲基，a、c、e同為0，且b、d同為1時，則X,、Xs不同時為氫。當R"R5同為式(II)(f為0,R9為氫)，R2、R3、R4、R6、R7、R8同為氫，a、e同為0,且b、c、d同為1時，則X卜X2不同時為氫。當R,、R5同為式(II)(f為0，R9為氫)，R2、R4、R6、Rs同為氫，R3、R7同為甲基，a、e同為0，且b、c、d同為1，則X,、乂2不同時為氫。就上面的描述而言，某些定義解釋如下除另有說明外，在本文公開內容中使用的標準命名法下，首先描述指定側鏈的末端部分，隨后是連接于連接位點的相鄰官能團。除另有說明外，術語"烷基"、"鏈烯基"和"炔基"無論是單獨使用,還是作為取代基的一部分，均包括具有1-8個碳原子或這一范圍內任何數目碳原子的直鏈和支鏈。術語"烷基"是指直鏈或支鏈烴。"鏈烯基"是指含至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。"炔基"是指含至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。"烷氧基"表示由前述直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。"環烷基"含有3-8個環碳原子，優選含5-7個環碳原子。"環烯基"含有5-8個環碳原子和至少一個碳-碳雙鍵。這些烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基和烷氧基可獨立地被一個或多個基團取代，這些基團包括但不限于鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、院氧基、氧代、雜芳基、雜環基、CN、娟基、-OCORa、-ORa、-SRa、-SORa、-COORa、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、-NHCOORa、和-NHCONRaRb;其中Ra和RbJ立地選自，"烷基，鏈烯普，炔i，—環烷基，^基，雜芳基，i烷息，'，分另ijH旨被芳基兀^芳基和^環^取代的麄基。"芳基5i基，C'、'雜芳基鏈烯基"和"雜環基鏈烯基"分別是指被芳基、雜芳基和雜環基取代的鏈烯基。"芳基炔基"、"雜芳基炔基"和"雜環基炔基"分別是指被芳基、雜芳基和雜環基取代的炔基。本文所用術語"酰基"，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，是指通過去除羥基而由有機酸形成的具有2-6個碳原子(支鏈或直鏈)的有機基團。本文所用術語"Ac"無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，是指乙酰基。術語"卣代"或"卣素"是指氟、氯、溴和碘。(單-、二-、三-和全-)鹵代-烷基是指其中氫原子通過獨立置換被鹵素取代的烷基。"芳基"或"Ar"，無論是單獨使用還是作為取代基的一部分，是指碳芳環基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。碳環芳基中的l-3個氫原子通過獨立置換而被以下基團取代卣素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C,-CV烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C,-Cr烷氧基、C,-Cr烷硫基、d-Qr烷基-氨基、二((VC8-烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代的烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、CVQ-烷基-CO-0-、C廣Cr烷基-CO-NH-、或胺甲酰基(carboxamide)。代表性的芳基包括例如苯基、萘基、聯苯基、二氟苯基、節基、苯甲酰氧基苯基、乙氧基羰基苯基、乙酰基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰基苯基等。不管是單獨使用還是作為取代基的一部分，"雜芳基"是指具有5-10個環原子的完全不飽和環狀基團，其中一個環原子選自S、O和N,0-3個環原子是另外獨立選自S、O和N的雜原子，剩余的環原子是碳原子。所述基團可通過任何環原子與分子的剩余部分連接。典型的雜芳基包括例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喚嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘍唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、噁二唑基、噻吩基、吹Pf^基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異噻唑基、N-氧化吡啶基、1,1-二氧化嗜吩基、苯并蓬哇基、苯并噁唑基、苯并嗜吩基、N-氧化喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并P夫喃基、苯并呋喃基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如吹喃并[2，3-c]吡啶基、吹喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、咪唑并吡嚏基(如咪唑并[4,5-b吡啶基或咪唑并[4,5-c]吡P定基)、萘嚏基、2,3-二氮雜萘基、嘌呤基、吡啶并吡嚏基、喹唑啉基、噻吩并吹喃基、噻吩并吡嗖基和噻吩并噻吩基。雜芳基可以通過鹵素、OH、CN、巰基、硝基、氨基、C廣(V烷基、芳基、雜芳基、雜環基、C廣Cs-烷氧基、C廣Q-烷硫基、CVC8-烷基-氨基、二(d-CV烷基)氨基、(單-、二-、三-和全-)鹵代垸基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、d-Cr垸基-CO-O-、C,-C8-烷基-CO-NH或胺甲酰基(carboxamide)獨立地置換其上的1-3個氫原子而被取代。雜芳基可被單氧代基團取代，得到例如4-氧代-lH-喹啉。術語"雜環"、"雜環的"和"雜環基"是指任選取代的完全飽和、部分飽和或非芳香性的環狀基團，例如3-至7-元單環,7-至11-元二環或10-至15-元三環環系，該環系在含至少一個碳原子的環中含有至少一個雜原子。含雜原子的雜環基中的每個環具有1、2或3個獨立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中的氮和硫原子可任選被氧化。氮原子可任選季銨化。雜環基可以通過雜原子或碳原子發生連接。單環雜環基包括吡咯烷基、氧雜環丁基、P比唑啉基、咪唑啉基、咪哇烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌P定酮基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃基砜、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基砜、硫代嗎啉基亞砜、1,3-二氧戊環基、二噁烷基、硫雜丁環基、2-氧雜卓基、氮雜卓基等。典型的二環雜環基包括奎寧環基、四氫異喹啉基、二氫異吲噪基、二氫喹啉唑基(如3,4-二氫-4-氧代-喹啉唑基)、二氫苯并吹喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、吲哚啉基、色酮基、香豆素基、異苯并二氫吡喃基、異丐l噪啉基、胡椒基、四氫喹啉基等。雜環基可以通過用OH、CN、巰基、硝基、氨基、C廣C8-烷基、芳基、雜芳基、雜環基、CrCV烷氧基、C,-Q-烷硫基、CrCr烷基-胺基、二(d-CV烷基)-胺基、(單-、二-、三-和全-)鹵代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、d-CV烷基-CO-O-、C,-Cs-烷基-CO-NH-或胺甲酰基(carboxamide)獨立置換上的l-3個氫原子而被取代。取代芳基、取代雜芳基和取代雜環也可被另一個取代芳基、另一個取代雜芳基或另一個取代雜環取代，形成例如4-吡唑-l-基-苯基或4-吡啶-2-基-苯基。碳原子的標示數目(例如CN8)獨立地是指垸基或環烷基部分中的碳原子數目或是指其中烷基作為其詞頭、詞尾出現的更大取代基中的烷基部分的碳原子數。除^另有說明外，在分子特定位置上的取代基或變量的定義與它在分子中其它位置上的定義是相互獨立的。應當理解本發明化合物上的取代基和取代模式可以由本領域技術人員選擇，以提供化學上穩定的并通過本領域已知技術以及本文所述方法易于合成的化合物。術語"羥基保護基"是指用于此目的的本領域已知基團。常用的羥基保護基描述于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,《有機合成中的保護基》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),第二片反，JohnWiley&Sons,NewYork(1991)，其內容在此引入作為參考。說明性的羥基保護基包括但不限于四氫吡喃基、芐基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、苯璜酰基、三苯甲基、三取代的甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅垸基、三丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳酰基如乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基和4-硝基苯甲酰基；以及烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基。當本發明化合物具有至少一個立體中心時，它們可相應地作為對映體存在。本發明化合物具有兩個或更多個立體中心的，它們還可以以非對映體形式存在。此外，化合物的一些晶體形式可作為多晶形式存在，而且這些多晶型也包括在本發明范圍內。另外，一些化合物可以與水(即水合物)或常用有機溶劑形成溶劑化物，這些溶劑化物也同樣包括在本發明的范圍內。某些本發明化合物可能具有反式和順式異構體。此外，當按照本發明化合物的制備方法產生立體異構體的混合物時，這些異構體可用常規技術例如制備色譜分離。這些化合物可以制成單一的立體異構體形式或外消旋形式如一些可能的立體異構體的混合物。非外消旋形式可以通過合成或拆分方式獲得。例如，這些化合物可以用標準技術如通過成鹽形成非對映體對而拆分成不同組分的對映體。這些化合物也可以通過共價鍵連接于手性助劑上，繼而色譜分離和/或結晶分離:、'隨f出去手性助劑的方式拆分。另短語"可一藥用口鹽"是指一種或多種i離堿的鹽，這些鹽具有需要的游離堿的藥理沽性，而且既非生物不良性的也不具有其它不良性質。這些鹽可衍生于有機或無機酸。無機酸的實例是鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。有機酸的實例是乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。另外，適宜的鹽還有無機或有機堿的鹽，這些堿如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌嚏、嗎啉、乙胺、三乙胺等。在本發明范圍內還包括含不同數量水的所述化合物的水合物形式，結晶冰數目為0~16中的任意實數。本發明在其范圍內還包括本發明化合物的前藥。這種前藥通常是所述化合物的功能性衍生物，它們在體內易轉化為所需化合物。因此，在本發明的治療方法中，術語"給藥"將包括用具體公開的化合物或用未具公開但在給予患者后能在體內轉化為特定化合物的化合物治療所述各種疾病。用于選擇和制備適宜前藥衍生物的常規方法描述于例如《前藥設計》(DesignofProdrugs)中(H.Bundgaard,Elsevier,1985)。本發明優選的部分化合物結構如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>化合物6化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物9化合物10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage28</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage34</image>本發明制備方法簡單，產率穩定，制備的化合物具有較好的抗腫瘤活性。具體實施例方式通過下述實例將有助于理解本發明，但本發明的內容并不限于所舉實例。其中，沒有采取任何嘗試來優化這些反應獲得的收率，但對本領域技術人員來講，通過改變反應時間、溫度、溶劑和/或試劑的方式來提高收率是顯而易見的。本發明所用試劑均為巿售，核磁共振譜由AVANCE-400、BmkerARX-300傅立葉變換核磁共振波譜儀測定，質譜由BmkeeEsqure2000、ShimadzuGCMS-QP5050A型質譜儀測定。實施例1:化合物1的制備步驟A將紅霉素(6.00g,8.18mmo1)溶入100mL甲醇中，然后加入NaBH4(0.93g,24.54mmol),室溫下攪拌反應24h。隨后加入10mL蒸僧水并將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得9(6>羥基紅霉素4.38g，收率70%。步驟B將步驟A所得產品(3.00g,4.08mmo1)，醋酸鈉(2,80g,20.4mmo1)溶于100mL甲醇和20mL水中。隨后加入砩(1.24g,4.90mmo1)，50°C條件下-攪拌反應6h,并且用1N的NaOH控制溶液pH值8.09.0。反應結束后將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體2.32g,收率79%。步驟C將步驟B所得產品(0.50g，0.69mmo1)溶于10mL無水DMF中，然后依次加入/V,yV-二異丙基乙胺(2.42mL,13.88mmo1),l-溴-2-氯乙烷(].20mL，13.88mmo1)。室溫下攪拌反應48h，然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題化合物0.46g，收率91%;MS1470.1[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例2:化合物2的制備以羅紅霉素為原料，以實施例1中步驟B、C相同的方法制備標題化合物，收率為88%;MS837.4[M/2+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例3:化合物3的制備步驟A將紅霉素(12.00g,16.36mmo1),三乙胺(5.71mL,40.90mmo1)及鹽酸羥胺(5.70g，81.98mmo1)溶入12mL甲醇中，攪拌回流反應24h。然后將反應液冷卻至0。C,此時有固體析出，過濾并用冷的甲醇將濾餅洗滌兩次。將固體溶于10mL甲醇中，向溶液中加入4mL氨水，攪拌30分鐘后再加入4mL蒸餾水。隨后有晶體析出，再加入10mL蒸餾水，抽濾，千燥得白色固體9(￡)-紅霉素肟6.36g，收率52%。步驟B將步驟A所得產品(0.85g,1.13mmo1)溶于10mL無水乙醚和lmLDMF中，然后向溶液中加入NaH(95%)(42.69mg,1.69mmo1)。當溶液中不再有氣體產生時，向其中加入3-氯-l-丙烯(0.09g,1.27mmo1),室溫下攪拌30分鐘，然后將反應液倒入水中，用氯仿萃取三次，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色泡沬狀固體0.73g,收率82%。將上步所得產品(0.50g,0.63mmo1),醋酸鈉(0.29g,2.99mmo1)溶于20mL甲醇和2mL水中。隨后加入碘(0.18g,0.72mmo1),50°C條件下攪拌反應6h，并且用NaOH控制溶液pH值8.0~9.0。反應結東后將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=]0:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體0.39g,收率80%。步驟C以步驟B所得產品為原料，以實施例1中步驟C相同的方法制備標題化合物，收率為78%;MS1576.1[M+H]+;化合物'3C-NMR見表-1。實施例4:化合物4的制備除了使用相應的原料外，以實施例3相同的方法制備標題化合物，收率為74%;MS1664.3[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例5:化合物5的制備步驟A35將克拉霄素("!2.00g，16.05mmol),三乙胺(5.60mL，40.13mmol)及鹽酸羥胺(5.65g，80.98mmol)溶入150mL甲醇中，攪拌回流反應24h。反應結束后將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得9(五)-克拉霉素肟7.71g,收率63%。步驟B以步驟A所得產品為原料，以實施例1中步驟B、C相同的方法制備標題化合物，收率為84%;M—S]524.2[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例6:化合物6的制備除了使用相應的原料外，以實施例5相同的方法制備標題化合物，收率為35%;MS1703.8[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-l。實施例7:化合物7的制備步驟A'以克拉霉素為原料，以實施例1中步驟B相同的方法制備3W-單去甲克拉霉素，收率80%。告驟B將步驟A所得產品(2.00g，2.73mmol)溶于70mL甲醇和10mL水中，逐滴加入36%鹽酸以控制pH值4.05.0,室溫下攪拌24h。反應結東后，用飽和Na2CCb調pH值8.09.0,隨后用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉千燥。將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體0.93g，收率59%。步驟C將步驟A所得產品(0.20g,0.27mmol)、步驟B所得產品(0.16g，0.27mmol)溶于lOmL無水DMF中，然后依次加入A^Z-二異丙基乙胺(0.94mL,5.40mmol)，l-溴-2-氯乙烷(l.OOmL,5.40mmol)。室溫下撹拌反應50h,然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題化合物0.10g，收率28%;MS1336.0[M+H]+;化合物13C-NMR見表-l。實施例8:化合物8的制備以9(E)-克拉霉素肟為原料，以實施例7相同的方法制備標題化合物，收率23%;MS1365.8[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例9:化合物9的制備步驟A將克拉霉素(6.00g,8.03mmol)溶于70mL甲醇和10mL水中，逐滴加入36%鹽酸以控制pH值4.05.0，室溫下攪拌24h。反應結束后，用飽和Na2C03調pH值8.09.0,隨后用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉千燥。將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0、Q110:1:0.05)得3-去紅霉糖克拉霉素2.79g，收率59%。36步驟B以步驟A所得產品為原料，以實施例1中步驟C相同的方法制備標題化合物，收率為83%;MS1177.7[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例10:化合物10的制備、、、、一收率86%;MS1154.0[M+H]+;化合物"C-NMR見表-1。實施例11:化合物11的制備步驟A分別以紅霉素、羅紅霉素為原料，以實施例1中步驟B相同的方法制備3W-單去甲紅霉素和3W-單去甲羅紅霉素，收率分別為78%。、83%。步驟B以3W-單去甲紅霉素和3W-單去甲紅霉素為原料，以實施例1中步驟C相同的方法制備標題化合物，收率為30%;MS1568.9[M+Hf。實施例12:化合物12的制備以3W-單去甲克拉霉素和3W-單去羅紅霉素為原料，以實施例1中步驟C相同的方法制備標題化合物，收率為19%;MS1583.2[M+H]'—;化合物l3C-NMR見表-。實施例13:化合物13的制備以3W-單去甲克拉霉素和實施例1中步驟B所得產品為原料，以實施例1中步驟C相同的方法制備標題化合物，收率為24。/。；MS1482.0[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例14:化合物14的制備步驟A以9(5)-紅霉素胺為原料，以實施例1中步驟B相同的方法制備3W-單去甲-9(5>紅霉素胺，收率分別為79%。步驟B以步驟A所得產品和3'/V-單去甲克拉霉素為原料，以實施例1中步驟C相同的方法制備標題化合物，收率為29%;MS1480.7[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例15:化合物15的制備步驟A、以實施例3中步驟A所得9(5)-紅霉素肟為原料，以實施例1中步驟B相同的方法制備3W-單去甲-9間-紅霉素胺，收率分別為79%。步驟B以步驟A所得產品和3';V-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例1中步驟C相同的方法制備標題化合物，收率為28%;MS1583.3[M十H]+;化合物'3C-NMR見表-1。實施例16:化合物16的制備步驟A將實施例3中步驟A所得9Ce)-紅霉素肟(1.70g，2.26mmo1)溶于15mL37無水乙醚和2mLDMF中，然后向溶液中加入NaH(95%)(85.38mg，3.38mmo1)。當溶液中不再有氣體產生時，向其中加入氯節(0.29mL，2.54mmo1)，室溫下攪拌50分鐘，然后將反應液倒入水中，用氯仿萃取三次，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色泡沬狀固體1.52g,收率80%。步驟B將上步所得產品(0.50g,0.60mmo1)，醋酸鈉(0.29g,2.98mmo1)溶于20mL甲醇和2mL水中。隨后加入碘(0.18g,0.72畫oJ),50°C條件下攪拌反應8h,并且用NaOH控制溶液pH值8,09.0。反應將甲醇蒸除，然后將溶液倒入水中并用氯仿萃取，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得白色固體0.36g,收率72%。步驟C將步驟B所得產品(0.36g,0.43mmo1)溶于15mL無水二氯甲烷中，然后依次加入A^V-二異丙基乙胺(0.23mL,1.32mmo1),反式1,4-二溴丁烯(44.41mg,0.22mmo1)。室溫下攪拌反應48h,隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題化合物0.24g，收率為65%;MS1702.1[M+H]+。實施例17:化合物17的制備除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為67%;MS1699.0[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例18:化合物18的制備''除了使用相應的原料外，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為59%;MS1662.7[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例19:化合物19的制備以實施例7中步驟B所得產品3-去紅霉糖克拉霉素為原料，以實施例16相同的方法制備標題化合物，收率為25%;MS1362.6[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例20:化合物20的制備除了使用相應的原料外，以實施例7中步驟B和實施例16中步驟B、C相同方法制備標題化合物，收率為24%;MS1391.9[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例21:化合物21的制備以紅霉素和克拉霉素為原料，以實施例16相同方法制備標題化合物，收率為20%;MS1505.6[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例22:化合物22的制備以紅霉素和羅紅霉素為原料，以實施例16相同方法制備標題化合物，收率為29%;MS789.4[M/2+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例23:化合物23的制備以紅霉素和9(5>羥基紅霉素為原料，以實施例16相同方法制備標題化合物，收率為20%;MS1493.8[M+H]+。實施例24:化合物24的制備以紅霉素和實施例16中步驟B所得產品為原料，以實施例16相同方法制備標題化合物，收率為24%;MS1597.5[M十H]+;化合物'3c-NMR見表-1。實施例25:化合物25的制備將3W-單去甲紅霉素(0.20g，0.28mmo1)溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入yV,W-二異丙基乙胺(0.98mL，5.60mmo1)，再逐滴加入氯乙酰氯(0.01mL0.14mmo1),室溫攪拌48小時。反應結束后將反應液倒入飽和食鹽水中，用二氯甲烷萃取，水洗并加入無水硫酸鈉干燥，將溶劑濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題化合物0.16g,收率75%;MS]480.5[M+H]+;化合物。C-NMR見表-1。實施例26:化合物26的制備以3W-單去甲克拉霉素為原料，以實施例25相同方法制備標題化合物，收率為80%;MS1508.1[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例27:化合物27的制備以3'琴單去甲羅紅霉素為原料，以實施例25相同方法制備標題化合物，收率為77%;MS1687.7[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例28:化合物28的制備,將3W-單去甲紅霉素(0.20g,0.28mmo1)溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入iV，,二異丙基乙胺(0.98mL,5.60mmo1),再逐滴加入氯乙酰氯(0.02mL0.28mmo1),室溫撹拌12小時后，向反應液中加入3W-單去甲克拉霉素(0.21g,0.28mmo1),再室溫攪拌48小時。反應結東后將反應液倒入飽和食鹽水中，用二氯甲烷萃取，水洗并加入無水硫酸鈉干燥，將溶劑蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:O.05)得標題化合物0.12g,收率30%;MS1494.6[M+H]卜;化合物l3C-NMR見表-1。實施例29:化合物29的制備以3W-單去甲克拉霉素和3W-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例28相同方法制備標題化合物，收率為41%;MS1596.8[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例30:化合物30的制備以3W-單去甲紅霉素和3W-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例28相同方法制備標題化合物，收率為53%;MS1583.4[M+H]+。實施例31:化合物31的制備以3TV-單去甲紅霉素和3W-單去甲阿奇霉素為原料，以實施例28相同方法制備標題化合物，收率為30%;MS749.2[M/2+H]+;化合物"C-NMR見表-1。實施例32:化合物32的制備以3W-單去甲克拉霉素和3W-單去甲紅霉素為原料，以實施例28相同方法制備標題化合物，收率為65%;MS1493.8[M/2+H]1—;化合物l3C-NMR見表-1。實施例33:化合物33的制備將3W-單去甲-9(五)-克拉霉素月虧(0.20g,0.27mmol)和3W-單去甲-9(^)-紅霉素后(0.20g,0.27mmol)溶于10mL無水DMF中，然后依次加入二異丙基乙胺(0.93mL,5.35mmo1)，l-溴-2-氯乙烷(0.42mL,5.35mmo1)。室溫下攪拌反應48h,然后將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題化合物O.llg,收率29%;MS1508.8[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例34:化合物34的制備以3TV-單去甲-9(Q-羥基紅霉素和3W-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例33相同方法制備標題化合物，收率為27%;MS1571.6[M+H]+;化合物"C-NMR見表-1。實施例35:化合物35的制備以實施例16中步驟B所得產品和37V-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例33相同方法制備標題化合物，收率為23%;MS837.4[M/2+H]—、化合物l3C-NMR見表-1。實施例36:化合物36的制備以3W-單去甲_9(￡)-克拉霉素肟和3'iV-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例33相同方法制備標題化合物，收率為30%;MS]598.3[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例37:化合物37的制備將實施例16中步驟B所得產品(0.23g,0.28mmol)和3W-單去甲羅紅霉素(0.20g，0.28mmol)溶于10mL無水二氯甲垸中，然后依次加入M〃-二異丙基乙胺(0.13mL，0.73m腦l),反式1,4-二溴丁烯(51.98mg,0.28mmo1)。室溫下攪拌反應60h。隨后將溶液濃縮蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿甲醇氨水=10:0.5:0.0110:l:0.05)得標題化合物0.10g，收率23%。嚴譜檢測1700.1[M+H]十;化合物'3C-NMR見表-1。實施例38:化合物38的制備以3TV-單去甲_9(5>羥基紅霉素和3TV-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例37相同方法制備標題化合物，收率為26%;MS1597.0[M+H]+;化合物'3C-NMR見表-1。實施例39:化合物39的制備以3W-單去甲克拉霉素和3W-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例37相同'方法制備標題化合物，收率為23%;MS1609.2[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例40:化合物40的制備步驟A40以3W-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例7中步驟B相同方法制備3-去紅霉糖-3W-單去甲羅紅霉素，收率為73%;MS665.5[M+H]+。步驟B將步驟A所得3-去紅霉糖-3W-單去甲羅紅霉素(0.20g,0.30mmol)溶于10mL干燥二氯甲烷中，加入MW-二異丙基乙胺(].07mL，6.02mmo1)，再逐滴加入氯乙酰氯(0.025mL,0.3Ommo1)，室溫攪拌12小時后，向反應液中加入3W-單去甲克拉霉素(0.22g，0.3Ommo1)，再室溫攪拌48小時。反應結東后將反應液倒入飽和食鹽水中，用二氯甲烷萃取，水洗并加入無水硫酸鈉干燥，將溶劑蒸干，所得粗品經硅膠柱層析純化(氯仿:甲醇:氨水=10:0.5:0.0110:1:0.05)得標題化合物0.29g,收率68%。質譜檢測1438.7[M+H]+;化合物'3C-NMR見表-1。實施例41:化合物41的制備以3W-單去甲羅紅霉素和3W-單去甲克拉霉素為原料，以實施例28相同方法制備標題化合物，收率為71%;MS1596.8[M+H]+。實施例42:化合物42的制備以3W-單去甲羅紅霉素和3W-單去甲紅霉素為原料，以實施例28相同方法制備標題化合物，收率為53%;MS1583.5[M+H]+。實施例43:化合物43的制備以3W-單去甲羅紅霉素和3W-單去甲阿奇霉素為原料，以實施例28相同方法制備標題化合物，收率為53%;MS1598.0[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例44:化合物44的制備'以實施例7中步驟B所得產品3-去紅霉糖克拉霉素和3W-單去甲羅紅霉素為原料，以實施例28相同的方法制備標題化合物，收率為36%;MS1460.8[M+Na]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例45:化合物45的制備除了使用相應的原料外，以實施例7相同方法制備標題化合物，收率為77%;M.S1149.8[M+H]+;化合物'3C-NMR見表-1。實施例46:化合物46的制備除了使用相應的原料外，以實施例1相同方法制備標題化合物，收率為84%;MS1496.0[M+H]+;化合物l3C-NMR見表-1。實施例47:化合物47的制備除了使用相應的原料外，以實施例3相同方法制備標題化合物，收率為75%;MS1676.9[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例48:化合物48的制備除了使用相應的原料外，以實施例3相同的方法制備標題化合物，收率為62%;MS1856.1[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例49:化合物49的制備除了使用相應的原料外，以實施例9相同的方法制標題化合物，收率為82%;MS1355.7[M+H]+;化合物'3C-NMR見表-1。實施例50:化合物50的制備除了使用相應的原料外，以實施例3相同的方法制備標題化合物，收率為57%;MS1884.6[M+H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例51:化合物51的制備將化合物2(2.50g，].50mmo1)溶于50mL吡啶中，然后向裕液中加入2.5mL醋酸酐，室溫下攪拌72h。然后將反應液倒入水中，并用25。/。NaOH調反應液pH值9，用乙醚萃取三次，水洗并用無水硫酸鈉干燥。隨后將溶液濃縮蒸干，加入40mL苯并有晶體析出。抽濾并干燥得標題化合物2.33g,收率85%;MS1840.1[M卞H]+;化合物13C-NMR見表-1。實施例52:化合物52的制備除了使用相應的原料外，以實施例11相同的方法制備標題化合物，收率為22%;MS1675.0[M+H]十;化合物13C-NMR見表-1。表-1化合物"C-NMR歸屬<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>C-737.1937.2037.1937.4037.46C-845.04/33.0045.04/34.2545.00/34.8532.99/32.6333.00C'-9220.95/172.69220.94/69.03220.94/69.07172.70/171.24]72.68C-1026.9337.39/29.3030.3!26.8126.94C-l170.34/69.0070.6870.8470.2970.40C-1274.2175.01/74.53■75.77/75.6474.37/74.2374.25C-1377.20/76.7976.6076.5777.2076.83('-1421.10/20.9921.38/21.9921.4521.2821.12C-1510.5511.10/10.5610，10.5710.6010.612-Me16.2815.92/14.7115.98/14.1016.3716.304-Mey.18/9.059.40/9.049.35/9.069.229.376-Me19.71/26.8]22.51/19.7318.7325.4026.818-Me18.00/14.7120.00/17.9819.73/17.1414.72/14.3114.7910-Me18.71/12.2612.2512.3018.6518.7512德15.94/16,1316.53/15.0216.2116.2716.24c-r103.01/102.76103.09/102.70102.72102.96102.85C-2'71.0471.02/70.8470.8671.0671.87C-3'65.4065.07/64.9565.0965.2865.59C-4'29.6530.8729.66/29.3331.88/30.5130.57C-5'6S.56/68.3068.4268.4868.5168.455'-Me21.321.68/20.0021.4521.3021.23C-"%.0996.28/96.03%.0996.1996.21C-2"35.00/34.8534.8734.8535.0135.06C-3"72.6772.7172.6672.6572.76('-4"78.35/77.9277.92/77.6577.2077.9777.96C-5"65.66/65.2566.20/65.6065.6565.2865.4521.4521.98/21.4420.9921.4621.523"-OMe49.4949.51/49.3349.4949.4649.495"-Mc18.5718.71/18.1818.58/18.0118.6418.57N-Me39.24/37.4939.30/37.4737.4637.3937.4750.6050.5950.6150.9259.0Q51.0651.1051.1059.0668.3359.0468.4871,8768.3071.8197.4871.8197.43128.8597.43130.94表-1化合物13C-NMR歸屬化合物18化合物19化合物20化合物21化合物22C-l175.07175.81/175.01]75.62/175.01175.76/175.66175.68/175.00C-244.6344.5344.5345.23/44.8844.93Z44.75C-379.8778.35/70.9178.85/70.6979.9680.48Z80.23C-438.8839,1538.9539.0139.32C-583.0680.6980.5780.8784.70/84.36C-674.1974.2474.0778.40/70.8974.94Z74.70C-737.7337.2337.3539.21/39.0138.78Z37.84C-832.7645.21/45.0525.3445.0945.11/33..02C-971.25220.98/220.67170.36221.01/220.91222細72.57'C扁IO26.9936.4032.9339.3538.63Z26.9170.5168.6470.6170.8970.40C-1274.0576.5876.7976.8174.60Z74.52c:-n77.0077.0077.0077.0276.81C-1421.0421.0221.1021.0421.13C-1510.6310.6310.6010.66/10.6'10.66/10.592-Me16.1616.1916.2616.1716.32/16.214-Me9.139.049.169.119.47/9.386-Me26.3422.6821.5521.1926.77''8-Me14.4015.2215.2015.9818.53/14.7910-Me18.6418.0118.2618.26/18.0318.71/11.994412-Me16.1614.1114.1014.1216.00c-r102.84106.56/102.72106.61/102.67102.82Z102.25102.93/102.72C-2'70.8370.91/70.5870.9972.7270.92/70.75C-3'65.4564.8764.7465.5765.70C-4'29.8931.931.8831.9330.16C-5'68.7068.1468.5368.93/68.7468.955'-Me21.3521.2221.3721.3721.50C-l"96.1996.0195.9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410.58/10.4811.0310.622-Me16.0816.3316.21/16.0815.4517.1947<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>C-4"78.0077.5578.4877.4277.42C-5"65.2664.7565.3765.2564.563"-Me21.4821.0521.5021.3321.243"-OMe49.4849.0949.5449.3749.475"-Me18.5918.1718.6218.1118.55N-Me39.0838.6744.0539.1044.0839.1930.9055.7297,1656.01170.51153.22137.3450.5571.3950.82170.00137.61127.95152.8668.05153.15'97.42132.82128.20137.2758.73137.49105.02128.48132.52/104.7592.06133.45/105.03實施例53:本發曰;弓的化合物的f中瘤活性測試體外活性測試方法和結果如下其中，陽性對照實驗組。'法四氮唑鹽(J吉腸癌細胩間48h濃度為1細胞；作用時micoculturetetrozolium,MTT)株LoVocellline-乙0pM時，對腫瘤細胞增殖l表-2化合物抑制率(％)化合物抑制率(117.22843.7221.42942.9315.33024.2418.63128.9519.73240.1615.13343.6717.63428.5818.93520.798.93617.81020.33726.51113.53835.51226.43941.41337.34040.71436.54128.21532.94229.71627.44310.4179.64440.41834.74518.21936.04614.5208.3479.22143.64837.22214.74941.52338.15026.32436,35130.82533.25217.42641.3Cisplatin35.42719.449權利要求1、紅霉素衍生物，其特征在于其結構式如(I)所示a和e可選自0和1，b、c、d可選自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不同時為0；R1單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團；式(II)中，f選自0和1；R9選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基、任選取代的(C5-C7)環烯基以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；式(III)中，R10選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基、任選取代的(C5-C7)環烯基以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；當R1單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團時，R2代表氫；或者，R2和R1一起代表羰基；R3選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基以及任選取代的(C5-C7)環烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；R4代表氫或羥基保護基；R5單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團，其中，R9和R10各自獨立地選自氫，任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環烷基，任選取代的(C5-C7)環烯基，以及任選取代的-NRa(C1-C8)烷基，任選取代的-NRa(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-NRa(C2-C8)炔基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫，烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；當R5單獨代表羥基、或式(II)、式(III)的基團時，R6代表氫；或者，R5和R6一起代表羰基；R7選自氫，任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基，任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基，任選取代的環烷基，以及任選取代的(C5-C7)環烯基。其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；R8代表氫或羥基保護基；X1和X2各自獨立代表羰基、或式(IV)、式(V)、式(VI)的基團；式(IV)中，R11代表-N(CO)kR13R14或-O(CO)lR15。其中k和l可選自0、1；R13、R14、R15各自獨立選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基以及任選取代的(C5-C7)環烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；式(V)中，R12選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基以及任選取代的(C5-C7)環烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd，或Ra和Rb一起代表氧；Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；式(VI)中，g、h、i、j可選自0、1、2和3；Y代表亞甲基、氧或NH；Z選自氫、任選取代的-N(CO)mR16R17或-O(CO)nR18；其中m、n選自0、1，R16、R17、R18各自獨立選自氫、任選取代的-CRaRb(C1-C8)烷基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)鏈烯基、任選取代的-CRaRb(C2-C8)炔基、任選取代的環烷基以及任選取代的(C5-C7)環烯基；其中的取代基選自鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、氧代、芳基、雜芳基、雜環基、CN、硝基、-COORc、-OCORc、-ORc、-SRc、-SORc、-SO2Rc、-NRcRd、-CONRcRd、-OCONRcRd、-NHCORc、-NHCOORc和-NHCONRcRd；其中，Ra和Rb獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基烷基、COORc和CONRcRd；Rc和Rd獨立地選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基和雜環基烷基；其前提條件是當R1、R5同為為式(II)(f為0，R9為氫)，R2、R3、R4、R6、R7、R8同為氫，a、c、e同為0，且b、d同為1時，則X1、X2不同時為氫；當R1、R5同為為式(II)(f為0，R9為氫)，R2、R4、R6、R8為氫，R3、R7為甲基，a、c、e同為0，且b、d同為1時，則X1、X2不同時為氫；當R1、R5同為式(II)(f為0，R9為氫)，R2、R3、R4、R6、R7、R8同為氫，a、e同為0，且b、c、d同為1時，則X1、X2不同時為氫；當R1、R5同為式(II)(f為0，R9為氫)，R2、R4、R6、R8同為氫，R3、R7同為甲基，a、e同為0，且b、c、d同為1，則X1、X2不同時為氫。2、根據權利要求1所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述的紅霉素衍生物包括涉及的式(I)紅霉素衍生物或其對映異構體、非對映異構體、外消旋體或外消旋混合物，或其可藥用的鹽、水合物或前藥。3、根據權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述的紅霉素衍生物具有至少一個立體中心時，它們可相應地作為對映體存在；具有兩個或更多個立體中心的，它們還可以以非對映體形式存在；化合物還可作為多晶形式存在。4、根據權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述的紅霉素衍生物可以具有反式和順式異構體，它們是通過如下方法獲得的當產生立體異構體的混合物時，這些異構體可用常規技術分離，且這些化合物可以制成單一的立體異構體形式或外消旋形式；非外消旋形式可以通過合成或拆分方式獲得；或通過共價鍵連接于手性助劑上，繼而色譜分離和/或結晶分離，隨后出去手性助劑的方式拆分或用手性色譜拆分。5、根據權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于其中所述的"可藥用鹽"是指一種或多種游離堿的鹽，這些鹽具有需要的游離堿的藥理活性，而且既非生物不良性的也不具有其它不良性質，這些鹽可衍生于有機或無機酸、無機或有機堿。6、根據權利要求5所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述的無機酸選自鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；有機酸選自乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸；無機或有機堿選自KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、嗎啉、乙胺、三乙胺。7、根據權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述水合物的結晶水數目為0~16中的任意實數。8、根據權利要求2所述的紅霉素衍生物，其特征在于所述化合物的前藥是其功能性衍生物，它們在體內易轉化為所需化合物。9、根據權利要求1所述的紅霉素衍生物，其特征在于其中該化合物為以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>化合物8化-合物10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>zN、9'0-OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>化合物16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化合物17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化合物18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化合物19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化合物20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化合物21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>'t合物22化合物23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>化合物24化合物25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>化合物41化合物42化合物43化合物44化合物45<image>imageseeoriginaldocumentpage15</image>化合物52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>應,10.要求1-9任何一項所述的紅霉素衍生物在制備抗腫瘤藥物中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及一種紅霉素衍生物，其結構如(I)所示右面結構式(I)中，a和e可選自0和1，b、c、d可選自0、1、2和3，但a、b、c、d、e不同時為0。本發明還提供了上述結構式所示衍生物所形成的在藥學上可接受的無毒鹽及其水合物。該類衍生物具有較好的抑瘤活性，可用于腫瘤細胞增殖抑制劑在制備腫瘤的藥物方面的應用。文檔編號A61P35/00GK101597311SQ20091001234公開日2009年12月9日申請日期2009年7月2日優先權日2009年7月2日發明者凱包,吳英良,張為革,張傳良,隆梁,亮田,祝華軍,程志鵬申請人:沈陽藥科大學