專利名稱：一種驅除動物體內外寄生蟲的復方注射劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于獸藥技術領域，特別涉及一種驅除動物體內外寄生蟲的復方注射劑及其制備方法。
背景技術：
驅蟲藥物發展歷史悠久，遠在2000多年前，我國的第一部本草《神農本草經》共列 了 30多種驅蟲藥物，常山治瘧及楝實、雷丸、貫眾等成為世界上最早記載驅(殺)蟲藥物。 蕪荑、茱萸、石榴根、狼牙、檳榔、南瓜子、榧子等驅蟲藥至今仍在使用。17世紀30年代，西班牙人在秘魯發現金雞鈉(cinchona)樹皮能治療瘧疾，這為 抗寄生蟲藥物向現代藥物學發展打開了一扇窗戶。1820年分離出金雞鈉樹皮的主要生物 堿-奎寧(quinine)，在近兩個世紀中奎寧在為治療和預防瘧疾中發揮了重要作用。1944年 化學合成奎寧成功，這與磺胺等近代化學合成藥物一起揭開了抗寄生蟲藥物的新時代。隨 著新技術和方法的應用，抗寄生蟲病藥物不斷更新，化學合成及半合成藥物成為抗寄生蟲 藥物主流和研究方向。目前一般認為理想的抗寄生蟲藥物是無毒、副作用；廣譜高效；價 格低廉、使用方便；不影響機體免疫力；藥物及代謝產物不污染環境。對于食品動物用抗寄 生蟲藥還要求無殘留。目前廣泛應用的動物抗寄生蟲藥吡喹酮已作為廣譜殺吸蟲、絳蟲藥 物；伊維菌素(ivermectin)具有高效、低毒、抗蟲譜廣等特點，但是對吸蟲、絳蟲作用差。為 了進一步擴大驅蟲譜，增強驅蟲效果，特研制二者的復方注射劑。復方注射劑組分驅蟲效果介紹1、伊維菌素(Ivermectin)是由阿維鏈霉菌(str印tomyces avermitilis)發酵 產生的半合成大環內酯類多組分抗生素。主要含伊維菌素B1(B1JBlb)不低于93%，其中Bla 不得少于85 %。伊維菌素B1即22，23-雙氫阿維菌素B藥理(1)藥效學伊維菌素是新型的廣譜、高效、低毒抗生素類抗寄生蟲藥，對體內外寄 生蟲特別是線蟲和節肢動物均有良好驅殺作用。但對絳蟲、吸蟲及原生動物無效。大環內酯類抗寄生蟲藥對線蟲及節肢動物的驅殺作用，在于增加蟲體的抑制性遞 質Y-氨基丁酸〔GABA)的釋放，以及打開谷氨酸控制的Cl_通道，增強神經膜對Cl_的通透 性，從而阻斷神經信號的傳遞，最終神經麻痹，使肌肉細胞失去收縮能力，而導致蟲體死亡。由于吸蟲和絳蟲不以GABA為傳遞遞質，并且缺少受谷氨酸控制的Cl_通道。故本 類藥物對其無效。哺乳動物的外周神經遞質為乙酰膽堿，GABA雖分布于中樞神經系統，但 由于本類藥物不易透過血腦屏障，而對其影響極小，因此使用時就比較安全。本類藥物影響寄生蟲生殖的機理還不太清楚，但能使蜱減少產卵，反芻獸線蟲蟲 卵形態異常和使絲狀線蟲(雄、雌性)不育。(2)藥動學伊維菌素的藥代動力學因畜種、劑型和給藥途徑不同而有明顯差異。以 血漿半衰期為例，給牛、綿羊靜脈注射300 μ g/kg量，t1/2雖然差別不大(分別為2. 8天和 2. 7天)，但羊的血漿濃度較低是由于表觀分布容積大于牛所致。伊維菌素在犬體內排泄較快(t1/2= 1. 6 1.8天)，豬的半衰期長達4天。犬內服(100μ g/kg)片劑，2 4h內血藥達峰值(40ng/mL)。豬血藥峰值到達時 間，內服(0.5天)比皮下注射(2天)快，但皮下注射的生物利用度比內服要高得多，通常 內服時的生物利用度僅為注射法的41%。兩種不同劑型(糊劑和水性微胞專用劑型)的伊維菌素給馬內服，血藥峰值出現 時間，不僅水性微胞制劑(4 5h)比糊劑(15h)快得多，而且生物利用度亦高。(糊劑僅為 水性微胞劑的20% )。吸收后伊維菌素廣泛分布于全身組織，并以肝臟和脂肪組織中濃度最高。伊維菌 素通常在肝臟中氧化成代謝產物。伊維菌素在5 6天內經糞便排泄的占90%以上，經尿排泄僅占0. 5% 2%。犬、貓(按6 12yg/kg量)用于防治犬心絲蟲微絲蚴感染，我國可試用50 μ g/ kg內服法治療心絲蟲微絲蚴蟲感染(成蟲無效)。臨床試驗證實，高劑量伊維菌素對犬多種 寄生蟲有高效，如一次皮下注射50 μ g/kg對犬鉤口線蟲、巴西鉤口線蟲、歐洲犬鉤口線蟲， 100μ g/kg對犬鞭蟲，200μ g/kg對犬弓首蛔蟲成蟲及第四期幼蟲均有極佳驅只效果。對獅 弓蛔蟲，按200 μ g/kg量，皮下注射療效僅69%，而內服則達95%。本品一次皮下注射，對犬 寄生于肺部的嗜氣毛細線蟲(200 μ g/kg)、奧氏歐斯勒線蟲(400 μ g/kg)也有極佳驅除效 果。內服或皮下注射200 μ g/kg，兩周后再用一次，對腸道糞類圓線蟲(第3期幼蟲除外) 有效率95% 100%。伊維菌素對犬、貓的某些節肢動物感染也有效，犬、貓皮下注射200 μ g/kg劑量， 兩周后再用一次能排除耳螨、疥螨、犬肺刺螨的感染。按300 μ g/kg量，連用兩次(間隔2 周)對姬螯螨感染也很有效。治療犬蠕形螨病最好按600 μ g/kg皮下注射量，間隔7天.連 用5次。藥物相互作用伊維菌素商品制劑中含有的不同佐劑能影響藥物的作用，如綿羊 內服含吐溫-80做佐劑的制劑，伊維菌素用量達4000 μ g/kg時，仍很安全，但若以丙二醇做 佐劑時則使綿羊持續3天出現共濟失調和血紅蛋白尿。美國含吐溫-80做佐劑的依維菌素 注射劑是馬屬動物專用商品制劑，但不能用于犬，否則亦極不安全。3.吡喹酮吡喹酮對血吸蟲、絳蟲、囊蟲、華支睪吸蟲、肺吸蟲、姜片蟲均有效。對蟲體可起兩 種主要藥理作用(1)蟲體肌肉發生強直性收縮而產生痙攣性麻痹血吸蟲接觸低濃度吡喹酮后僅 20秒鐘蟲體張力即增高，血藥濃度達lmg/L以上時，蟲體瞬即強烈攣縮。蟲體肌肉收縮可能 與吡喹酮增加蟲體細胞膜的通透性，使細胞內鈣離子喪失有關。(2)蟲體皮層損害與宿主免疫功能參與吡喹酮對蟲體皮層有迅速而明顯的損傷 作用，引起合胞體外皮腫脹，出現空泡，形成大皰，突出體表，最終表皮糜爛潰破，分泌體幾 乎全部消失，環肌與縱肌亦迅速先后溶解。在宿主體內，服藥后15分鐘即可見蟲體外皮空 泡變性。皮層破壞后，影響蟲體吸收與排泄功能，更重要的是其體表抗原暴露，從而易遭受 宿主的免疫攻擊，大量嗜酸粒細胞附著皮損處并侵入，促使蟲體死亡。此外，吡喹酮還能引 起繼發性變化，使蟲體表膜去極化，皮層堿性磷酸酶活性明顯降低，致使葡萄糖的攝取受抑 制，內源性糖原耗竭。吡喹酮還可抑制蟲體核酸與蛋白質的合成。
藥代動力學黃牛靜注、肌注和內服吡喹酮的藥動學與生物利用度6頭成年健康黃牛按10mg/kg劑量單次快速靜注吡喹酮，另6頭成年健康黃牛根 據交叉試驗設計法按10mg/kg劑量單次肌注、30mg/kg劑量內服吡喹酮進行藥動學與生物 利用度試驗。利用高效液相色譜法測定血漿中吡喹酮原藥的質量濃度、其檢測限為25 μ g/ L。房室模型分析表明，靜注給藥后的藥時數據符合無吸收二室開放模型，其分布半衰期 (tl/^a)、消除半衰期α Λβ)、表觀分布容積(Vd)，總體清除率(C1B)、藥時曲線下面積 (AUC)分別為(0. 25士0. 03)h、(1. 28士0. 20)h, (2. 11 士0. 38)L/kg, (1. 14士0. 10)L/(kg .h) 和(8.79±0.74)mg/(L*h)。肌注的藥時數據符合有吸收一室開放模型，主要藥動學參數 吸收半衰期(tl/2ka)，消除半衰期(tl/2ke)、藥時曲線下面積(AUC)、達峰時間(tmax)，峰 濃度(Cmax)和生物利用度(F)分別為(0. 40士0. 17)h，(4. 65士0. 91)h，(6. 85士 1. 02)mg/ (L · h)，(1. 33士0. 52)h，(0. 83士0. 08)mg/L和77. 93%,內服給藥后符合有吸收一室開放 模型，吸收不規則，其藥動學參數tl/2ka，tl/2ke, AUC，Cmax和F分別為(1.08士0. 13)h， (6. 81 士 1. 26)h，(8. 51 士 1. 78)mg/(L *h)，(4. 331. 36)h, (0. 70士0. 08)mg/L 和 32. 31 %。結 果表明，肌注給藥吸收良好，而內服吸收不良，肌注的F為內服后的2. 5倍，差異極顯著(P < 0. 01)。4.復方制劑的研究進展伊維菌素等大環內酯類藥物側重于動物體內的線蟲和皮膚內寄生的節肢類寄生 蟲，但對吸蟲、絳蟲無效；吡喹酮對動物體內的線蟲、吸蟲、絳蟲有效，但對皮膚內寄生的節 肢類寄生蟲無效。所以二者驅蟲譜互補，聯合使用擴大了驅蟲譜，提高了一次性驅蟲效果。 2007年內蒙古華奧科興藥業有限公司的復方伊維菌素(伊維菌素、氯氰碘柳胺鈉)上市。 它可明顯增加寄生蟲線粒體的滲透性，通過對氧化磷酸化的解偶作用發揮驅蟲作用。其對 家畜的肝片吸蟲、前后盤吸蟲及節肢動物的幼蟲有非常好的驅殺活性，擴大復方制劑的抗 蟲譜和驅蟲效力。另外，由于大環內酯類抗寄生蟲藥物與其它抗寄生蟲藥物之間的作用機 制不同，因而該類藥物與其它抗寄生蟲藥物之間不存在交叉耐藥性，應該輪換交替用藥。通過兩種藥物的組合，可以達到拓寬驅蟲譜的目的，一次投藥同時驅除體內外寄 生蟲，使用方便，簡化了驅蟲模式，一定程度上滿足了臨床的需要。

發明內容
1、本發明的一個目的是提供一種用于驅除動物體內外寄生蟲的復方注射劑，其特 征在于組方由大環內酯類驅蟲藥、吡喹酮組成。2、本發明的另一個目的是提供一種優選注射劑組方，此組方由伊維菌素和吡喹酮 組成。其特征在于每支注射劑(5ml/支)中含有伊維菌素0. 03-0. 06g、吡喹酮0. 15-0. 30g。 含量優選伊維菌素0. 05g、吡喹酮0. 25g，皮下注射劑量為0. lml/kg。3、本發明的另外一個目的還提供了該復方注射劑的制備方法。本發明是通過下述步驟實現的本發明復方制劑的制備方法包括稱取處方量原料藥伊維菌素、吡喹酮，用丙二醇 加熱溶解，加苯甲醇7. 5ml，加入配制器中，用適量精制豆油緩慢稀釋至1000ml，上述溶液 混合均勻，粗濾、精濾、灌裝封口、滅菌、燈檢、包裝入庫。
具體實施例方式實施例1(1)處方(1000ml)伊維菌素6g、吡喹酮30g、苯甲醇7. 5ml、丙二醇150ml(2)工藝稱取原料藥伊維菌素6g、吡喹酮30g，用丙二醇加熱溶解，加入7. 5ml苯甲醇，加 入配置器中，用適量的精制豆油緩慢稀釋至1000ml，上述溶液混合均勻，粗濾、精濾、灌裝封 口、滅菌、燈檢、包裝入庫。實施例2(1)處方(1000ml)伊維菌素10g、吡喹酮50g、苯甲醇7. 5ml、丙二醇150ml(2)工藝稱取原料藥伊維菌素10g、吡喹酮50g，用丙二醇加熱溶解，加7. 5ml苯甲醇，加入 配置器中，用適量的精制豆油緩慢稀釋至1000ml，上述溶液混合均勻，粗濾、精濾、灌裝封 口、滅菌、燈檢、包裝入庫。實施例3(1)處方(1000ml)伊維菌素12g、吡喹酮60g、苯甲醇7. 5ml、丙二醇150ml(2)工藝稱取原料藥伊維菌素10g、吡喹酮50g，用丙二醇加熱溶解，加7. 5ml苯甲醇，加入 配置器中，用適量的精制豆油緩慢稀釋至1000ml，上述溶液混合均勻，粗濾、精濾、灌裝封 口、滅菌、燈檢、包裝入庫。實施例4 以上述實施例2制備的注射劑為例，進行臨床療效試驗，進一步說明本發明藥物 的治療效果。每支注射劑(5ml/支)中含有伊維菌素0.05g、吡喹酮0.25g，皮下注射劑量 為 0.lml/kg選擇病史、病情相當的患病豬100頭隨機分為2組，分別為試驗組和對照組，每組 50頭。試驗組給予本發明實施例2注射劑，一日1次，連用3天；對照組用阿維菌素注射劑， 一日1次，連用3天。試驗結果表1兩組藥物療效比較
權利要求
一種用于驅除動物體內外寄生蟲的復方注射劑，其特征在于組方由大環內酯類驅蟲藥和吡喹酮組成，其中大環內酯類驅蟲藥優選伊維菌素。
2.根據權利要求1所述的一種用于驅除動物體內外寄生蟲的復方注射劑，其特征在于 每支注射劑(5ml/支)中含有伊維菌素0. 03-0. 06g、吡喹酮0. 15-0. 30g。
3.根據權利要求1、2所述的一種用于驅除動物體內外寄生蟲的復方注射劑，其特征 在于每支注射劑(5ml/支)中含量優選伊維菌素0.05g、吡喹酮0.25g，皮下注射劑量為 0.lml/kg。
全文摘要
本發明涉及一種用于驅除動物體內外寄生蟲的復方注射劑及其制備方法。該復方注射劑主要由伊維菌素和吡喹酮組成。伊維菌素是十六元大環內酯類防治動物體內外寄生蟲的特效藥，能特效防治心絲蟲，高效防治鉤蟲、圓蟲、鞭蟲、蛔蟲等體內寄生蟲，以及毛囊蟲、疥癬、虱、跳蚤等體外寄生蟲；吡喹酮對動物體內的線蟲、吸蟲、絳蟲有效。伊維菌素和吡喹酮驅蟲譜互補，通過兩種藥物的組合，擴大了驅蟲譜，提高了一次性驅蟲效果。本發明還提供了該復方注射劑的制備方法，本發明制備的注射劑用于皮下注射，藥效持續時間長。
文檔編號A61P33/14GK101987108SQ20091006994
公開日2011年3月23日 申請日期2009年7月30日 優先權日2009年7月30日
發明者霍俊鳳 申請人:天津瑞普生物技術股份有限公司