專利名稱：含有葉酸和b族維生素的組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有葉酸和B族維生素的藥物組合物及其在制備治療高同型半胱氨 酸血癥或伴有同型半胱氨酸升高疾病的藥物中的用途。屬于藥學領域。
背景技術：
同型半胱氨酸(Hcy)是含硫氨基酸代謝過程中的一個重要中間產物，人體主要通 過二條途徑來調節其代謝。第一條是Hcy接受N-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新生成甲硫 氨酸，催化此反應的酶稱為甲硫氨酸合成酶，其輔助因子是VB12，此反應是目前已知體內能 利用N-甲基四氫葉酸的惟一反應，而體內葉酸的貯存形式是N-甲基四氫葉酸；第二條途徑 是Hcy可在胱硫醚-β -合成酶的催化下，與絲氨酸縮合生成胱硫醚，而胱硫醚_ β _合成酶 的輔助因子是磷酸吡哆醛，含有VB6。從以上Hcy的代謝中可知VB12、葉酸、VB6均與Hcy的 代謝有關。血漿中的同型半胱氨酸約70%與白蛋白結合，為結合型。其余的游離型則主要以 二硫同型半胱氨酸和以二硫鍵結合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量 以還原型同型半胱氨酸存在于血漿中，還原型僅占2%。我們通常所指的是總的同型半胱氨 酸濃度。影響同型半胱氨酸水平最主要的因素莫過于遺傳因素和食物營養缺乏。遺傳因素 主要包括Ν5甲基四氫葉酸轉甲基酶及胱硫醚-β -合成酶的基因發生突變，引起酶的活性 降低，從而導致高同型半胱氨酸血癥。現在已經證明Ν5甲基四氫葉酸轉甲基酶的缺陷，在 體內葉酸缺乏的情況下，可以引起同型半胱氨酸濃度的明顯升高。而根據Mudd等的研究， 由遺傳缺陷引起的胱硫醚-β-合成酶的活性降低，可導致血漿中同型半胱氨酸的濃度超 過正常值的十倍左右。對近1200名老人的研究表明，體內同型半胱氨酸的水平與飲食有著密切的關系， 血漿中維生素Β6、Β12和葉酸的濃度越低，其同型半胱氨酸的濃度越高。由于動物蛋白中蛋 氨酸的含量比植物蛋白約高三倍左右，可以產生較多的同型半胱氨酸，因此可對人體的動 脈組織造成損傷。其它因素包括性別、年齡、腎功能的損害、以及服用影響葉酸和B族維生素的藥 物，都可影響同型半胱氨酸的水平。尤其是腎功的損害，會嚴重影響那些含硫氨基酸的排 出，因為腎小管內皮細胞的胱硫醚_ β _合成酶對同型半胱氨酸的轉化作用，被認為血液中 的非蛋白結合型同型半胱氨酸很重要的代謝途徑。六十年代末，McCully從病理上發現高胱氨酸尿癥和胱硫醚尿癥患者早期即可發 生全身動脈粥樣硬化和血栓形成，七十年代初他又通過動物模型證實同型半胱氨酸血中蓄 積可導致類似血管損害。由于同型半胱氨酸檢測技術的發展，對其研究逐漸深入，近年來的 研究表明同型半胱氨酸可以作為判斷心血管疾病危險性的獨立危險因素。大量研究積累了 客觀證據，認為血漿同型半胱氨酸水平與心血管疾病(CVD)及其他系統疾病發生風險密切 相關。
大量不同類型的研究證實，血漿同型半胱氨酸水平獨立于高血壓、高血脂等傳統 危險因素，Hcy升高5 μ mol/L,腦卒中風險增加59%，深靜脈血栓風險增加60%，缺血性心 臟病(包括冠心病、心絞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)風險增加33% ；而Hcy 降低3ymol/L，腦卒中風險降低24%，深靜脈血栓風險降低25%，缺血性心臟病風險降低 16%。表明Hcy和缺血性心臟病、腦卒中、深靜脈血栓均密切相關。高Hcy血癥導致的機體 損傷的機制一般認為和氧化應激反應、破壞機體凝血和纖溶之間的平衡、引起血管平滑肌 細胞增殖及直接細胞毒性有關。高Hcy除了在CVD發生發展中扮演重要角色外，還和其他疾病如阿爾茨海默病，認 知功能障礙，癡呆，骨質疏松癥，抑郁癥，帕金森病，精神分裂癥，死亡，新生兒缺陷，習慣性 流產等多種疾病密切相關。20世紀90年代以來，大量的報道提示血漿高Hcy與大腦功能的 減退及AD的發生相關。一般認為Hcy水平與其造成的損害呈正相關，不存在一個明顯的危險分界點。國 外Hcy水平約8-10 μ mol/L。Hughes等發現，中國男性Hcy平均為15. 3 μ mol/L,女性為 12. 2 μ mol/L。若以血漿tHcy> 14 μ mol/L為判斷標準，中國男性高tHcy發生率為57%， 女性為31%。Hao et al [J Nutr 2007;137:407-13]的研究亦表明，中國人群高Hcy發生 率較高。表明高Hcy在我國發病人群廣泛，造成重要的社會危害。目前主要使用B族維生素，主要是葉酸來降低Hcy，一項薈萃分析表明，葉酸小于 lmg/d (平均0. 5mg)，l_3mg/d (平均1. 2mg)，大于3mg/d (平均5. 7mg)降低Hcy的療效相當 [BMJ. 1998 ；316 :894_898]。葉酸是一種不耐熱，低分子量的水溶性維生素，它由碟啶核、對氨苯甲酸、谷氨酸 三部分組成，人體不能合成，必須從動物植物性食物中攝取。以肝臟、綠葉蔬菜、豆類、水果 等食物中含量最為豐富。但葉酸遇光、熱極易破壞。在食物貯存、加工過程中損失率高達 80%，食物中葉酸的吸收率約為70%，生物利用率僅為口服葉酸制劑的1/2-2/3。多數天然 葉酸是多谷氨酸形式，而參與代謝的葉酸是單谷氨酸形式。人體很難從食物中攝取到足夠 的葉酸。葉酸、維生素B6、維生素B12分別是同型半胱氨酸不同代謝途徑的輔酶，同型半胱 氨酸水平升高往往與機體葉酸水平、維生素B12水平、維生素B6水平偏低相關；適當地補充 這三種物質可使血同型半胱氨酸濃度維持在正常水平。然而目前市場上卻無葉酸與維生素 B6、維生素B12的復方藥出售，這與臨床上對葉酸、維生素B6和維生素B12的作用的認識日 益加深，對其復方藥的需要日益增加是相矛盾的，也不利于臨床醫學的進步。本發明旨在將葉酸、維生素B6、維生素B12以適當的配比，用與之相適應的方法， 制成便于臨床應用的用于預防和治療高同型半胱氨酸血癥或伴有同型半胱氨酸升高的疾 病的復方制劑。

發明內容
本發明的目的是克服現有藥物在治療高Hcy時的不足，提供一種含有葉酸和B族 維生素的藥物組合物。本發明提供的組合物對于高同型半胱氨酸血癥或伴有同型半胱氨酸 升高的疾病具有預防和治療作用。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案
一種藥物組合物，包括(1)藥用劑量的葉酸；(2)藥用劑量的B族維生素；及(3)藥劑學上可接受的載體，其中，B族維生素選自維生素Bl (vitamin Bi)、維生素B2 (vitamin B2)、維生素 PP、維生素 B6 (vitamin B6)、維生素 B12 (vitamin B12)、生物素(D-biotin, vitaminH)和泛 W. (pantothenate, vitamin B5)巾白勺一禾中禾中。本發明所述的組合物中，葉酸的含量為0. lmg-lOmg，優選0. 2mg、0. 4mg、0. 8mg、 lmg_5mg0其中，葉酸包括甲酰四氫葉酸、L-甲基葉酸、葉酸鹽、葉酸或葉酸鹽的活性代謝產 物和可在體內釋放/生成葉酸的物質；維生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醛、 磷酸吡哆胺及上述物質的衍生物和可在體內釋放/生成該類化合物的物質；維生素B12包 括鈷胺素、甲鈷胺素、5’-脫氧腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、氰鈷胺素及其他鈷胺素的衍生物和可 在體內釋放/生成鈷胺素的物質。本發明所述的組合物中，葉酸含量為0. Img 10mg，維生素B12的含量為 0. Olmg 2mg，維生素B6的含量為0. 5 50mg。其更佳的含量為葉酸2. 5mg 5mg，優選 5mg ；維生素 B12 0. 25mg 2mg ；維生素 B6 5mg 20mg。本發明所述組合物優選以下含量的組分作為活性成分葉酸和維生素B12，其中葉酸的含量為0. 2mg 5mg，維生素B12的含量為 0. 25mg 2mg。葉酸和維生素B6，其中葉酸的含量為0. 2mg 5mg，維生素B6的含量為5mg 20mgo葉酸和維生素B12和維生素B6，其中葉酸的含量為0. 2mg 5mg，維生素B12的含 量為0. 25mg 2mg，維生素B6的含量為5mg 20mg。根據本發明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，其中一個活性 成分為葉酸，另一個活性成分來自一種或幾種B族維生素，其中B族維生素可選自維生 素 Bl (vitamin Bi)、維生素 B2 (vitamin B2)、維生素 PP、維生素 B6 (vitamin B6)、維生素 B12 (vitamin B12)、生物素(D-biotin, vitamin H)禾口泛酸(pantothenate, vitamin B5) 中的一種或幾種。該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋 片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶 片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、 含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、口服液、膜劑、貼劑，應該特別 指出的是，將含有葉酸和B族維生素的藥物組合物制成片劑或膠囊。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片 劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述可藥用載體包括有助于將活性化合物配制成藥用 制劑的賦形劑和輔藥，如微晶纖維素、無機鹽類、乳糖、氯化鈉、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種 或幾種物質的組合物，屬于本領域常識。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋制劑，包括賦形劑和輔 料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲基纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或乙基 纖維素和/或其他起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內含羥丙甲基纖維素(HPMC)的 各種商品如各種規格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內含乙基纖維素(EC)的各種 商品，聚丙烯酸樹脂采用內含聚丙烯酸樹脂II、III類或類似物如各種規格的丙烯酸樹脂 (Eudragit)0該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成控釋制劑，包括活性藥物及 起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基 纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低 取代羥丙基纖維素和/或交聯羧甲基纖維素鈉和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維 素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、著色劑、 致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙 甲纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素，甲基纖維素、山梨酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化 鈉、乳糖、甘露醇等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡 咯烷酮、羥丙甲纖維素、甲殼胺、海藻酸鈉、甲基纖維素，乙基纖維素，淀粉漿，阿拉伯膠，明 膠，蔗糖，聚乙烯醇等；潤濕劑可采用無水乙醇、水、各種濃度的乙醇-水溶液；潤滑劑可采 用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用胭脂紅、莧菜紅、檸檬黃、亮蘭、靛 蘭、棕紅色氧化鐵等天然色素和合成色素等等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧 化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸 琥珀酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基 纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。該組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片 等；包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、低取代羥丙基 甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊 脂、環糊精、甘草酸、甜菊苷、檸檬酸、薄荷油、桉葉油、丁香油、檸檬油、桔子油以及其它一些 用微囊包裹的矯味劑等。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括 賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、 乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八 酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，腸溶包衣材料包 括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲 酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲 酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三 乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等) 與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(位)釋 放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基 纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八 醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，所述的起 延遲釋放或定時(位)釋放的包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基
6甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲 酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、 以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、 癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各種百分比 的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG1000、PEG4000、PEG6000)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微 丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑 和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、 聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和 亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖 維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、聚醋酸乙烯苯 二甲酸酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲 酸二甲酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三乙酯、蓖麻油和各 種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000)等多種藥劑學輔料。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑 等劑型。制成貼劑膜劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制 劑的賦形劑和輔料，如聚乙烯醇、三醋酸纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯類壓敏膠、丙烯酸樹脂類壓敏膠、硅酮類壓敏膠等，以及聚氯乙烯、聚 乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯等背襯材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保護膜等的一種或幾種 物質的組合物。本發明提供的藥物組合物中的化合物在相同的制劑中可以同時施與患病個體，也 可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分施 與的延遲不應當導致活性成分聯合帶來的有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合 物中的化合物可以混合存在于同一個藥物制劑形式中，也可以以同樣的制劑形式分別獨立 存在。若是以同樣的制劑形式分別獨立存在，則藥物組合物可以變通的以“組合藥盒”形式 存在。“組合藥盒”是一種盒狀容器，內置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明 書。在本發明中選用葉酸和所述的B族維生素中的一種組成的復方片劑。本發明提供的藥物組合物中的化合物在不相同的制劑中可以同時施與患病個體， 也可分別地相繼施與患病個體。若是相繼施與患病個體，則第二個(或附加的)活性成分 施與的延遲不應當導致活性成分聯合帶來有益效果的損失。若是同時施與患病個體，組合 物中的化合物以不同的制劑形式獨立存在，藥物組合物也可以變通的以“組合藥盒”形式存 在。“組合藥盒”是一種盒狀容器，內置一種或多種劑量形式的藥物組合，及其使用說明書。本發明的另一目的是提供含有葉酸和B族維生素的組合物在制備治療高同型半 胱氨酸血癥或伴有同型半胱氨酸升高疾病的藥物中的用途。本發明的有益效果目前臨床尚無高效治療同型半胱氨酸升高的藥物，單用B族 維生素療效不佳，由于降低Hcy的程度達不到一定的程度，往往對終點無益；葉酸與B族維 生素合用可進一步降低Hcy，從而減少高Hcy造成的病理損傷，具有協同作用，可以解決目 前治療Hcy的臨床空白。
下面結合具體實施方式
對本發明做進一步說明，并非對本發明的限定，凡依照本 發明內容進行的任何本領域的等同替換，均屬于本發明的保護范圍。
具體實施例方式實施例1 制備復方葉酸、VB6片(1000片)配方組成葉酸0. 2gVB65g乳糖50. Og淀粉10. Og微晶纖維素50. Og羧甲基淀粉鈉(CMS· Na)30. Og10%聚維酮Κ_30(溶劑為無水乙醇)適量硬脂酸鎂適量制備工藝 將0. 2g葉酸、5g VB6、50g乳糖、50g微晶纖維素、IOg淀粉粉碎，過120目篩，按照
等量遞加法混合均勻，用適量的10%聚為酮乙醇溶液制成軟材，制粒、干燥、整粒，將含水量 為3%左右的顆粒與適量的硬脂酸鎂混合均勻，按常規方法制成1000片即得。實施例2 制備復方葉酸、VB12片(1000片)
配方組成
葉酸0. 4g
VB120. 5g
乳糖45. Og
淀粉45. Og
微晶纖維素45. Og
羧甲基淀粉鈉(CMS · Na)5. Og
5%聚維酮K-30 (溶劑為無水乙醇)適量
硬脂酸鎂適量
制備工藝同實施例1。
實施例3 制備葉酸、VB12、VB6片(1000片)
配方組成
葉酸0. 8g
VB12Ig
VB6IOg
淀粉45. Og
微晶纖維素45. Og
羧甲基淀粉鈉(CMS · Na)5. Og
5%聚維酮K-30 (溶劑為無水乙醇)適量
硬脂酸鎂適量
80076]制備工藝同實施例1。
0077]實施例4 制備葉酸、VB6膠囊(1000粒)
0078]配方組成
0079]葉酸
0080]VB6
0081]乳糖
5g
30. Og 15. Og 20. Og 5. Og
適量
0082]微晶纖維素
0083]淀粉
0084]羧甲基淀粉鈉
0085]硬脂酸鎂制備工藝按照處方配比，取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于100°C左右分別干燥約2 小時，過100目篩；將原料藥過100目篩后與上述輔料按等量遞增法混合均勻，用3號膠囊灌裝。實施例5 制備葉酸、VB12膠囊(1000粒)配方組成葉酸IgVB12Ig乳糖30. Og微晶纖維素15. Og淀粉20. Og羧甲基淀粉鈉5. Og硬脂酸鎂適量制備工藝同實施例4。實施例6 制備葉酸、VB6、VB12膠囊(1000粒)配方組成葉酸0. 4gVB65gVB120. 25g乳糖30. Og微晶纖維素15. Og淀粉20. Og羧甲基淀粉鈉5. Og硬脂酸鎂適量制備工藝同實施例4。實施例7 葉酸VB6復方對高Hcy大鼠模型的療效1、方法動物及高Hcy模型建立取250 300g雄性大鼠75只，隨機分為5組，15只/組。 其中1組給予正常飼料，其他組給予高蛋氨酸的飼料，連續12周。
分組及給藥各組分別給予葉酸(0. 04mg/kg)、葉酸+VB6 (0. 04mg+0. 5mg/kg)，其余 兩組模型組和正常組分別給予等量生理鹽水。連續8周，末次給藥后腹主動脈采血進行所 需指標的測定。2、結果結果表明，與正常組比較，蛋氨酸飼料組Hcy均顯著升高。葉酸單藥組對降低Hcy 水平有較大影響；葉酸+VB6組可顯著降低Hcy水平，優于單用葉酸組，表明二者在降低Hcy 上具有顯著的協同作用。實施例8 葉酸VB12復方對高Hcy大鼠模型的療效1、方法動物及高Hcy模型建立取250 300g雄性大鼠75只，隨機分為5組，15只/組。 其中1組給予正常飼料，其他組給予高蛋氨酸的飼料，連續12周。分組及給藥各組分別給予葉酸(0. 08mg/kg)、葉酸+VB12(0. 08mg+0. 2mg/kg)，葉 酸+VB6+VB12(0. 08mg+0. 5mg+0. 2mg/kg)其余兩組模型組和正常組分別給予等量生理鹽 水。連續8周，末次給藥后腹主動脈采血進行所需指標的測定。2、結果結果表明，與正常組比較，蛋氨酸飼料組Hcy均顯著升高。葉酸單藥組對降低Hcy 水平有較大影響；葉酸+VB12組可以顯著降低Hcy水平；葉酸+VB12+VB6組亦可顯著降低 Hcy水平，優于單用葉酸組，表明葉酸和B族維生素在降低Hcy上具有顯著的協同作用。小結Hcy升高是機體的獨立危險因素，目前單用葉酸或復方B族維生素在臨床高 Hcy的治療中效果并不理想，該發明的復方藥物可進一步降低Hcy，從而減少高Hcy造成的 病理損傷，將是更佳的選擇，為高同型半胱氨酸的治療提供更有效的治療方案。
權利要求
一種預防和治療高同型半胱氨酸血癥或伴有同型半胱氨酸升高的疾病的藥物組合物，包括(1)藥用劑量的葉酸；(2)藥用劑量的B族維生素；及(3)藥劑學上可接受的載體，其中，B族維生素選自維生素B6、維生素B12、維生素B1、維生素B2、維生素PP、生物素和泛酸中的一種或幾種。
2.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述葉酸的含量為0.lmg-10mg。
3.權利要求2所述的組合物，其特征在于所述葉酸的含量為0.2mg、0. 4mg、0. 8mg或 lmg_5mg0
4.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述B族維生素選自維生素B6或維生素B12。
5.權利要求4所述的組合物，其特征在于維生素B6的含量為0.5mg-50mg，維生素B12 的含量為0. 01mg-5mg。
6.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述葉酸含量為0.2mg-5mg ；所述B族維生 素為維生素B6，含量為5mg 20mg。
7.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述葉酸含量為0.2mg-5mg ；所述B族維生 素為維生素B12，含量為0. 25mg 2mg。
8.權利要求1所述的組合物，其特征在于所述葉酸含量為0.2mg-5mg ；所述B族維生 素為維生素B12，含量為0. 25mg 2mg，維生素B6，含量為5mg 20mg。
9.權利要求1至8中任一項所述的組合物，其特征在于該組合物可制成普通片劑、普 通膠囊、顆粒劑、緩釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、腸溶膠囊、延遲釋放片、 定時/位釋放片、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴 型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑、貼劑劑型。
10.權利要求1至9中任一項所述的組合物在制備預防和治療高同型半胱氨酸血癥或 伴有同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及含有葉酸和B族維生素的藥物組合物及該藥物組合物制備預防和治療高同型半胱氨酸血癥或伴有同型半胱氨酸升高的疾病的藥物中的用途，其中B族維生素選自維生素B6、維生素B12、維生素B1、維生素B2、維生素PP、生物素和泛酸中的一種或幾種。葉酸與B族維生素合用可協同降低Hcy水平，并減輕Hcy損傷。本發明提供的組合物為高同型半胱氨酸血癥或伴有同型半胱氨酸升高的疾病提供更有效的治療方案。本發明屬于藥學領域。
文檔編號A61P9/00GK101897706SQ20091008627
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月27日 優先權日2009年5月27日
發明者于多, 余虹宇, 徐希平 申請人:北京奧薩醫藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫藥有限公司