專利名稱：蔓荊子黃素作為具有抗血管新生作用的藥物有效成分的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為具有抗血管新生作用的藥物有效成分的蔓荊子黃素 (Vitexicarpin)。
背景技術：
“血管新生”(angiogenesis，新生血管形成)是類風濕性關節炎、腫瘤等危害人民 生命健康的重大疾病的共性病理環節。抗血管新生藥物是阻斷類風濕性關節炎病變進程， “餓死腫瘤”等的重要治療途徑，具有重要的科學價值和重大的現實意義。
絡脈理論是中醫學的經典理論之一，常用于類風濕關節炎、腫瘤等疑難疾病的治 療，并積累了豐富的中藥方劑。發明人從絡脈理論的角度出發，提出了 “絡”與血管新生有 關的假說。據此假說，發現一種治療絡病的方劑“清絡飲”確實具有抗血管新生作用，并對 清絡飲有效成分的抗血管新生作用開展了深入研究，取得了一些進展。如本發明人的中國 專利第ZL2006101142^. X.號中公布的，不僅已經確定苦參堿和青藤堿是清絡飲抗血管新 生的有效成分，而且進一步確定苦參堿和青藤堿具有抗血管新生的協同作用(超過簡單加 和的有益增強效果)。
然而，中藥治療絡病的方劑眾多，是否其他治療絡病的方劑中也有調節血管新生 的有效成分？如何去發現？迄今尚不清楚。中藥復方的藥物成份復雜，其藥效物質基礎不 夠明確，藥物作用機理不夠清晰，這也是現有中藥方劑所普遍存在的不足與局限。
具體地說，方劑名稱或者功能主治中含“絡”的中藥復方數量巨大，其中僅本發明 人整理、搜集、見諸記載的，就有3865首。例如活血通絡方、活絡效靈丹、桂枝活絡湯、搜風 通絡方、小活絡丹、通絡蠲痹湯、散風活絡丸、麝雄大活絡散、熄風通絡湯、解郁通絡方、養陰 寧絡湯、紫腎通絡湯、脈絡寧、通心絡、腦絡通、消栓活絡飲、復方通絡止痛散、化痰通絡湯、 胃絡寧、參芪通絡合劑、溫經通絡湯、清絡飲、溫絡飲等。
單以其中比較著名的清絡飲為例，雖然清絡飲對屬于中醫“絡病”范疇的類風濕性 關節炎、腫瘤等疾病具有較好療效，但清絡飲的化學成分十分復雜。清絡飲的主要藥物組成 為苦參，青風藤，黃柏，萆蘚。據不完全統計，已知的苦參化學成分有M種，青風藤45種， 黃柏46種，萆蘚30種。其中
苦 參含有 Matrine、 Sophoridine、 Isomatrine、7,ll-Dehydromatrine、 Sophocarpine> Isosophocarpine> Sophoramine> Δ 7-Dehydrosophoramine> Sophorano1> 9a-hydroxysophoramine>5a,9a-dihydroxymatrine> Oxymatrine> N-oxysophocarpine> Sophorano1-N-oχide> N—methylcytisine、Rhombifoline、Lupanine>Anagyrine、 Baptifoline、mamanine、Kuraramine>Isokuraramine、Isoanhydroicaritin>Kushenol C、 Kushenol G、Isoxanthohumol、Nor_kurarinone、 Kurarinone、Iso kurarinone、Kurarinol、 Neokurarinol、Nor—kurarinol、Sophoraflavanone、Kushenol A、Kushenol B、Kushenol E、Kushenol F、KushenolH、KushenolI、Kushenol J、Kushenol K、Kushenol L、Kushenol M、Kushenol N、Formononetin、Kushenol O、Kuraridin、Kuraridinol、Kushenol D、Trifolirhizin、Kushenin、Maackiain 等；
青風 藤含有 8-0xocanadine、(-) _8_0χοtetrahydropalmat ine、 CheiIanthifolineλ Acetamide，N-(1，7_dimethoxy-2-phenanthrenyl) - (9CI)、Caffeine、 1, 7-DimethyIxanthine λ Acutupyrrocoline、(+)-menisperine、(+)-laurifoline、 Dehydrodiscret ine λ Epiberberine、Palmatine、Menisdaurilide、Aquilegiolide、 2 (4H)-Benzofuranone,5，6，7，7a-tetrahydro-6-hydroxy-, (6R_trans)-、 (+)一Dihydroaquilegiolide、8，14一dihydrosalutaridine、Stepharanine、BianfugenineΛ Sinomendine、Magnof lorine、Salicylal dehyde、palmitic acid、6H_Dibenzo [de，g] quinoline-6-carboxaldehyde,4,5-dihydro-l,2-dimethoxy-(9CI)、(_)—stepholidine、 Liriodenine、Allantoin、aristolochic acid、stepharine、N，O—diace—tylmicheIalbine、 N—acety1stepharine、MicheIalbine、acutumidine、dl—Syringeresinol、Syringaresinol、 sinoacutine、isosinomenine、(_)_ —Sitosterol、stigmasterol、tuduranine、sinactine、 bisinomenine、sinomenine(discovered bylshiwara)、Diversine (discovered by Taguchi)等；
黃 桕含有 phellodensin G、phellodenol D、phellodenol Ε、obacunone、 obaculactone、berberine、Palmatine、DaucosteroK Cyclohexanecarboxylic acid、 3_acetyl_3，4-dihydro_5，6-dimethoxy-lH-2-benzopyran-l_one、quercetin-3-0--D-galactoside、Dihydrokaempfero1、Phellochinin A、(E，E，Z)_N_ (2-Methylpropy1) -2， 4，8—tetradecatrienamide、 N—methylf1indersine、 Melianone、 Phellochin、 (-)-Syringaresinol diglucoside、-D-Glucopyranoside, 2，6-dimethoxy-4- [tetrahy dro-4-[(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-3- (hydroxymethyl)-2-furanyl] phenyl, [2R-(2，3，4) ]-(9CI)、Cyclohexanecarboxylic acid、Cathin-6-one、Friedelin、 5-Cyclodecen-l-ol,4，10-bis (methylene)(1-methylethyl)-(9CI)、Niloticin、 dihydroniloticin、niloticinacetate、Hispidol B、Piscidinol A、Cneorin NP36、 Sylvapine A，—Pinene、—Geraniolene，-MyrceneΛ Cyclohexene, LimoneneΛ NSC 319644， cis-CarveoK trans-CarveolΛ (+)-CarvoneΛ trans-Limonene oxide、 cis-Limonene oxide、—Elemene、Menisperine、phenllodendrine、ferulic acid、adenosine、 Noroxyhydrastinineλjatrorrhizine、Berbithine、Anhydroberberi1ic acid 等；
萆 蘚含有 spongiosin B，Diospongin B、spongiosin C，Diospongin C、 PiperitoK Sesaminone、hypoglaucin G、Dioscin、gracilin、—D—Glucopyranoside、 (IR)-1-ethenylhexyl、6_0_ -L-arabinopyranosyl-(9CI)、-D-Glucopyranos ide， (3,22,25R)-26-(-D-glucopyranosyloxy)-22-hydroxyfurost-5-en-3-y 1、2-0-(6-deoxy- -L-mannopyranosy1) _(9CI)、-D-Glucopyranoside，(3，22， 25R)-、26-(-D-glucopyranosyloxy)-22-、hydroxyfurost-5-en-3-y10-6-deoxy --L-、mannopyranosyl-(1 2)_0_[6-deoxy- -L-mannopyranosy1-(1 4)]-(9CI)、 Hypoglaucin、Hspongipregnoloside A、Spongipregnoloside B、SpongipregnolosidesC、 Spongipregnolosides D、 -D-Glucopyranoside， (lR)-l-ethenylhexyl6-0--L-arabinopyranosyl- (9CI)、Orbiculatoside B、Dumoside、Trigofoenoside D 1、 Zizyvoside I、Glycoside D、Lilioglycoside R；Protograci11 ηΛ MethylprotodioscinΛPregnadienolone, 3-0- -gracillimatriose、Gracilline ；Li 1ioglycoside G、 Lilioglycoside D ；Prosapogenin A、Collettiside III ；Dioscine ；Polyphyllin III、 Doursterol ；Sitogluside、diospongins A、(+)-Lirioresinol B;+)-Syringaresinol等。
而上述數千種功能主治或方劑名稱中含“絡”的中藥復方中，大多數組方都比清絡 飲更為復雜，其化學成分無疑也比清絡飲更為龐雜。
而從疾病這方面看，類風濕性關節炎、腫瘤等則涉及十分復雜的病理生理過程。
一方面是極其龐雜的方劑成分，另一方面是復雜甚至包含未知因素的病理生理過 程；分析、確定這些眾多的方劑成分與復雜的病理環節之間的關系，從其中發現、確定針對 某種病理生理過程的有效成分，是非常艱巨的任務，也是困擾中醫藥現代研究的瓶頸問題。發明內容
本發明人通過廣泛、深入的研究探索，發現出現于含“絡”方劑組方中的蔓荊子的 主要成分，蔓荊子黃素(Vitexicarpin)，具有顯著的抗血管新生作用。本發明人進一步進行 了檢驗蔓荊子黃素在體外對內皮細胞增殖影響的試驗，結果證實了蔓荊子黃素的抗血管新 生作用(IC50為3. 2 μ M)。
由此，本發明人通過實驗研究，確定和獲得了蔓荊子黃素這種具有抗血管新生作 用的藥物有效成分。
本發明的藥物成分蔓荊子黃素可采用常規的制備方法制成中、西藥的各種劑型。
本發明所述蔓荊子黃素(英文名Vitexicarpin)具體為
MMl^^M^JC^ Vitexicarpin ； CA ^ :4H-l-Benzopyran-4-one, 5-hydroxy-2 -(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3,6,7-trimethoxy- ；IUPAC 名5_hydroxy-2-(3-hydro xy-4-methoxyphenyl)-3，6，7-trimethoxychromen-4_one，分子式為 C19H1808 ；分子量為 374. 341420g/mol ；CID 號=5315263 ；CAS 號479-91_4。蔓荊子黃素結構式為
權利要求
1.作為具有抗血管新生作用的藥物的有效成分的蔓荊子黃素。
2.蔓荊子黃素作為抗血管新生作用的藥物的用途。
3.蔓荊子黃素在制備具有抗血管新生作用的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及蔓荊子黃素(Vitexicarpin)這一具有抗血管新生作用的中藥有效成分，屬于藥物開發技術領域。本發明發現蔓荊子黃素具有抑制血管內皮細胞增殖的顯著效果，對于治療腫瘤、類風濕性關節炎等血管新生相關疾病具有作用。
文檔編號A61K31/352GK102028679SQ200910092969
公開日2011年4月27日 申請日期2009年9月25日 優先權日2009年9月25日
發明者李梢 申請人:清華大學