專利名稱：吸入用膠囊的制作方法
吸入用膠囊 本申請是中國發明申請(發明名稱吸入用膠囊；申請日2002年5月27日；申請
號02810979. 1)的分案申請。
發明的領域 本發明是關于由具有降低水分含量的特定膠囊材料構成的吸入用膠囊，其含有以 粉末制劑形式的噻托銨(tiotropium)并具有增加穩定性的特征。
發明的背景 由歐洲專利申請EP 418716A1中已知噻托溴銨(tiotropium bromide)，具有下列
化學結構
噻托溴銨為具有長效的高效的抗膽堿制劑，其可使用于治療呼吸疾病，特別是慢 性阻塞性肺部疾病COPD(chronic obstructive pulmonary disease)及氣喘。噻托銨是指 游離銨陽離子。 當治療上述疾病，通過吸入施用活性物質是方便的。除了以定量氣霧劑及溶液的 形式以吸入支氣管活性化合物而施用，也可將這些制劑以含有活性物質的可吸入粉末的形 式服用。 在具有特別高效的活性物質的情況下，為達到治療上理想的效果。每單一劑量僅 需少量活性物質。在這種情況下，活性物質必須以適當的賦形劑稀釋以制備可吸入的粉末。 在活性物質的特征為特別高效的情況下，特別重要的是，為確保施用的含量保持再現性恒 定，以制備有高度穩定性特征的藥物組合物。若達不到這種高度穩定性，則不能保證活性物 質的均勻劑量。 本發明的目的是制備一種含有含噻托銨可吸入粉末的吸入用的膠囊，它保證活性 物質的充分穩定性。 本發明另一個目的是制備一種吸入用膠囊，它基于其穩定性而確保具有以高計量 準確性釋放活性物質(關于制造商包裝入各膠囊內的活性物質及粉末混合物的量以及在 吸入過程及傳送至肺部時各膠囊釋放的活性物質量)。 本發明再一個目的是制備吸入用膠囊，其可使活性物質在完全倒空膠囊時進行施 用。 本發明又一個目的是制備吸入用膠囊，其在良好的穩定性及低的易碎性時具有良
好的穿透特性且因而可無任何問題地用于吸入施用設計的吸入器。 發明的詳細說明
意外地，現已發現上述問題根據本發明于下文描述的吸入用膠囊而解決。 根據本發明的吸入用膠囊為含有與生理上可接受的賦形劑混合的噻托銨作為可
吸入粉末，特征為膠囊材料具有降低的水分含量。 于本發明的范圍中，降低的水分含量的概念定義為相當于小于15X的TEWS水分 詞TEWS水分量在本發明的范圍中意指利用由TEWS制造的麗2200水分測定裝置 可測定的水分量。使用的測量方法為間接方法。測量來自水含量的作用(由含于產物中 的水的微波吸收)并以微波值指示。為了以重量百分比測定水含量，裝置必須利用校正樣 品進行校正。所得的校正曲線是通過裝置在以后測量中進行而計算。得到水分量單位為重 量％且儲存于記憶裝置中。 例如，可使用鹵素干燥器來校正本發明范圍內的TEWS裝置。因為用鹵素干燥器在 本發明范圍內校正TEWS裝置，將TEWS水分量的概念視為相當于鹵素干燥器水分含量的概 念。例如，在本發明的范圍內，15XTEWS水分量相當于15X的鹵素干燥器的水分含量。因 此TEWS裝置是由于其操作方法，代表測量水含量的相對方法，鹵素干燥器給出膠囊水含量 絕對值。水含量是通過在鹵素干燥器中的失重進行測定。將膠囊加熱，于是水分逸出。將 膠囊干燥至恒重，而后讀出結果。起始重量及最終重量的質量差(單位為克)代表膠囊的 水含量，可轉化為重量百分比。當測量水含量，TEWS裝置僅比較實際膠囊的測量曲線與內 校正曲線。這些校正曲線是使用具有特定水含量膠囊記錄的，其絕對水含量使用鹵素干燥 器方法已預先測定。以這方法，通過鹵素干燥器方法將TEWS相對方法與絕對水含量之間建 立關系。 根據本發明的優選吸入用膠囊具有TEWS或鹵素干燥器水含量小于12%，特別優 選《10%。 在本發明的范圍內，膠囊材料是指制備吸入用膠囊外殼的材料。根據本發明的膠
囊材料是選自明膠、纖維素衍生物、淀粉、淀粉衍生物、脫乙酰殼多糖及合成塑料。 若使用明膠作為膠囊材料，可將其與選自聚乙二醇(PEG， polyethyleneglycol)
(優選PEG 3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PEO-PPO嵌段共聚物及其他多元醇及多醚類的
其他添加劑混合使用。本發明的范圍內，特別優選使明膠與PEG(優選PEG 3350)混合使用。
根據本發明的明膠膠囊優選含有1_10% (重量％)量的PEG，優選為3-8X。特別較佳的明
膠膠囊含有4-6%量的PEG，根據本發明約5%的PEG含量為最佳。 在含明膠膠囊材料的情況下，根據本發明的膠囊優選具有TEWS或鹵素干燥器水 分含量小于12%，特別優選為《10%。 若使用纖維素衍生物作為膠囊材料，優選使用羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維 素、甲基纖維素、羥甲基纖維素及羥乙基纖維素。在這種情況中，使用羥丙基甲基纖維素 (HPMC)，特別優選為HPMC 2910作為膠囊材料。當使用纖維素衍生物作為膠囊材料時，TEWS 或鹵素干燥器水分含量優選小于8%，特別優選小于5%。最佳的是，在裝入含噻托銨的可 吸入粉末前，將由纖維素衍生物構成的吸入用膠囊干燥至TEWS或鹵素干燥器水分含量小 于4%，特別優選小于2%。 若使用合成塑料作為膠囊材料，根據本發明優選的是，這些材料選自聚乙烯、聚碳 酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二酯。根據本發明用于吸入用膠囊特別優選的合成塑料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作為本發明特別優選的膠囊 材料中之一，優選使用具有900及1000公斤/立方米之間的密度，優選940-980公斤/立 方米，特別是960公斤/立方米(高密度聚乙烯)的聚乙烯。當使用合成塑料作為膠囊材 料，TEWS或鹵素干燥器水分含量任選為小于3%，任選小于1%。 上文中所提的具體實施例中之一中已制備空膠囊以后，本發明的吸入用膠囊裝填 以含有噻托銨的可吸入粉末。這可使用技術中已知的方法進行完成。也可使用在現有技術 中已知的方法制備用以裝填的空的吸入用膠囊。例如，生產方法可包括浸漬法、鼓風壓力 法、注模法、擠出及深拉伸法，這些都是現有技術中已知的。 當制造本發明的吸入用膠囊時，重要的是若在裝填含有活性物質的可吸入粉末前 由于儲存或制造造成膠囊材料已不具有適當降低的水分含量，則將空膠囊干燥。將干燥進 行直到水分量達到相當于本發明不大于15% TEWS或鹵素干燥器水分含量的規格。
在本發明范圍內，將術語吸入用膠囊視為與吸入用器(inhalette)同義。
在另一方面，本發明是關于其特征為TEWS或鹵素干燥器水分含量小于15%及可 以由上述膠囊材料構成的膠囊，它用于制備含有含噻托銨可吸入粉末的吸入用器(吸入用 膠囊)。在本發明范圍內，將術語膠囊視為空的吸入用膠囊，即一種沒有含有任何吸入粉末 的膠囊。 根據本發明，含有含量為0. 001至2%噻托銨的可吸入粉末的吸入用膠囊是優選 的。含有含量為0. 04至0. 8 % ，優選為0. 08至0. 64% ，特別較佳為0. 16至0. 4%的噻托銨 的可吸入粉末的吸入用膠囊為特別優選。于本發明范圍內關于噻托銨含量規定的百分比相 當于以可吸入粉末的總量為基準的重量百分比。 噻托銨意指游離銨陽離子。抗衡離子(陰離子)可以是氯離子、溴離子、碘離子、 甲磺酸根、對甲苯磺酸根或甲基硫酸根。這些陰離子中，溴離子為優選。因此，本發明優選 含有含量為0. 0012-2. 41%的噻托溴銨的可吸入粉末的吸入用膠囊。 根據本發明，特別有利是使用含有0. 048及0. 96%之間，優選0. 096至0. 77% ，特 別優選0. 19至0. 48%的噻托溴銨的可吸入粉未。 包含于根據本發明吸入用膠囊中的可吸入粉末可含有噻托溴銨，優選是以其 水合物的形式含于其中。最佳使用結晶噻托溴銨單水合物。因此，本發明是關于含有 0.0012-2. 5%的結晶噻托溴銨單水合物的吸入用粉末的吸入用膠囊。根據本發明特別有 意義的是吸入用膠囊，它含有具有結晶噻托溴銨單水合物含量O. 05至1%，優選為0. 1至 0.8%，最佳為0. 2至0. 5 %的可吸入粉末。 在本發明范圍內，將任何關于術語噻托溴銨單水合物優選理解為特定的結晶噻托 溴銨單水合物，其可通過詳述于實驗部分中的合成方法制得。 放入本發明吸入用膠囊的可吸入粉末除了活性物質外還含有至少一種賦形劑。這 可由賦形劑部分組成，就賦形劑平均顆粒大小而論，它是均勻的(如15-80微米)或視情況 表示具有平均粒徑15至80微米的較粗賦形劑及具有平均顆粒大小1至9微米的較細賦形 劑的混合物。若使用較粗及較細賦形劑部分的混合物，較細賦形劑在賦形劑總量中的比例 優選為1至20%。 最佳的是，若根據本發明吸入用膠囊由較粗及較細賦形劑部分混合物組成，其含 有平均顆粒大小17至50微米，最佳為20至30微米的較粗賦形劑，及平均顆粒大小2至8
5微米，最佳為3至7微米的較細賦形劑。本文使用的詞組平均顆粒大小是使用干分散法以 激光衍射儀測量的體積分布的50%值。用來制備本發明吸入用膠囊的可吸入粉末，其中使 用的較細賦形劑量在賦形劑總量中的比例優選為3至15%，最佳為5至10%。在本發明的 范圍內所示的百分比都是為重量百分比。 當在本發明范圍內提及的混合物，這是指通過混合清楚規定的成分所得的混合 物。因此，當提到較粗及較細賦形劑的賦形劑混合物，這僅代表通過混合較粗賦形劑成分與 及較細賦形劑成分而得的混合物。 賦形劑部分可由化學上相同或化學上不同物質組成，而可吸入粉末中優選是其中 的賦形劑部分由相同化合物組成。 若使用較粗及較細賦形劑部分混合物作為賦形劑，這些可由化學上相同或化學上 不同物質組成，而可吸入粉末優選是由相同化合物組成的較粗賦形劑部分及較細賦形劑部 分。 可用于制備使用于本發明吸入用膠囊中的可吸入粉末的生理上可接受的賦形劑 的實例包括，例如，單醣類(如葡萄糖或阿醣)、雙醣(如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡-及多醣 (如葡萄聚糖)、多元醇(如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、鹽類(如氯化鈉、碳酸鈣)或這些 賦形劑彼此的混合物。優選的是，使用單_或雙醣，則使用乳糖或葡萄糖為優選，特別是(但 不僅僅是)以其水合物形式。為了本發明的目的，乳糖為特別優選的賦形劑，而乳糖單水合 物為最好的。 例如，可將根據本發明吸入用膠囊使用說明于WO 94/28958中的吸入器中進行施
用。用于使用本發明吸入用膠囊的特別優選的吸入器示于圖1中的分解圖中。 用于由膠囊吸入粉末狀藥物組合物的吸入器(Handihaler)其特征為含有兩個視
窗2的外殼1、平板3中有空氣入口部分并且其連接到膠囊室6，于其上具有具兩個削尖的
針7及可移動地逆向于彈簧8的按鈕9，及連接至外殼1的接口 12，平板3及蓋子11通過
軸10使其得以輕按就可打開或關閉。由濾器5將膠囊室關閉。通過固定至接口12的濾器
支架支撐濾器。 本發明吸入用膠囊的每個吸入用膠囊可含有2至50毫克，優選4至25毫克量的 可吸入粉末。其中含有1.2及80微克之間的噻托銨。若每個吸入用膠囊含有特別優選量 的4至6毫克可吸入粉末，則每個含有1. 6及48微克之間，較佳3. 2及38. 4微克之間，特 佳6. 4及24微克之間的噻托銨。例如18微克噻托銨含量相當于約21. 7微克的噻托溴銨。
于是，含有3至10毫克可吸入粉末的吸入用膠囊根據本發明優選含有1. 4及96. 3 微克之間的噻托溴銨。在各吸入用膠囊中具有優選含量4至6毫克可吸入粉末，則各膠囊 中的噻托溴銨的含量為1. 9及57. 8微克之間，優選為3. 9及46. 2微克之間，特佳為7. 7及 28. 9微克之間。例如噻托溴銨含量為21. 7微克相當于噻托溴銨單水合物含量約22. 5微 克。 因此，含有3至10毫克可吸入粉末的吸入用膠囊優選含有1. 5及100微克之間的 噻托溴銨_單水合物。在各吸入用膠囊中具有優選含量4至6毫克可吸入粉末，各膠囊中 的噻托溴銨_單水合物的含量為2及60微克之間，優選為4及48微克之間，特佳為8及30 微克之間。 本發明吸入用膠囊特征根據本發明的目的就單一劑量的準確性而論為高度均等。于此區域中準確性為< 8%，較佳為< 6%，特別佳為4%。 優選用于充填本發明吸入用膠囊的可吸入粉末可通過下述方法得到。 在使用的賦形劑為較粗及較細賦形劑的混合物的情況下，在秤出原料后，下一步
是制備賦形劑混合物。若使用的賦形劑就平均顆粒大小而論，為均勻部分(如15-80微米)，
則可省略這一步。 而后由賦形劑(可能為賦形劑的混合物)及活性物質制備可吸入粉末。在裝填 含噻托銨的可吸入粉末，先將本發明吸入用膠囊干燥直至達到本發明最大可允許量的TEWS 或鹵素干燥器水分含量。然后利用現有技術中已知方法產生經粉末充填的吸入用膠囊。
在下文中說明的制備方法中，將上述成分的使用量以重量計描述于上述可吸入粉 末組合物中。 若使用較粗及較細賦形劑部分的混合物作為賦形劑，則將較粗及較細賦形劑部分 置于適當混合容器中。優選是使用具有篩孔大小0. 1至2毫米，優選0. 3至1毫米，最佳 0. 3至0. 6微米的粒化篩子加入兩種成分。優選的是，在混合容器中首先加入較粗賦形劑， 而后加入較細賦形劑部分。在這混合過程中，將兩種成分優選分批加入，先將一些較粗賦形 劑放入而后交替地加入較細及較粗賦形劑。當制備賦形劑混合物時以交替層篩選兩種成分 為特別優選。較佳是將兩種成分各交替地篩選15至45，最佳為20至40層。當兩種成分仍 在加入時可進行兩種賦形劑的混合。然而，優選的是，已將兩成分一層接一層地篩選后才進 行混合。 當然，若使用一致顆粒大小的賦形劑部分(如平均顆粒大小15-80微米)，則此步
驟可省略。 而后，將賦形劑(任選的賦形劑混合物)及活性物質置于適當混合容器中。使用 的活性物質具有平均顆粒大小0. 5至10微米，優選為1至6微米，最佳為2至5微米。優 選使用具有篩孔大小0. 1至2毫米，優選0. 3至1毫米，最佳0. 3至0. 6微米的粒化篩子加 入兩種成分。優選的是，首先加入賦形劑混合物，而后加入活性物質至混合容器中。在這混 合過程中，優選是將兩種成分分批加入。當使用賦形劑混合物時以交替層篩選在兩種成分 中為特別優選。優選將兩種成分各交替地以25至65，最佳為30至60層進行篩選。當兩種 成分仍在加入時可進行賦形劑與活性物質的混合。然而，優選的是，已將兩成分一層接一層 地篩選后才進行一次混合。 視情況可將這樣得到的粉末混合物一次加入或反覆使用粒化篩子而后再進行另 一混合過程。 在本發明的另一優選具體實施例中，將吸入用膠囊以上述方法充填得到的含噻托 溴銨的可吸入粉末，而經受如下所述于燥過程。 將經充填的膠囊于第一階段(干燥階段)于溫度約10-5(TC，優選為20-4(TC，特 別優選為約25-35t:處理0. 5-10小時，優選1. 5-7小時，更佳2-5. 5小時，最佳為約2. 5-4. 5 小時至相對濕度不大于30^r. h.，優選不大于20^r. h.，特別較佳為約5-15% r. h.。在本 發明的范圍內，相對濕度(r. h.)意指所述及溫度時蒸氣分壓及蒸氣壓力的商值。在隨后第 二階段(平衡階段)中，將膠囊暴露在相對濕度不大于35% r. h.，優選不大于25% r. h.， 特佳為約10-20% r. h.在溫度約10-50。C，優選為20-40。C，特佳為約25-35。C為期0. 5-10 小時，優選為1. 5-7小時，更佳為2-5. 5小時，特佳為約2. 5-4. 5小時。若將前面步驟中的溫度調整到高于室溫(即23°C )，則視情況接著進行冷卻階段。在這冷卻階段期間，將膠囊暴 露在相對濕度最多35% r. h.，優選最多25% r. h.，特佳為約10-20% r. h.于溫度約23°C 為期0. 1-6小時，優選為0. 5-4小時，較佳為0. 75-2. 5小時，特佳為約1_2小時。在特佳的 具體實施例中，在平衡階段及冷卻階段中的相對濕度設定值相同。 當在本發明的范圍內使用的術語活性物質意指涉及噻托銨。根據本發明，任何涉 及的噻托銨，是游離銨陽離子，相當于有關含有陰離子作為抗衡離子的鹽(tiotropium鹽) 形式的噻托銨。在本發明的范圍內可使用的噻托銨鹽類為含有除了噻托銨外還含有作為抗 衡離子(陰離子)的氯離子、溴離子、碘離子、甲磺酸根、對甲苯磺酸根或甲基硫酸根的化合 物。在本發明的范圍內，噻托溴銨為所有噻托銨鹽類中的優選。在本發明的范圍內有關噻托 溴銨應時時視為涉及所有噻托溴銨的可能的非晶形及結晶變型。例如，這些可包括在其結 晶結構中的溶劑分子。在噻托溴銨的所有結晶變型中，根據本發明，其也包括水(水合物) 的為優選。在本發明的范圍內特別優選的是使用噻托溴銨(tiotropium bromide)單水合 物，其可使用下文中詳述的程序制得。 根據本發明，為了制備含有噻托銨的吸入用膠囊，首先必須將全部噻托銨制備成 可使用于藥物目的的形式。為此，優選將如歐洲專利EP 418716A1中所述制備的噻托溴銨 進行另一結晶步驟。視反應條件及使用的溶劑而定，得到不同晶體變型。為了制備本發明 吸入用膠囊的目的，已證實特別適合使用的是結晶噻托溴銨單水合物。
下列實施例用于更詳細解釋本發明而不限制本發明的范圍，以下通過實施例說明
具體實施方案。
原料 于下面的實施例中，使用乳糖-單水合物(200M)作為賦形劑。其可購自Messrs DMV International, 5460Veghel/NL，商品名為Pharmatose 200M。 于下面的實施例中，當使用賦形劑混合物時，也使用乳糖-單水合物(200M) 作為較粗的賦形劑。其可購自Messrs DMV International, 5460Veghel/NL，商品名為 Pharmatose 200M。 于下面的實施例中，當使用賦形劑混合物時，使用乳糖-單水合物(5微米)作為 較細的賦形劑。其可通過常用方法(微米化)由乳糖-單水合物200M得到。乳糖-單水合 物200M可購自Messrs DMV International, 5460Veghel/NL，商品名為Pharmatose 200M。
結晶噻ffi浪銨單水合物的制備 在適當反應器中加入15. 0公斤噻托溴銨至25. 7公斤水中。加熱混合物至80-9(TC 并于恒定溫度下攪拌直到形成澄清溶液。將以水濕潤的活性碳(0. 8公斤)懸浮于4. 4公 斤水中，將這混合物加至含有噻托溴銨的溶液中并以4. 3公斤水清洗。將這樣得到的混合 物于80-9(TC攪拌至少15分鐘，而后過濾通過加熱的過濾器進入已預熱至7(TC外溫的裝置 中。將過濾器以8.6公斤水清洗。將裝置的內含物以每20分鐘冷卻3-5t:的速率冷卻至 20-25°C。利用冷水將裝置進一步冷卻至10-15t:，并通過攪拌至少1小時以使結晶完全。 利用吸氣干燥器分離晶體，將分離的晶體漿料以9升冷水(10-15°C )及冷丙酮(10-15°C ) 清洗。將得到的晶體于25t:氮氣流中干燥2小時。產量13.4公斤噻托溴銨單水合物(理 論值的86% )。通過示差掃描熱量計DSC(Differential Scanning Calorimetry)研究用上述方法得到的結晶噻托溴銨單水合物。DSC圖譜表示兩個特征訊號。第一個于50-12(TC之間 較寬的吸熱訊號可歸因于噻托溴銨單水合物的脫水反應成為無水形式。第二個較尖銳的 于230士5t:的吸熱峰可說明物質的溶化。這些數據是利用Mettler DSC 821得到并利用 Mettler STAR軟件合進行評估。以加熱速率10K/分鐘將記錄數據。 根據本發明通過IR光譜將結晶噻托溴銨單水合物表征。這數據是使用Nicolet
FTIR光譜計而得，并以Nicolet OMNIC軟件合3. 1版進行評估。以2. 5微摩爾噻托溴銨單
水合物于300毫克KBr中進行測量。 下表表示IR光譜圖的一些重要波帶。
屬性振動類型
3570,3410O隱H伸長振動
3105芳基C-H伸長振動
1730c=o伸長振動
1260環氧化物c-o伸長振動
1035 720
酯c-oc
伸長振動 環狀振動 根據單晶x射線結構分析，由上述方法可得到的結晶噻托溴銨單水合物具有下 列尺寸的簡單單斜晶系晶胞a = 18. 0774埃，b = 11.9711埃，c = 9.9321埃，P = 102. 691° ，V = 2096. 96立方埃。這些數據是在AFC7R-4-電路衍射儀(Rigaku)上使用單 色銅K a輻射而收集的數據。晶體結構的溶解及純化是由直接法(SHELXS86程序)及FMLQ 凈化(TeXsan程序)而得到。 通過已知方法將如此得到的結晶噻托溴銨單水合物微粉化以制備相當于本發明 規格的平均顆粒大小形式的活性物質。 測定根據本發明制劑的各成分的平均顆粒大小的方法說明如下。
A)測定細分的乳糖的顆粒大小
根據制造商的說明書操作設備。








分散單元 樣品量 產品進料 振動管道頻率 樣品進料時間 焦點長度 測量時間
HELOS激光衍射光譜儀(Sympatec) 具有抽氣漏斗的RODOS干燥分散器，(Sympatec) 自100毫克
Vibri振動管道，Messrs. Sympatec 40提高至100%
1至15秒(在100毫克的情況下) 100毫米(測量范圍0. 9-175微米) 約15秒(在100毫克的情況下) 9
開始／停止于 l％于管道28
分散氣體壓縮空氣
真空最大
評估方法HRLD
拄品生I備么主品進撾；
將至少l()()毫克測試物質在一張卡片上秤重。用另一張卡片將所有較大的團塊打散。而后將粉末細細灑在振動管道的前半部分上方(開始距前緣約l厘米)。測量開始后，將振動管道的頻率自約40％改變上升至l()()％(至測量結束)。進料全部樣品的所耗時間為10至15秒。
B)測定微粉化噻托溴銨單水合物的顆粒大小
塑4量遮備及遮定；
根據制造商的說明書操作設備。
測量設備激光衍射光譜儀(HEL0s)，sympatec
分散單元具有抽氣漏斗的ROD0s干燥分散器，sympatec
樣品量50毫克一4()()毫克
產品進料V訃ri振動管道，Messrs．sympatec
振動管道頻率40提高至l()()％
樣品進料時間15至25秒(在200毫克的情況)
焦點長度l()()毫米(測量范圍0．9一175微米)
測量時間約15秒(在200毫克的情況)
周期時間20毫秒
分散氣體壓縮空氣
壓力‘3har
評估方法 HRLD
拄品生』備么主品進料；
將約200毫克測試物質秤重在一張卡片上。使用另一張卡片將所有較大的團塊打散。而后將粉末細細灑在振動管道的前半部分上方(開始距前緣約l公分)。測量開始后，將振動管道的頻率自約40％改變上升至l()()％(至測量結束)。應將樣品盡可能以連續式進料。然而，產品量應不要太大以至不能達到適當分散。例如，對于200毫克，樣品全部進
而后將篩入的成分混合在一起(以900rpm混合)。
1. 2 :最終混合物 為了制備最終混合物，使用32.87公斤賦形劑混合物(1. 1)及O. 13公斤微粉化的噻托溴銨單水合物。在所得的33. 0公斤可吸入粉末中，活性物質的含量為0. 4%。
若使用均勻平均顆粒大小的賦形劑部分作為賦形劑，按相同的程序僅使用32. 87公斤乳糖單水合物(200M)。在這情況下，當然省略步驟1. 1。 將約1. 1至1. 7公斤賦形劑或賦形劑混合物(1. 1)通過具有篩網大小0. 5毫米的適當粒化篩子加入至適當的混合容器中。而后以約0. 003公斤一批的噻托溴銨單水合物及以0. 6至0. 8公斤一批的賦形劑或賦形劑混合物(1. 1)以交替層篩入。將賦形劑或賦形劑混合物及活性物質分別以47或45層加入(容限±9層)。 而后混合篩入的成分(以900rpm混合)。將最終混合物再通過粒化篩子兩次而后混合(以900rpm混合)。
實施例2 : 利用根據實施例1得到的混合物制造具有下列成分的吸入用膠囊
噻托溴銨單水合物 0. 0225毫克 乳糖單水合物(200M) : 5. 2025毫克 乳糖單水合物(5微米) 0. 2750毫克硬明膠膠囊(5% PEG3350 ;9% TEWS水分)49. 0毫克 _ 總計
實施例3 :
吸入用膠囊
噻托溴銨單水合物
乳糖單水合物(200M):
乳糖單水合物(5微米)
硬明膠膠囊(5% PEG3350 ;9% TEWS水分) _ 總計 54. 5毫克 以類似于實施例1得到制備膠囊所需的可吸入粉末。
實施例4 :
吸入用膠囊 噻托溴銨單水合物 0. Q225毫克
54. 5暈克
0. 0225毫克4. 9275毫克0. 5500毫克49. 0毫克0177]0178]0179]0180]0181]0182]0183]0184]0185]0186]0187]0188]0189]0190]0191]0192]0193]0194]0195]0196]0197]0198]0199]0200]0201]0202]0203]0204]0205]0206]0207]0208]
乳糖單水合物(200M):乳糖單水合物(5微米)HPMC( < 2% TEWS水分)
5. 2025 ，0. 275049. 0 3
凍
S克
凍
總計 54. 5毫克
以類似于實施例1得到制備膠囊所需的可吸入粉末。
實施例5 :吸入用膠囊
噻托溴銨單水合物 0. 0225毫克
乳糖單水合物(200M) : 5. 2025毫克
乳糖單水合物(5微米) 0. 2750毫克
聚乙烯(< 1 % TEWS水分) 100. 0毫克
總計 105. 5
以類似于實施例1得到制備膠囊所需的可吸入粉末。
實施例6 :吸入用膠囊噻托溴銨單水合物
乳糖單水合物(200M):聚乙烯(< 1% TEWS水分)
0. 0225毫克5. 4775毫克100. 0毫克
凍
總計
105. 5毫克
以類似于實施例1得到制備膠囊所需的可吸入粉末。
實施例7 :
利用根據實施例1得到的混合物制造具有下列成分的吸入用膠囊
噻托溴銨單水合物
乳糖單水合物(200M):
乳糖單水合物(5微米)
硬明膠膠囊(5% PEG3350)
0. 0225毫克5. 2025毫克0. 2750毫克49. 0毫克
總計
54. 5毫克
利用下列步驟在空調房間中的適宜氣候條件下將這些膠囊調整至水含量約8. 7%以TEWS微波水分測量裝置測量)。開始，進行干燥階段，接著所謂平衡階段。最后，使膠囊經受所謂冷卻階段。而后將這樣干燥的膠囊直接包裝成相當于可儲存包裝或類似物。0209] 過程資料
0210] 設定氣候條件為下列等級值0211] 干燥階段30°C0212] 10% r.h.(相對濕度)
0213] 3. 5小時
平衡階段30°C
16% r丄 3. 5小時 冷卻階段23 °C
16%r. h. 1.5小時 在本發明的范圍內，相對濕度(r.h.)意指提及的溫度下水蒸氣分壓力及水的蒸 氣壓力的商值。 為了本發明的目的，平均顆粒大小意指顆粒體積分布的50%具有小于或等于指定 值的顆粒大小值，其單位為微米。使用激光衍射/干分散法來作為測量的顆粒大小分布的 總分布的方法。


圖1為使用本發明吸入用膠囊的示例性吸入器的示意圖。
權利要求
一種吸入用膠囊，其包含可吸入粉末噻托銨與生理可接受賦形劑的混合物，特征為，膠囊材料具有降低的水含量(TEWS或鹵素干燥器水分含量小于15％)。
2. 根據權利要求1的吸入用膠囊，特征為，膠囊材料是選自明膠、纖維素衍生物、淀粉、 淀粉衍生物、脫乙酰殼多糖及合成塑料。
3. 根據權利要求2的吸入用膠囊，特征為，使用的膠囊材料為明膠與選自聚乙二醇 PEG(優選為PEG 3350)、甘油、山梨糖醇、丙二醇、PE0-PP0嵌段共聚物及其他多元醇及多元 醚類中的其他添加劑混合使用。
4. 根據權利要求3的吸入用膠囊，特征為，除了明膠，膠囊材料含有的PEG量為1-10% (重量％ )，優選為3-8%。
5. 根據權利要求3或4的吸入用膠囊，特征為，膠囊材料具有TEWS或鹵素干燥器水分 含量小于12%，特別優選《10%。
6. 根據權利要求2的吸入用膠囊，特征為，膠囊材料是選自纖維素衍生物羥丙基甲基 纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素及羥乙基纖維素。
7. 根據權利要求6的吸入用膠囊，特征為，膠囊材料具有TEWS或鹵素干燥器水分含量 小于8%，特別優選《5%。
8. 根據權利要求2的吸入用膠囊，特征為，膠囊材料是選自合成塑料聚乙烯、聚碳酸 酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二酯。
9. 根據權利要求8的吸入用膠囊，特征為，膠囊材料是選自聚乙烯、聚碳酸酯及聚對苯 二甲酸乙二酯。
10. 根據權利要求8或9的吸入用膠囊，特征為，膠囊材料具有TEWS或鹵素干燥器水分 含量小于3%，特別較佳《1%。
11. 根據權利要求1至10中任一項的吸入用膠囊，特征為，可吸入粉末含有0. 001至 2%噻托溴銨與生理可接受的賦形劑的混合物。
12. 根據權利要求11的吸入用膠囊，特征為，賦形劑由具有平均顆粒大小15至80微米 的較粗賦形劑與具有平均顆粒大小1至9微米的較細賦形劑的混合物組成，較細賦形劑在 賦形劑總量中的比例為1至20%。
13. 根據權利要求12的吸入用膠囊，特征為，噻托溴銨是以其氯化物、溴化物、碘化物、 甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或甲基硫酸鹽的形式存在。
14. 一種根據權利要求1至13中的任一項的吸入用膠囊的用途，它用于適于投藥可吸 入粉末的吸入器中。
15. 根據權利要求14的用途，它適用于治療氣喘或COPD。
16. —種特征為TEWS或鹵素干燥器水分含量小于15X的空膠囊的用途，它用于制備根 據權利要求1至13中任一項的含噻托銨吸入用膠囊。
全文摘要
本發明是關于由具有降低水分含量的特定膠囊材料制成的吸入用膠囊，其含有以粉末制劑形式的活性物質噻托銨(tiotropium)，其特征為有增加的穩定性。
文檔編號A61K9/00GK101697965SQ20091014959
公開日2010年4月28日 申請日期2002年5月27日 優先權日2001年6月1日
發明者卡羅琳·貝克托爾德-彼得斯, 邁克爾·沃爾茲, 邁克爾·特朗克, 迪特爾·霍克雷納 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司