專利名稱：一種含有托伐普坦的口服固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及了一種含有托伐普坦的口服固體制劑及其制備方法，該制劑以片劑、 顆粒劑、膠囊劑、分散片等形式存在。
背景技術(shù)：
低鈉血癥(hyponatremia)為血清鈉< 135mmol/L，僅反應(yīng)為鈉在血漿中濃度的降 低，并不一定表示體內(nèi)總鈉量的丟失。總體鈉可以正常或稍有增加。低鈉血癥可分為缺鈉 性低鈉血癥；稀釋性低鈉血癥；消耗性低鈉血癥。托伐普坦，化學名為(士)-4'-[(7-chloro-2，3，4，5-tetrahydro-5-hydroxy-lH -1-benzaz印in-l-yl)carbonyl]-o-tolu-m-toluidide，是一種血管力口壓素 V2 受體措抗藥 (非肽類AVP2受體拮抗劑)，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，增 強腎臟處理水的能力。多囊腎細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)積聚，其通過刺激囊液分泌和內(nèi)襯 細胞增生促進囊腫生長。托伐普坦是2型加壓素受體拮抗劑，可抑制cAMP生成和聚集。FDA 已經(jīng)批準托伐普坦片用于治療低鈉血癥、高容和等溶性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化、抗利 尿激素分泌異常綜合癥。本品是唯一獲準治療該癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑。在臨床 研究中，本品與安慰劑相比，明顯提高了患者血漿中鈉離子的濃度。藥物的理化性質(zhì)是藥物制劑設(shè)計的基本要素之一。溶解度是藥物最基本的性質(zhì)。 對于難溶性藥物，其溶出是吸收的限速過程，常常是影響生物利用度的最主要因素。托伐普 坦是一種水溶性極差的活性成分，基于這一性質(zhì)，本發(fā)明采用將托伐普坦微粉化的方法，再 與輔料混合，濕法制粒壓片，此方法不僅提高托伐普坦的溶解度和溶出速度，可促進其在體 內(nèi)的吸收，提高生物利用度，而且操作簡單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了 一種含有托伐普坦的口服固體制劑及其制備方法，以微粉化后的托 伐普坦為活性成分，加上藥學上可接受的輔料制備成口服固體制劑，以片劑、顆粒劑、膠囊 劑和分散片等形式存在。所述的托伐普坦在口服固體制劑中重量百分比為10% -60%。所述的口服固體制劑中可加入適量的藥學上可接受的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤 滑劑、矯味劑。所述的口服固體制劑，其特征在于給藥形式可以是片劑、顆粒劑、膠囊劑、分散片。作為適合本發(fā)明的托伐普坦口服固體制劑的填充劑，包括糊精、葡萄糖、乳糖、甘 露醇、蔗糖、淀粉、乙基纖維素、微晶纖維素。優(yōu)選甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、預交化淀粉、微 晶纖維素，占制劑重量百分比的20% -60%。作為適合本發(fā)明的托伐普坦口服固體制劑的崩解劑，包括羧甲基淀粉鈉、羧甲基 纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮。優(yōu)選 羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮，所占的重量百分比為 5% -25% ο本發(fā)明所述的托伐普坦口服固體制劑，其制備方法為對托伐普坦原料藥進行微 粉化處理，使其90%以上微粒的粒徑小于75微米，然后與填充劑混合均勻；通過普通濕法 制粒工藝或一步造粒工藝制粒，干燥。干燥顆粒加入潤滑劑混勻，再按劑型進行相應(yīng)制備， 即可。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但并不局限于下述的實施例。其 中“％ ”是指“重量％ ”。實施例1此實施例的存在形式為片劑。
組分百分比(％)托伐普坦20. 0乳糖52. 0預交化淀粉8. 0微晶纖維素14. 0低取代羥丙甲纖維素5. 0硬脂酸鎂1. 0Total100制備工藝將托伐普坦微粉化，采用萬能粉碎機，得到90%以上粒徑小于75微米 的微粉。按處方量稱取微粉過的托伐普坦顆粒和處方量乳糖、淀粉、微晶纖維素、低取代羥 丙甲纖維素采用等量遞加法混合均勻后，加入10%淀粉漿制軟材，16目篩制粒，干燥，測定 水分；24目篩整粒，Φ6πιπι淺凹沖壓片。實施例2此實施例的存在形式為片劑。托伐普坦不經(jīng)微粉化處理直接使用。處方組成同實 施例一。
組分百分比(％)托伐普坦20. 0乳糖52. 0
權(quán)利要求
1. 一種含有托伐普坦的口服固體制劑，其特征包含活性成分托伐普坦和藥學上可接受 的輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于活性成分托伐普坦在口服固體制 劑中重量百分比為10% -60%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥學上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于該組合物的給藥形式可以是片 劑、顆粒劑、膠囊劑、分散片。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述填充劑可以是甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、預交化淀粉、微晶纖維 素中的一種或幾種，占制劑重量百分比的20% -60%。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述崩解劑可以是羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，所占的重量百分比為5% -25%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其制備方法包括對托伐普坦原料藥進行微 粉化處理，然后與輔料按比例混合，采用濕法制粒制備。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，包括對托伐普坦原料藥進行微粉化處理，使其90%以 上微粒的粒徑小于75微米，然后與輔料按比例混合，采用濕法制粒制備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有托伐普坦的口服固體制劑及其制備方法。將托伐普坦經(jīng)微粉化后顆粒和藥學上和接受的輔料制備成口服固體制劑。所選的托伐普坦微粉化后顆粒的粒徑90％以上小于75微米，濕法制粒即得。臨床上用于低鈉血癥的治療。
文檔編號A61P3/12GK102114001SQ20091024438
公開日2011年7月6日 申請日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者任霞, 郭夏 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司