專利名稱：用2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-丙-2-醇治療腎小球性腎炎的制作方法
技術領域：
本發明關于一種治療患有或易患腎小球性腎炎的人類和非人類患者的方法。
背景技術：
腎小球性腎炎(GN)是涉及腎小球炎癥的疾病的總稱。腎小球性腎炎可按照涉及到的腎小球傷害，包括抗體沉積、補體活化、細胞增殖和腎小球硬化癥來分類。這些結構和功能性異常通常導致血尿、蛋白尿、腎高血壓和腎機能不全。當前腎小球性腎炎的治療主要集中在支持性治療方面，經常結合非特異免疫抑制藥物，或與一種商品名為Lucentis 的抗體結合治療。取決于腎小球性腎炎的類型，當前患者的予頁后不良。Hricik，Chung-Park and Sedor. Glomerulonephritis. N Engl J Med 1998 ； 339 :888-899。很清楚，這一疾病需要有效的治療方法，尤其是需要有效的口服治療。鑒于腎小球性腎炎療法的現狀，顯然需要更有效和耐受性更好的療法。蛋白激酶參與某些信號傳輸事件，這些信號事件控制細胞因細胞外介質和環境變化而發生激活、生長和分化。總的說來，這些激酶分為幾組優先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的激酶和優先磷酸化酪氨酸殘基的激酶[S. K. Hanks and Τ. Hunter, FASEB. J.， 1995,9, pages 576-596]。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括如蛋白激酶C同工酶[A. C. Newton, J. Biol. Chem.，1995，270，pages28495-28498]和一組細胞周期蛋白依賴性激酶如 cdc2[J. Pines, Trends in Biochemical Sciences，1995，18，pages 195—197]。酪氨酸激酶包括跨膜生長因子受體，如表皮生長因子受體[S. Iwashita and Μ. Kobayashi, Cellular Signalling，1992，4，pages 123-132]，以及胞漿非受體激酶，如 p56tck、p59fYn、ZAP-70 和 csk 激酶[C. Chan et. al. , Ann. Rev. Immunol. , 1994,12, pages 555-592]。蛋白激酶活性過高涉及許多因細胞異常功能而導致的疾病。這種情況的出現可以是直接或間接的，例如，由于與酶的突變、過度表現或不適當激活相關的激酶妥善控制機制的失效；或由于也參與激酶上游或下游的信號轉導的細胞因子或生長因子的產生過多或不足。在所有這些情況下，預期選擇性抑制激酶的作用可能會產生有利的影響。Syk是一種72-kDa胞漿蛋白酪氨酸激酶，它表現在各種造血細胞中，是將抗原受體與細胞應答聯起來的若干級聯反應中的基本要素。因此，Syk在肥大細胞內高親和力IgE 受體Fc ε Rl的信號傳輸過程中，在T和B淋巴細胞內受體抗原的信號傳輸過程中，都起著一種關鍵的作用。存在于肥大細胞、T細胞和B細胞內的信號轉導通路具有共同的特點。受體的配體結合域缺乏內在的酪氨酸激酶活性。然而，它們與含有基于免疫受體酪氨酸的活化基序(ITAMs)轉導亞單元相互作用[M. Reth, Nature, 1989，338，pages 383-384]。這些基序存在于Fc ε Rl的β和γ亞單元內、T細胞受體(TCR)的ξ -亞單元內以及B細胞受體 (BCR)的 IgG α 禾口 IgG β 亞單元內[N. S. van Oers and A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995,7, pages 227-236]。在抗原結合和多聚化時，該ITAM殘基被Src家族中的蛋白酪氨酸激酶磷酸化。Syk屬于獨特的一類酪氨酸激酶，它含有兩個串聯的Src蛋白同源2(SH2) 結構域和一個C端催化結構域。這些SH2結構域與ITAMs以高親和力結合，此SH2介導的Syk與激活受體的結合刺激Syk激酶活性并使Syk定位于質膜。本發明提供治療(即延遲發作、減緩病程進展，和/或逆轉)腎病(如腎小球性腎炎，和/或腎纖維化，和/或糖尿病腎病)的方法。這些方法有的涉及向需要的患者給藥藥學上有效量的Syk激酶抑制劑。腎臟是高血壓的一個主要目標器官。長時間高血壓可誘發各種腎臟損害，主要因腎血管損傷造成。其中，腎血管的收縮和彈性纖維的退化性損傷可導致血壓進一步升高。一般認為，高血壓使腎小球內的壓力增高，從而使腎小球負擔過重，刺激纖維化和膜區增大， 結果發展成腎小球硬化。糖尿病腎病也是這樣，腎小球內壓力的增高接著會出現痕量蛋白尿，逐漸發展成腎小球硬化。最后，腎功能降低，造成慢性腎衰竭，從而需要進行人工透析治療。近年發現，因晚期腎衰竭而開始人工透析的患者中，20%有糖尿病腎病作為潛在病癥。 可能要接受人工腎透析的患者數目傾向于逐年增加，成為醫療護理系統的一大問題。目前， 據說很少有慢性腎衰竭的理想治療方法，甚至降血壓治療也可能會加重而不是改善腎衰竭病情。腎病和高血壓之間的關系，已有很多臨床和實驗研究資料的報導。現已確定，腎臟直接或間接地涉及高血壓的發作，且容易受到高血壓的影響。但是，現在對慢性腎小球性腎炎的高血壓認識很不清楚，尤其是對造成高血壓的因素、高血壓對腎炎病程的影響，以及降血壓治療的預防性效果等并不清楚。當前，腎炎被認為是不同實體的不同疾病的一種臨床表現。隨著腎臟活檢的普遍化，對腎病有了重新考慮，結果將腎病重新定義為一種以蛋白尿為特征的廣泛的疾病 (“Shibata' s Internal Medicine of the Kidneys，" by Seiichi Shibata，Bunkodo， 1988)。腎小球性腎炎以前被認為是一種單一疾病，現在已分化成腎小球性腎炎、慢性腎盂腎炎、IgA腎病、結節性動脈外膜炎、痛風、糖尿病、系統型紅斑狼瘡(SLE)、肝梗塞、遺傳性腎病、淀粉樣變性，以及韋格納肉瘤。此外，也考慮了另外類型的腎病可用式I的化合物治療，從而產生預防或改善，或兩者兼有的效果。這些疾病包括古德帕斯徹綜合征(Goodpasture' ssyndrome)、腎小球膜毛細管GN、亨諾-許蘭氏紫癲(Henoch-Sch0nlein purpura)、貝格爾氏病(Berger' s disease) (IgA腎病)、膜性腎小球性腎炎、局灶節段性腎小球硬化癥、狼瘡性腎炎、遺傳性腎炎、腎小球膜增生性GN、薄腎小球基底膜病、新月體性腎炎(亦稱為急進性腎小球性腎炎，或RPGN)，和感染后腎小球性腎炎(PIGN)。與高血壓有關的糖尿病加速心血管損害和/或形成其他器官的并發癥，對預期壽命有很大影響。相應地，很重要的是，要在治療期間將血壓控制在正常范圍，同時控制糖尿病，并改善或防止動脈硬化。本發明提供一種預防或治療糖尿病腎病或腎小球性腎炎的藥物。

發明內容
我們現在已經發現，式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽在治療腎病或腎炎方面很有用。這樣的化合物可有效用于預防或治療糖尿病腎病或腎小球性腎炎。本發明的主題化合物或其鹽為Syk激酶抑制劑。也就是說，本發明涉及一種預防或治療糖尿病腎病或腎小球性腎炎的藥物，包含下面所示的式I的化合物或其鹽作為活性組分。還披露了一種治療哺乳動物糖尿病腎病或腎小球性腎炎的方法，包括給藥藥學上有效量的下面所示式I所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟。這一化合物的合成披露于國際專利申請W02008/033798。

發明內容
本發明涉及一種利用式I的化合物治療腎小球性腎炎的方法
權利要求
1.治療腎小球性腎炎的方法，包括向需要治療的患者給藥有效量的式I的化合物
2.治療腎小球性腎炎的藥物組合物，其包含式I的化合物，或其對應的N-氧化物、前體藥物、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
3.為患有或易患可通過給藥藥物有效量的式I的化合物改善的癥狀的人或非人動物患者進行治療的方法
4.治療腎小球性腎炎的方法，包括向需要治療的患者給藥有效量的化合物，該化合物為Syk抑制劑。
5.治療腎病的方法，包括向需要治療的患者給藥有效量的式I的化合物
6.治療腎小球性腎炎的方法，該方法包括向需要的患者給藥如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物為鹽酸鹽的形式。
全文摘要
披露了一種利用式(I)的化合物治療腎小球性腎炎和其他腎功能障礙的方法。
文檔編號A61P13/12GK102238952SQ200980148616
公開日2011年11月9日 申請日期2009年12月2日 優先權日2008年12月3日
發明者伊莉莎白.M.艾倫, 托馬斯.奧利吉諾, 拉馬林加.達拉尼普拉加達, 蒂莫西.A.吉萊斯皮 申請人:賽諾菲