專利名稱：一種新型的體內超聲速釋放射治療腫瘤制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新型的體內超聲速釋制劑、其制備方法及其用途，屬于醫藥領域。
背景技術：
惡性腫瘤已成為嚴重威脅著人類健康的疾病之一，放射治療技術與外科切除、內科化療以及介入治療是腫瘤的四大治療體系。近年來，近距離治療在放射治療領域成為引人注目的治療方法，取得較驚人的臨床療效。組織間近距離放射治療，是將封閉型放射源種植到腫瘤組織或其附近受癌細胞浸潤的組織內治療腫瘤的一種方法。放射性粒子近距離治療惡性腫瘤是近年來開展的一項新技術，操作簡便、創傷小、治療效果比較好，在臨床上具有良好的應用前景。但存在放射線藥物在體內滯留時間過長，對各種正常組織器官帶來照射副作用的缺點。針對上述近距離放射存在的問題，眾多研究者開展了廣泛的研究，但迄今為止，研究仍沒有提出任何合理性的建議或辦法。因此，本領域存在一種能夠制備方法簡單、對人體創傷小、能夠在體內或組織內迅速釋放、治療效果好、體內滯留時間短、毒副作用低的體內超聲速釋制劑的需要，以滿足放射治療腫瘤疾病發展需要。本發明人通過長期研究，發現制備山梨醇為載體材料，在其表面包覆醫用高分子聚合物的微粒(顆粒)，然后再將其與放射性核素混合可制備得到一種能夠用于放射治療腫瘤的體內超聲速釋制劑，當旋轉蒸發儀達到一定真空度后，吸入的混合液呈霧狀噴射到載體顆粒的表面， 通過不斷地旋轉，使混合液包覆在載體藥物表面，經過旋轉蒸發形成速釋微粒，再將此速釋微粒與放射線物質混合制成一種新型的體內超聲速釋放射治療腫瘤制劑，解決了現有技術中存在的多個缺點，從而完成了本發明。

發明內容
本發明提供一種用于治療腫瘤的超聲速釋制劑，其包括山梨醇、醫用高分子聚合物和放射性核素，其中以山梨醇的重量計，醫用高分子聚合物和放射性核素的重量分別為山梨醇重量的1_10%。在本文中，所述醫用高分子聚合物選自如下物質中的一種或多種聚乳酸(PLA， MW 30, 000-200, 000 道爾頓)、聚己內酯(PCL，MW2000-200, 000 道爾頓)、聚乳酸(PLA， MW 30, 000-200, 000道爾頓)和聚己內酯(PCL，MW 2000-200, 000道爾頓)的聚合物 (PLA-PCL)、EudragitRL 100,Eudragit RS 100，優選分子量范圍為 30，000-200，000道爾頓的 PLA。在本文中，放射性核素與放射性同位素具有相同的含義，其可以選自125I、1(l3Pd、 90Y,60Co,226Ra,198Au,137Cs,182Ta 或 191Ir 等，優選 125K103Pd 或 90Y ；所述山梨醇優選為 60-1000 目的山梨醇微粒。
本發明的用于治療腫瘤的超聲速釋制劑為圓柱型顆粒，直徑為約0.5-lmm左右， 長度為約2-5mm。 在一個實施方案中，可以將本發明的超聲速釋制劑制備成片劑形式，比如直徑為 5. 5mm，厚度為3mm的片劑。這些劑型都可以采用本領域已知的常規方法制備。本發明還提供本發明所述的超聲速釋制劑的制備方法，其包括如下步驟(1)任選地在常溫或室溫下，將醫用高分子聚合物溶于有機溶劑中，攪拌使其充分地溶解均勻；(2)將山梨醇置于旋轉蒸發儀中，在30-70°C，優選60°C下旋轉預熱，每隔1_10分鐘分次加入步驟(1)獲得的混合物進行包衣，在加入完成后繼續旋轉蒸發，干燥；(3)將步驟O)的產物冷卻至室溫，即得山梨醇與聚合物的速釋微粒，任選地過篩，比如過篩60-100目；(4)將步驟C3)獲得的山梨醇與聚合物的速釋微粒，在放射性環境中與放射線核素混合均勻，之后用打片機壓制成相應粒徑大小的圓柱形粒子，即為體內超聲速釋制劑。在上述制備方法中，其中步驟(1)中的有機溶劑選自乙醚、氯仿、乙酸乙酯、異丙醇，優選氯仿；其中醫用高分子聚合物的用量為有機溶劑的10-100% (w/v) 0在上述制備方法中，其中步驟(1)為將醫用高分子聚合物溶于有機溶劑，攪拌使其充分地溶解均勻，之后室溫靜置18-36小時；步驟( 中分次加入為每隔1-10分鐘，優選 2分鐘加入一次，每次加入的量沒有特別地要求，本領域技術人員按照常規技術可以確定。在一個優選的方案中，在步驟O)中，將山梨醇置于旋轉蒸發儀中，在60°C旋轉預熱5-30分鐘，優選10分鐘；在加入完成后，其中，在制備過程中，旋轉蒸發儀應保持真空或接近真空狀態，比如真空泵壓力上升至接近0. IMPa0在一個優選的方案中，在步驟O)中，在加入完成后繼續旋轉蒸發的時間可以為 10分鐘-20分鐘，比如約10分鐘；之后，將包衣后的微粒取出，置于烘箱(比如60°C)中干燥一段時間10-30分鐘，比如約20分鐘。本發明還提供本文所述的超聲速釋制劑在制備治療腫瘤制劑中的用途，其中所述的腫瘤可以選自腦腫瘤、鼻咽癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌等。本發明的基本原理以山梨醇為載體材料，在旋轉蒸發儀中，使其表面包覆醫用高分子聚合物混合液，經過旋轉蒸發形成速釋微粒，再將此速釋微粒與放射線物質在放射性環境下混合制成一種新型的體內超聲速釋放射治療腫瘤制劑。當將本發明的超聲速釋制劑植入到組織中后，經I-MHz的超聲波打碎，使藥物迅速釋放到腫瘤組織中。本發明提供的新型的體內超聲速釋制劑的制備方法首次采用簡單的方法制備了新型的體內超聲速釋制劑，使多種放射性核素易于制備成固體制劑，與傳統的放射性核素治療腫瘤疾病相比，這種速釋制劑可以在組織內迅速釋放，對周圍正常組織的干擾性比目前臨床上應用的放射性核素治療要小，毒副作用小，可以降低全身放射線物質濃度。當將本發明的制劑在B超或CT等引導下，術中直視或內窺鏡引導下，用穿刺針植入，注射到腫瘤部位，聯合應用超聲波，可使放射線物質靶向釋放，不僅能夠提高療效(超聲能夠增加腫瘤細胞對放射線物質的攝取)而且能夠降低毒副作用，因此本發明的技術在治療腫瘤疾病等領域具有良好的應用價值和應用前景。下面將參照


和實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，但本發明并不限于這些實施例以及使用的制備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行對其進行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的范圍內。

圖1為未包覆的山梨醇的掃描電鏡照片，其為針狀結構，未見其它物質包覆。圖2為實施例1的速釋顆粒的掃描電鏡照片，其中已不能再看到山梨醇顆粒針狀結構，其表面被一層薄膜覆蓋，表明已經被放射性物質與PLA(MW 30, 000道爾頓)的混合物包覆。圖3為實施例1的片劑在牛肉組織中的崩解情況的數碼照片(A為放入組織中0 分鐘；B為放入組織中30分鐘；C為放入組織中60分鐘；D為放入組織中90分鐘；E為放入組織中120分鐘；F為放入組織中180分鐘)，可以看出片劑慢慢地在牛肉組織中崩解。圖4為實施例1的片劑在牛肉組織中的崩解情況的B超影像(A為放入組織后0 分鐘14-MHz超聲的觀察結果；B為放入組織120分鐘后用14-MHz超聲的觀察結果)，其中在放入組織后0分鐘時可以清晰地看到組織中的片劑，而放置120分鐘后未見片劑影像，說明片劑在2個小時后在牛肉組織中已釋放出來。圖5為用I-MHz超聲波超聲后實施例1的片劑在牛肉組織中的崩解情況照片，我們比較了不同超聲條件對于放射性速釋微粒釋放效果的比較(A為放入牛肉組織中0分鐘； B為2分鐘后再次觀察相同組織的結果圖；C為2分鐘觀察后立即用I-MHz超聲波超聲1分鐘觀察到的結果圖；D為第二次用I-MHz超聲波超聲相同組織1分鐘之后的結果圖；E為第三次用I-MHz超聲波超聲相同組織1分鐘之后的結果圖)，可以看出剛開始藥物釋放速度并不是很快，但用I-MHz超聲波超聲Imin后明顯可以看出藥物迅速崩解，而且次數增加崩解程度也隨著增加。圖6為用超聲波超聲后實施例1的片劑在牛肉組織中的崩解情況的B超影像(A 為放入組織后14-MHz超聲的觀察結果；B為第一次用I-MHz超聲波超聲上述A的組織1分鐘之后用14-MHz超聲觀察的結果圖；C為第二次用I-MHz超聲波超聲相同組織1分鐘之后用14-MHz超聲的觀察結果；D為第三次用I-MHz超聲波超聲相同組織1分鐘之后用14-MHz 超聲的觀察結果)，可以看出在剛放入牛肉組織中時可以清晰地看到組織中的片劑，而用 I-MHz超聲波超聲Imin后影像開始模糊起來，到第三次超聲時已未見片劑影像，說明片劑經過I-MHz超聲波超聲之后迅速在組織中釋放出來。
具體實施例方式實施例1室溫下，將0. 4g PLA (MW :30，000道爾頓)溶解于12ml乙腈中，攪拌混合均勻，備用。將山梨醇微粒過100目篩，稱取20g置于旋轉蒸發儀中，60°C水浴旋轉預熱lOmin，同時真空泵壓力上升至接近0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對山梨醇進行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續旋轉蒸發lOmin。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥20min 后取出，冷卻至室溫，過60目篩。在密閉的放射環境下將2g放射性物質(9°Y)與上述山梨醇與聚合物的速釋微粒混合均勻，得到放射性速釋顆粒，用打片機壓制成直徑5. 5mm，厚度為3mm的片劑。實施例2室溫下，將1. 6g PLA (MW :30，000道爾頓)溶解于12ml氯仿中，攪拌混合均勻，備用。將山梨醇微粒過100目篩，稱取20g置于旋轉蒸發儀中，60°C水浴旋轉預熱5min，同時真空泵壓力上升至接近0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對山梨醇進行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續旋轉蒸發lOmin。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥IOmin 后取出，冷卻至室溫，過80目篩。在密閉的放射環境下將Ig放射性物質(125I)與上述山梨醇與聚合物的速釋微粒混合均勻，得到放射性速釋顆粒，用打片機壓制，得到片劑。掃描電鏡、B超影像分析表明山梨醇已經被混合物包覆，且表面較均勻，光滑。實施例3室溫下，將0. Ig PLA (MW 30，OOO道爾頓)和0. Ig PCL (MW 2，OOO道爾頓)溶解于 12ml乙酸乙酯中，攪拌混合均勻，備用。將山梨醇微粒過100目篩，稱取20g置于旋轉蒸發儀中，60°C水浴旋轉預熱20min，同時真空泵壓力上升至接近0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對山梨醇進行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續旋轉蒸發20min。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥30min后取出，冷卻至室溫，過60目篩。在密閉的放射環境下將0. 2g放射性物質(9°Y)與上述山梨醇與聚合物的速釋微粒混合均勻，得到放射性速釋顆粒，用打片機壓制，得到片劑。掃描電鏡分析表明山梨醇已經被混合物包覆，但表面粗糙， 有許多孔隙。實施例4室溫下，將1. Og PLA (MW :200, OOO道爾頓)溶解于12ml氯仿中，攪拌混合均勻，備用。將山梨醇微粒過100目篩，稱取20g置于旋轉蒸發儀中，60°C水浴旋轉預熱30min，同時真空泵壓力上升至接近0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對山梨醇進行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續旋轉蒸發lOmin。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥25min 后取出，冷卻至室溫，過100目篩。在密閉的放射環境下將1.6g放射性物質(ltl3Pd)與上述山梨醇與聚合物的速釋微粒混合均勻，得到放射性速釋顆粒，用打片機壓制，得到片劑。掃描電鏡、B超影像分析表明山梨醇已經被混合物包覆，且表面較均勻。實施例5.聚合物載體材料正交實驗例室溫下，將不同濃度，不同分子量大小，不同種類的醫用高分子聚合物溶解于12ml 氯仿中，攪拌混勻，備用。所用的醫用高分子聚合物有=Eudragit RL 100、Eudragit RS 100、PCL、PLA (MW 200, 000)、PLA (MW 30, 000)等，醫用高分子聚合物占總速釋微粒的濃度也均不一樣，相同的醫用高分子聚合物均做4份，用于取平均值。將山梨醇微粒過100目篩，稱取20g置于旋轉蒸發儀中，60°C水浴旋轉預熱lOmin，同時真空泵壓力上升至接近 0. IMPa0每隔aiiin吸取上述混合溶液對山梨醇進行包衣，直至混合液全部被吸完，并繼續旋轉蒸發lOmin。將包衣后的微粒取出，置于60°C烘箱中干燥20min后取出，冷卻至室溫， 過60目篩，用打片機壓制成片劑。表1 聚合物載體材料正交實驗結果表
權利要求
1.一種用于治療腫瘤的超聲速釋制劑，其包括山梨醇、醫用高分子聚合物和放射性核素，其中以山梨醇的重量計，醫用高分子聚合物和放射性核素的重量分別為山梨醇重量的 1-10%。
2.權利要求1的超聲速釋制劑，其中所述醫用高分子聚合物選自如下物質中的一種或多種=MW 30，000-200，000道爾頓的聚乳酸(PLA)、MW 2000-200，000道爾頓的聚己內酯 (PCL) ,MW 30，000-200，000道爾頓的聚乳酸和MW 2000-200，000道爾頓的聚己內酯的聚合物(PLA-PCL)、Eudragit RL 100、Eudragit RS 100，優選 MW 30，000-200，000 道爾頓的聚乳酸(PLA)。
3.權利要求1或2的超聲速釋制劑，其中所述醫用高分子聚合物為分子量范圍 30，000-200, 000 道爾頓的 PLA。
4.權利要求1至3中任一項的超聲速釋制劑，其中所述放射性核素選自125I、1(l3Pd、9°Y、 60Co,226Ra,198Au,137Cs,182Ta 或 191Ir,優選 125I、1(l3Pd 或 90Y。
5.權利要求1至4中任一項的超聲速釋制劑，其中所述山梨醇為60-1000目的山梨醇微粒，所述超聲速釋制劑為圓柱型顆粒，直徑為約0. 5-lmm，長度為約2_5mm。
6.一種權利要求1-5中任一項的超聲速釋制劑的制備方法，其包括如下步驟(1)將醫用高分子聚合物溶于有機溶劑中，攪拌使其充分地溶解均勻；⑵將山梨醇置于旋轉蒸發儀中，在30-70°C，優選60°C下旋轉預熱，每隔I-IOmin分次加入步驟(1)獲得的混合物進行包衣，在加入完成后繼續旋轉蒸發，干燥；(3)將步驟O)的產物冷卻至室溫，即得山梨醇與醫用高分子聚合物的速釋微粒，任選地過篩；(4)將步驟C3)獲得的山梨醇與醫用高分子聚合物的速釋微粒，在放射性環境中與放射線核素混合，用打片機壓制成相應粒徑范圍的圓柱形的體內超聲速釋制劑。
7.權利要求6的制備方法，其中步驟(1)中的有機溶劑選自乙醚、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、丙酮或異丙醇，優選氯仿。
8.權利要求6或7的制備方法，其中高分子聚合物的用量為有機溶劑的0.5-100% (w/V) O
9.權利要求6-8中任一項的制備方法，其中步驟(1)為將醫用高分子聚合物溶于有機溶劑，攪拌使其充分地溶解均勻，之后室溫靜置18-36小時；步驟O)中分次加入為每隔2 分鐘加入一次。
10.權利要求1-5中任一項的超聲速釋制劑在制備治療腫瘤制劑中的用途，其中所述腫瘤選自腦腫瘤、鼻咽癌、肺癌、肝癌、膀胱癌或前列腺癌。
全文摘要
本發明公開了一種新型的用于放射治療腫瘤的超聲速釋制劑、其制備方法及其用途，所述超聲速釋制劑包括山梨醇、醫用高分子聚合物和放射性核素，其中醫用高分子聚合物的重量和放射性核素的重量分別為山梨醇重量的1-10％之間。超聲成像結果表明，本發明的超聲速釋制劑能夠顯著地增加制劑在腫瘤組織中的釋藥速度和程度。本發明的方法，簡單容易，便于生產，在放射治療腫瘤疾病方面具有良好的應用前景。
文檔編號A61K101/02GK102188724SQ201010117579
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月3日 優先權日2010年3月3日
發明者金明姬, 高鐘鎬 申請人:中國醫學科學院藥物研究所