專利名稱：：一種跌打鎮痛巴布劑制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種巴布劑制劑，具體涉及一種跌打鎮痛巴布劑制劑及其制備方法，屬于醫藥
技術領域：
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背景技術：
：跌打鎮痛膏為廣州白云山制藥股份有限公司白云山何濟公制藥廠所生產的品種，本品劑型為橡膠膏劑，于1970年1月上市，具有活血止痛，散瘀消腫，祛風勝濕的功效，用于急、慢性扭挫傷，慢性腰腿痛，風濕關節痛等，其療效深受廣大患者所接受。跌打鎮痛膏標準收載于《中國藥典》2005年版一部正文631頁，該橡膠膏劑以藥材粉投料入藥，藥材包括土鱉蟲、生草烏、馬錢子(炒)、大黃、降香、兩面針、黃芩、黃柏、虎杖、冰片、薄荷素油、樟腦、水楊酸甲酯、薄荷腦等。原劑型為橡膠膏劑，制備工藝簡單，只是將中藥材單純粉碎成細粉后，加入橡膠、松香等輔料混合，涂在棉布上制成，具有剌激性大，貼在皮膚上撕下粘著毛發，有疼痛感等缺點。為了繼承和發掘傳統中成藥，提高產品的國際競爭力，有必要改進原有跌打鎮痛膏的劑型的制備方法。巴布劑是在泥罨劑的基礎上發展起來的一種外用劑型，七十年代首先在日本出現。巴布劑以水溶性高分子材料為主要基質，與傳統的中藥貼膏劑相比，其基質材料能更好能吸收和承載多種水溶性和脂溶性的藥物和促滲劑，并以類似凝膠的狀態存在，有利于藥物的滲透；其基質載藥量大，非常適合中藥多組分、大劑量的用藥特點；巴布劑較橡膠膏劑更易使皮膚角質層軟化，提高其生物利用度；巴布劑透氣性、對皮膚黏著性、保濕性等均明顯優于傳統的橡膠膏劑，因而具有使用舒適，對皮膚剌激性小，可反復揭扯和敷貼，不污染衣物，無殘留、使用后揭扯無痛感等優點，更避免了鉛對人體的危害和環境的污染，生產中無工業三廢，特別適合中藥的現代化生產，是一種具有廣闊發展前景的外用劑型。本發明將跌打鎮痛膏改劑型制備成跌打鎮痛巴布劑，原橡膠膏劑各生藥材以藥材粉末入藥，生物利用度低，現以將大部分藥材經提取純化后入藥，大大提高其生物利用度；原橡膠膏劑含有橡膠、松香等具有皮膚剌激性物料，現將改為以水溶性基質輔料制成的巴布劑，避免剌激性輔料的影響，從而提高了患者的依從性。
發明內容本發明的目的在于用原有跌打鎮痛膏的處方將其制成一種新制劑_中藥巴布劑，并提供該中藥巴布劑的制備方法。為了解決上述問題，本發明所采用的技術方案是本發明的跌打鎮痛巴布劑是由藥物、親水性凝膠基質、無紡布作為背襯材料等組成，為達到本發明的目的，所采用的技術方案是每70cm2的巴布劑涂布膏藥815g，其膏藥的組成重量百分比為藥物825%，親水性凝膠基質7592%。上述的跌打鎮痛巴布劑膏藥的組成重量百分比優選為藥物1220%，親水性凝膠基質8088%。3所說的跌打鎮痛巴布劑藥物的組成及數量為土鱉蟲48g，生草烏48g，馬錢子(炒)48g，大黃48g，降香48g，兩面針48g，黃芩48g，黃柏48g，虎杖15g，冰片24g，樟腦60g，薄荷腦30g，薄荷素油30g，水楊酸甲酯60g。所說的跌打鎮痛巴布劑的親水性凝膠基質處方組成及數量為部分中和聚丙烯酸鈉NP-700(黏著劑)4.507.00%聚維酮K-90(黏著劑)1.502.50%卡波姆980(黏著劑)1.152.20%甘油(保濕劑)2540%甘羥鋁(交聯劑)0.180.30%EDTA-2Na(交聯調節劑)0.020.10%酒石酸(ra調節劑)0.050.15%聚山梨酯-so(表面活性劑)1.152.20%微粉硅膠(填充劑)1.152.20%純化水4265%本發明的另一個目的是提供上述跌打鎮痛巴布劑的制備方法，其步驟如下(1)處方中十四味藥材，取樟腦60g、薄荷素油30g、冰片24g、薄荷腦30g和水楊酸甲酯60g等混合溶解成油液，油液①備用；(2)取降香48g和土鱉蟲48g粉碎成細粉，藥材粉②備用；(3)其余藥材，取生草烏48g、馬錢子(炒)48g、兩面針48g和黃柏48g四味藥材加50%80%乙醇提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.101.15/6(TC的稠膏③，備用；(4)取大黃48g、黃芩48g和虎杖15g三味藥材加50X80X乙醇提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.101.15/60。C的稠膏④，備用。(5)取卡波姆980加入約20倍量的水中，邊加邊攪拌，溶脹過夜，備用⑤；(6)取酒石酸和聚山梨酯-80加剩余的純化水，攪拌溶解，再加入聚維酮K-90，攪拌均勻，溶解完全，備用⑥；(7)取油液①，加入微粉硅膠攪拌均勻，加入降香等藥材粉②和甘羥鋁和NP-700，攪拌均勻，加入甘油，攪拌分散均勻，備用⑦；(8)把⑤和⑥攪拌混合后，加入⑦膠體中，攪拌均勻，依次加入生草烏等稠膏③和大黃等稠膏④，攪拌均勻，調整涂布厚度，最后涂布，切割，裝袋，密封，放置固化，即得。上述跌打鎮痛巴布劑的制備方法中，步驟(3)中第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小時。上述跌打鎮痛巴布劑的制備方法中，步驟(4)中第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小時。親水性凝膠基質由黏著劑、交聯劑、交聯調節劑、pH值調節劑、保濕劑、填充劑、表面活性劑、純化水等組成。黏著劑可以是聚丙烯酸鈉FA200、部分中和聚丙烯酸鈉NP-700、聚維酮K-90、羧甲基纖維素鈉、卡波姆980、聚乙烯醇、明膠中的一種或多種材料的組合；交聯劑不限于甘羥鋁，還可以是氫氧化鋁、氯化鋁、氧化鋁等；pH調節劑不限于酒石酸，還可以選擇檸檬酸或乳酸；保濕劑不限于甘油，還可以是丙二醇、聚乙二醇400等；填充劑不限于微粉硅膠，還可以是高嶺土、交聯聚維酮；表面活性劑選自聚山梨酯_80、十二烷基硫酸鈉等。由聚丙烯酸鈉FA200及部分中和聚丙烯酸鈉NP-700為基質的黏著劑，甘羥鋁在酒石酸的酸性條件下釋放出三價鋁離子作為交聯劑，兩者反應形成環狀絡合物，通過調整部分中和聚丙烯酸鈉與甘羥鋁的比例，可以調節巴布劑基質的交聯強度及粘著性。用法用量可將跌打鎮痛巴布劑，貼患處。貯藏密閉，置陰涼處保存。本發明相對于現有技術的有益效果是與現市售跌打鎮痛膏相比，本發明具有以下優點(1)巴布劑水溶性基質與水溶性、脂溶性藥物相溶性好，基質載藥量大，非常適合中藥多組分、大劑量的用藥特點。(2)巴布劑較橡膠膏劑更易使皮膚角質層軟化，致使其細胞水化膨脹，有利于藥物的透皮吸收。(3)巴布劑透氣性、對皮膚黏著性、保濕性均明顯優于傳統的橡膠膏劑，因而具有使用舒適、對皮膚剌激性小，可反復揭扯和敷貼，不污染衣物，無殘留、使用后揭扯無痛感等優點，因而有較大使用前景。具體實施例方式下面通過實施例對本發明做進一步詳細說明，這些實施例僅用來說明本發明，并不限制本發明的范圍。實施例1藥材處方土鱉蟲48g，生草烏48g，馬錢子(炒)48g，大黃48g，降香48g，兩面針48g，黃芩48g，黃柏48g，虎杖15g，冰片24g，樟腦60g，薄荷腦30g，薄荷素油30g，水楊酸甲酯60g。基質處方部分中和聚丙烯酸鈉NP-700175g聚維酮K-9070g卡波姆98060g甘油1000g甘羥鋁7.EDTA-2Nal.了g微粉硅膠50g酒石酸3g聚山梨酯-8050g純化水適量調整至3410g制備方法(1)處方中十四味藥材，取樟腦、薄荷素油、冰片、薄荷腦、水楊酸甲酯等混合溶解成油液，油液①備用；(2)取降香、土鱉蟲粉碎成細粉，藥材粉②備用；(3)其余藥材，取生草烏、馬錢子(炒)、兩面針、黃柏四味藥材加60%乙醇提取二次，第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.101.15/6(TC的稠膏③，備用；(4)取大黃、黃芩、虎杖三味藥材加60%乙醇提取二次，第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小時，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.101.15/6(TC的稠膏④，備用；(5)取卡波姆980加入約20倍量的水中，邊加邊攪拌，溶脹過夜，備用⑤；(6)取酒石酸、聚山梨酯-80加剩余的純化水，攪拌溶解，再加入聚維酮K-90，攪拌均勻，溶解完全，備用⑥；(7)取揮發性原料①，加入微粉硅膠攪拌均勻，加入降香等藥材粉②、甘羥鋁和NP-700，攪拌均勻，加入甘油，攪拌分散均勻，備用⑦；(8)把⑤和⑥攪拌混合后，加入⑦膠體中，攪拌均勻，依次加入生草烏等稠膏③、大黃等稠膏，攪拌均勻，調整涂布厚度，最后涂布，切割，約341貼，每貼70cm2，裝袋，密封，放置固化，即得。實施例藥材處方同實施例基質處方同實施例1制備方法同實施例l，最后涂布，切割，約425貼，每貼70cm2。實施例藥材處方同實施例基質處方同實施例1制備方法同實施例l，最后涂布，切割，約230貼，每貼70cm2。實施例4藥材處方土鱉蟲32g，生草烏32g，馬錢子(炒)32g，大黃32g，降香32g，兩面針32g，黃芩32g，黃柏32g，虎杖10g，冰片16g，樟腦40g，薄荷腦20g，薄荷素油20g，水楊酸甲酯40g。基質處方同實施例1制備方法同實施例1實施例5藥材處方土鱉蟲64g，生草烏64g，馬錢子(炒)64g，大黃64g，降香64g，兩面針64g，黃芩64g，黃柏64g，虎杖20g，冰片32g，樟腦80g，薄荷腦40g，薄荷素油40g，水楊酸甲酯80g。基質處方同實施例1制備方法同實施例1實施例藥材處方同實施例基質處方部分中和聚丙烯酸鈉NP-700175g聚維酮K-9070g卡波姆98050g甘油1000g甘羥鋁7gEDTA-2Nal.了g微粉硅膠50g酒石酸3g聚山梨酯-8050g純化水適量制備方法同實施例1。實施例7藥材處方同實施例基質處方部分中和聚丙烯酸鈉NP-700175g聚維酮K-9070g卡波姆98050g甘油1000g甘羥鋁7gEDTA-2Nal.了g微粉硅膠50g酒石酸3g聚山梨酯-8040g純化水適量制備方法同實施例1。實施例8藥材處方同實施例基質處方聚丙烯酸鈉FA-200175g聚維酮K-9070g卡波姆98060g甘油1000g氫氧化鋁7.EDTA-2Nal.了g高嶺土50g酒石酸3g聚山梨酯-8050g純化水適量制備方法同實施例1。實施例9藥材處方同實施例基質處方聚丙烯酸鈉FA-200175g聚乙烯醇70gCMC-Na60g甘油1000g氫氧化鋁7.EDTA-2Nal.了g高嶺土50g酒石酸3g聚山梨酯-8050g純化水適量制備方法同實施例1。實施例10藥材處方同實施例基質處方部分中和聚丙烯酸鈉NP-700285g聚維酮K-90115g卡波姆98095g甘油1660g甘羥鋁12.5gEDTA-2Na3g微粉硅膠80g酒石酸4g聚山梨酯-8080g純化水適量制備方法同實施例1。實驗例11感觀指標以巴布劑的外觀和貼在皮膚上的舒適感和追隨性為感觀指標。皮膚舒適感通常是對膏體的黏性、拉伸性和回復性進行手感試驗，以黏性大、具有較好的拉伸性和回復速度快為好。皮膚追隨性是借鑒日本評價巴布膏劑的方法，即將成型巴布膏劑貼于手7腕背部，用力甩10下不脫落的方法。感覺指標能迅速判斷產品質量狀況，但是強調主觀感受，受個體差異影響等因素制約，難以全面客觀反映產品質量。實驗例12黏附性試驗(初黏力的測定)采用斜坡滾球測定，即將一不銹鋼球從置于傾斜板上的供試品黏性面滾過，根據供試品黏性面能夠粘住的最大球號鋼球，評價其初黏性的大小。測定法試驗前，除去供試品包裝材料，使互不重疊在室溫放置2小時以上。取跌打鎮痛巴布劑3片，置于傾斜角15。傾斜板中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0.025mm厚的滌綸薄膜覆蓋，中間留出5cm膏面，將各品種項下規定的鋼球，自斜面頂端自由滾下。3片巴布劑應有2片或2片以能在測試段上粘住鋼球，如有1片不能粘住，再用較少一號鋼球試驗，應能粘住。如只有1片能粘住鋼球，而另2片只能粘住較小一號的鋼球，則應另取3片復試，3片均應能粘住鋼球為符合規定。實驗例13賦形性取跌打鎮痛巴布劑1片，置37t:、相對濕度64%的恒濕箱中30分鐘，取出，用夾子將供試品固定在一平整鋼板上，鋼板與水平面的傾斜角為60°，放置24小時，膏面應無流淌現象。實驗例14耐熱試驗可參照2005年版《中國藥典》一部附錄II項貼膏劑項下操作，將跌打鎮痛巴布劑除去蓋襯，置于12(TC恒溫烘箱中加熱0.5小時，取出放至室溫，背襯材料應無膏體滲透現象，膏面仍光澤均勻，手觸有黏性，黏著力符合規定要求。實驗例15酸堿度試驗取總混合膏適量，加入蒸餾水，攪拌使配成5X的混懸液，用精密pH計測定，記錄數據。實驗號123感觀指標樣品黏性較好，拉伸樣品黏性較好，拉伸樣品黏性較好，拉伸<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實驗例16藥效實驗為觀察本發明跌打鎮痛巴布劑的抗炎、鎮痛、活血化瘀等藥理作用，應用二甲苯致小鼠耳腫脹試驗、角叉菜膠致大鼠足腫脹實驗及醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性的增高實驗，表明本發明跌打鎮痛巴布劑對急性非特異炎癥有明顯的抑制作用，并能抑制棉球肉芽腫的形成，有一定的抗慢性炎癥作用；通過應用熱板法和扭體法實驗，結果發明跌打鎮痛巴布劑能夠抑制冰醋酸所致小鼠扭體反應，提高小鼠熱板痛閾值；并有良好的改善微循環作用。實驗例17急性毒性試驗應用大鼠進行急性毒性實驗表明大鼠正常皮膚、破損皮膚給予最高濃度的跌打鎮痛巴布劑局部用藥10.59g生藥/kg，一天2次，最大給藥量為21.18g生藥/kg/d，是臨床成年人日常用量(0.0294g生藥/kg)的720倍，連續觀察14天。結果表明各組動物全身反應均無異常，攝食、飲水活動均正常，無一動物死亡，大鼠完整皮膚與破損皮膚均無皮膚急性吸收毒性。提示該藥急性毒性低，臨床用藥安全。實驗例18皮膚剌激性和過敏性試驗本試驗以家兔為對象觀察了本發明跌打鎮痛巴布劑對正常皮膚及破損皮膚經單次和多次給藥后的剌激性反應，以豚鼠為對象觀察了跌打鎮痛巴布劑的皮膚過敏性試驗，結果表明跌打鎮痛巴布劑對皮膚未見有剌激性和過敏性反應，提示該藥臨床給藥方法安全。實驗例19長期毒性試驗選用SD大鼠128只，按體重隨機分成4組，即對照組、本發明跌打鎮痛巴布劑低(0.588g生藥/kg)、中(1.765g生藥/kg)、高劑量組(5.295g生藥/kg)，每組32只，雌雄各半。各給藥組每天予以涂抹受試藥一次，連續給藥l個月。給藥l個月后及恢復期(停藥2周)后分別處死對照組、低、中、高劑量組各16只大鼠，共64只，雌雄各半。試驗期間觀察動物的外觀、一般行為、體重變化、攝食飲水量，給藥1個月后及恢復期(停藥2周)對所剖殺動物進行血液學(RBC、HCT、MCV、MCH、MCHC、HB、PLT、CT、WBC及分類、網織紅細胞、凝血時間等)和血清生化(AST、ALT、ALP、Glu、BUN、Crea、TP、T.BIL、ALB、GLOB、A/G、TG、CHOL等)、臟器系數、病理組織學等指標檢查。試驗結果表明各組動物一般狀態良好，外觀體征、行為活動、體重增長均無異常變化；三個劑量組及對照組在給藥1個月以及停藥2周后的血液學檢查、血液生化學檢查均在正常范圍，組間無顯著差異；各組主要臟器組織未見與藥物相關的病理學變化。根據試驗結果表明給予SD大鼠皮膚涂抹相當于臨床劑量的20、60、180倍的本發明跌打鎮痛巴布劑低、中、高劑量連續1個月，未發現其對動物外觀、行為活動、體重、攝食量、飲水量、血液學、血生化學及各臟器指數、病理組織學產生異常的影響，停藥恢復期也未見延遲性毒性反應，提示本發明跌打鎮痛巴布劑臨床應用的劑量安全性較高。權利要求一種跌打鎮痛巴布劑，是將跌打鎮痛膏的處方原料按巴布劑的工藝制成，由親水性凝膠基質、無紡布背襯材料和跌打鎮痛膏藥物組成，其特征在于每70cm2的巴布劑涂布跌打鎮痛膏藥8～15g，膏藥的組成重量百分比為藥物8～25％，親水性凝膠基質75～92％；所述的親水性凝膠基質由黏著劑、保濕劑、交聯劑、交聯調節劑、PH調節劑、表面活性劑、填充劑和純化水組成；所述黏著劑是聚丙烯酸鈉FA200、部分中和聚丙烯酸鈉NP-700、聚維酮K-90、羧甲基纖維素鈉、卡波姆980、聚乙烯醇或明膠中的一種或多種材料的組合；所述交聯劑為甘羥鋁、氫氧化鋁、氯化鋁或氧化鋁；所述的pH調節劑為酒石酸、檸檬酸或乳酸；所述的保濕劑為甘油、丙二醇或聚乙二醇400；所述的填充劑為微粉硅膠、高嶺土、交聯聚維酮；所述的表面活性劑選自聚山梨酯-80或十二烷基硫酸鈉；所述的親水性凝膠基質優選下列重量百分比的組分組成部分中和聚丙烯酸鈉4.50-7.00％，聚維酮1.50～2.50％，卡波姆1.15～2.20％，甘油25～40％，甘羥鋁0.18～0.30％，EDTA-2Na0.02～0.10％，酒石酸0.05～0.15％，聚山梨酯-801.15～2.20％，微粉硅膠1.15～2.20％，純化水42～65％；所述的跌打鎮痛膏藥的藥物組成為土鱉蟲48g，生草烏48g，炒馬錢子48g，大黃48g，降香48g，兩面針48g，黃芩48g，黃柏48g，虎杖15g，冰片24g，樟腦60g，薄荷腦30g，薄荷素油30g，水楊酸甲酯60g。2.根據權利要求1所述的一種跌打鎮痛巴布劑，其特征在于所述膏藥的組成重量百分比優選為藥物1220%，親水性凝膠基質8088%。3.—種用于制備權利要求1所述的跌打鎮痛巴布劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)取樟腦60g、薄荷素油30g、冰片24g、薄荷腦30g和水楊酸甲酯60g混合溶解成油液①，備用；(2)取降香48g和土鱉蟲48g粉碎成細粉，作為藥材粉②備用；(3)其余藥材，取生草烏48g、炒馬錢子48g、兩面針48g和黃柏48g四味藥材加50%80%乙醇提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.101.15/6(TC的稠膏③，備用；(4)取大黃48g、黃芩48g和虎杖15g三味藥材加50%80%乙醇提取二次，濾過，合并濾液，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.101.15/60。C的稠膏④，備用；(5)取卡波姆980加入約20倍量的水中，邊加邊攪拌，溶脹過夜，備用⑤；(6)取酒石酸和聚山梨酯-80加剩余的純化水，攪拌溶解，再加入聚維酮K-90，攪拌均勻，溶解完全，備用⑥；(7)取油液①，加入微粉硅膠攪拌均勻，加入降香等藥材粉②和甘羥鋁和聚丙烯酸鈉NP-700，攪拌均勻，加入甘油，攪拌分散均勻，備用⑦；(8)把⑤和⑥攪拌混合后，加入⑦膠體中，攪拌均勻，依次加入生草烏等稠膏③、大黃等稠膏④，攪拌均勻，調整涂布厚度，最后涂布，切割，裝袋，密封，放置固化，即得。4.根據權利要求3所述的跌打鎮痛巴布劑的制備方法中，其特征在于步驟(3)中第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小時。5.根據權利要求3所述的跌打鎮痛巴布劑的制備方法中，其特征在于步驟(4)中第一次加入6倍量乙醇，第二次加5倍量乙醇，每次提取2小時。全文摘要本發明涉及一種跌打鎮痛巴布劑及其制備方法，該跌打鎮痛巴布劑是將跌打鎮痛膏的處方原料按巴布劑的工藝制成，其包括親水性凝膠基質、無紡布背襯材料和跌打鎮痛膏藥物，跌打鎮痛膏藥物是由土鱉蟲、生草烏、馬錢子(炒)、大黃、降香、兩面針、黃芩、黃柏、虎杖、冰片、樟腦、薄荷腦、薄荷素油和水楊酸甲酯組成；該巴布劑水溶性基質與水溶性、脂溶性藥物相溶性好，基質載藥量大，非常適合中藥多組分、大劑量的用藥特點，該巴布劑較橡膠膏劑更易使皮膚角質層軟化，有利于藥物的透皮吸收，巴布劑透氣性、對皮膚黏著性、保濕性均明顯優于傳統的橡膠膏劑，因而具有使用舒適、對皮膚刺激性小，可反復揭扯和敷貼，不污染衣物，無殘留、使用后揭扯無痛感等優點。文檔編號A61K31/045GK101780169SQ20101012360公開日2010年7月21日申請日期2010年3月10日優先權日2010年3月10日發明者王建平,黃杰偉申請人:廣州白云山制藥股份有限公司白云山何濟公制藥廠