專(zhuān)利名稱(chēng)：一種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于獸用抗生素制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽
的肺靶向微球及制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢噻呋又名塞得福(ceftiofur)，是一種頭孢類(lèi)抗生素，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，是美國(guó)法瑪西亞普強(qiáng)公司創(chuàng)制的第一個(gè)動(dòng)物專(zhuān)用的頭孢噻呋類(lèi)抗生素，自從1988年被FDA批準(zhǔn)用于治療牛的呼吸系統(tǒng)感染以來(lái)，因其優(yōu)良的抗菌活性及體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用日趨廣泛。 頭孢噻呋為酸堿兩性化合物，可與氫氧化鈉及鹽酸反應(yīng)生成酸性可溶性鹽及堿性可溶性鹽，其鈉鹽及鹽酸鹽的干燥粉末很穩(wěn)定。由于頭孢噻呋具有許多優(yōu)點(diǎn)，如抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對(duì)臨床及標(biāo)準(zhǔn)菌株具有較大的抗菌活性；具有穩(wěn)定的13-內(nèi)酰胺環(huán)，不易產(chǎn)生耐藥性及交叉耐藥性，尤其可用于易產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄球菌感染，在世界各地廣泛應(yīng)用，被許多專(zhuān)家推薦為抗菌的首選藥物。該藥通過(guò)作用于轉(zhuǎn)達(dá)肽酶而阻斷粘肽的合成，粘肽是細(xì)菌細(xì)胞壁的重要組成成分，故可使細(xì)菌細(xì)胞壁缺失而死亡，能夠達(dá)到快速殺菌的效果。 頭孢噻呋普通的制劑主要是預(yù)混劑、頭孢噻呋鈉注射液，用藥后藥物在血液及組織中均勻分布，只有少量能夠到達(dá)靶部位，既造成了藥物的大量浪費(fèi)，也增大了藥物的毒副作用及在體內(nèi)的殘留，并增大了產(chǎn)生耐藥性的可能性。 肺靶向制劑給藥能將治療藥物最大限度的集中于肺部組織，使治療藥物在肺部的聚集濃度能夠超出傳統(tǒng)制劑數(shù)倍乃至數(shù)百倍，且治療效果顯著提高，提高藥物的生物利用度。另外，由于靶向制劑提高了抗菌效率，因此有可能降低細(xì)菌對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性的可能，從而延長(zhǎng)獸醫(yī)臨床更有效地使用抗菌藥的時(shí)間。 因此如何解決獸用頭孢噻呋普通制劑到達(dá)靶部位量少，造成藥物大量浪費(fèi)，而且增大藥物毒副作用、產(chǎn)生耐藥性的可能性大的問(wèn)題，而提供一種頭孢噻呋肺靶向制劑，則是本發(fā)明的課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球及制備方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的到達(dá)靶部位量少造成藥物大量浪費(fèi)、療效不顯著、增大藥物毒副作用、產(chǎn)生耐藥性的可能性大的問(wèn)題。 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)，
一種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球，包含頭孢噻呋鹽酸鹽和聚乳酸羥基乙酸，所述聚乳酸羥基乙酸為載體材料。 該微球用聚乳酸羥基乙酸(PLGA)作為載體材料，PLGA是近年來(lái)開(kāi)發(fā)合成的一種
新型藥用材料，該材料在體內(nèi)具有很好的生物相容性與生物可降解性，無(wú)毒性，最終代謝產(chǎn)
物為二氧化碳和水，用該材料制備的微球、納米球等能夠增加藥物的穩(wěn)定性、提高藥物的生
物利用度，達(dá)到較長(zhǎng)時(shí)間的緩釋控釋目的，是一種非常好的藥物載體材料。 在本發(fā)明的上述技術(shù)方案中，還具有以下技術(shù)特征所述頭孢噻呋鹽酸鹽與聚乳
酸羥基乙酸的重量比為1 : 1 1 : 50。
進(jìn)一步地，所述頭孢噻呋鹽酸鹽與聚乳酸羥基乙酸的重量比優(yōu)選為l : 2 l : 10。 其中，聚乳酸羥基乙酸分子量范圍為5000 75000Da，乳酸與羥基乙酸的比例為50 : 50 85 : 15。 進(jìn)一步地，所述微球的粒徑范圍為7 30 ii m，達(dá)到肺耙向微球?qū)α降囊?。根?jù)教科書(shū)《藥劑學(xué)》419頁(yè)，大于7 10 ii m的微球通常被肺部的最細(xì)毛細(xì)血管床以機(jī)械過(guò)濾方式截留，從而達(dá)到肺靶向。 —種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺耙向微球的制備方法，包括如下步驟按照重量比
為1 : 1 1 : 50的比例稱(chēng)取頭孢噻呋鹽酸鹽與聚乳酸羥基乙酸；將聚乳酸羥基乙酸，溶
解在溶劑中，所述溶劑為二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯與甲醇的混合溶液；將頭孢噻呋鹽
酸鹽加入到上述溶液中，完全溶解后，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥制備微球，噴霧干燥時(shí)進(jìn)口溫
度為25 55。C，進(jìn)氣速率為500% 1000%，進(jìn)料速率為40-50%，即10. 5 20ml/min。 進(jìn)一步地，所述溶劑中的二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯與甲醇的體積比為7 :
3 9 : 1。即二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯中的任意一種或幾種的總體積與甲醇的體積之
比為7 : 3 9 : 1。 進(jìn)一步地，所述聚乳酸羥基乙酸溶解在溶劑后的濃度范圍為0. 5% 14%，這里的濃度是指聚乳酸羥基乙酸的質(zhì)量與溶劑的體積之比，即lg/100ml ;
進(jìn)一步地，噴霧干燥時(shí)進(jìn)口溫度優(yōu)選為35 5(TC，進(jìn)氣速率優(yōu)選為600% 900%。
本發(fā)明采用的上述方法為噴霧干燥法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果
本發(fā)明的獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向制劑能夠高效治療畜禽肺部感染，將頭孢噻呋鹽酸鹽制成肺靶向微球，提高了藥物在動(dòng)物肺部組織的濃度，解決了此類(lèi)藥物普通制劑療效不顯著，毒副作用大等問(wèn)題，延緩了藥物的釋放，使藥效更為顯著。 本發(fā)明采用的方法為噴霧干燥法，噴霧干燥時(shí)影響微球的主要因素有三個(gè)，即進(jìn)口溫度、進(jìn)氣速率、進(jìn)料速率，噴霧干燥法制備的微球粒徑比較均一，而且方便快捷，操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)較大量微球的制備。經(jīng)過(guò)檢測(cè)，制備出的微球外形是規(guī)則的球形，微球的粒徑89%以上都在7 30 ii m之間，因此達(dá)到肺耙向微球?qū)α降囊?，包封率?7 95%，載藥量較高，藥物可以緩慢釋放達(dá)24小時(shí)?？纱罅考杏诜尾浚鰪?qiáng)治療效果。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例子對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
實(shí)施例1
稱(chēng)取1. 8gPLGA (分子量為5000Da，乳酸與羥基乙酸的比例為85 :15)，溶解在12. 86ml二氯甲烷與甲醇的混合溶液中，二氯甲烷與甲醇的體積比為7 :3，稱(chēng)取0. 9g頭孢噻呋鹽酸鹽加入到該溶液中，完全溶解后，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)的參數(shù)使得進(jìn)口溫度為5(TC，空氣流速為900%，進(jìn)樣速率為40%(即11. 5ml/min)，空氣壓縮壓力為0. 4kPa，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥制備微球。 微球的形態(tài)和粒徑
上述方法制備的微球，動(dòng)態(tài)光散射法測(cè)定微球平均粒徑為10. 12 ii m，微球的粒徑89%以上都在7 30iim之間，電鏡顯示其為規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)；
藥物含量及包封率測(cè)定
用高效液相法檢測(cè)藥物含量。PLGA微球樣品處理精確稱(chēng)取5mg微球樣品，于離心管中，加入二氯甲烷0. 5ml，水浴超聲15min，加入3ml0. 02MNa2HP04溶液，水浴超聲15min，置于搖床中震蕩2h，5000rpm離心15min，取上清液有機(jī)濾膜過(guò)濾進(jìn)樣檢測(cè)。
液相條件用C18反相色譜柱，Uv紫外檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)；流動(dòng)相配制，首先分別配制A液和B液，A液為0. 02MNa2HP04，用85%濃磷酸調(diào)節(jié)其p朋.0， B液為乙睛，將A與B以78/22比例作為流動(dòng)相；流速為1. Oml/min ;檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm ;柱溫為23。C;進(jìn)樣量20 yl。
根據(jù)公式(1)、公式(2)計(jì)算載藥量LE%與包封率EE%。
「 ， #汰暮微球中藥物的質(zhì)量inn0,[酬糊微球的歸Xl。^
包封率=微球悄鵬歸xl00%加入藥物的質(zhì)量
公
式(l)
公式(2)
按照上述方法計(jì)算出實(shí)施例1制得的微球載藥量達(dá)到31.45%，微球的包封率可達(dá)94. 36%，載藥效果很好。
藥物溶出速率測(cè)定
用透析法測(cè)定微球的體外藥物溶出速率，步驟如下分別準(zhǔn)確稱(chēng)取10. Omg載藥微球，用pH7. 4的磷酸鹽緩沖溶液60ml作為緩沖介質(zhì)，用37。C恒溫?fù)u床在轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)速(rpm)下進(jìn)行藥物溶出速率的研究。用截留分子量為8000 14000Da的透析袋進(jìn)行透析溶出。在前12h內(nèi)定時(shí)每次取樣5ml，并立即加入等體積的空白緩沖溶液，之后的每12h更換透析袋外的透析液，測(cè)定光吸收值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線求得藥物溶出量，可得溶出速率。測(cè)得實(shí)施例1制得的微球中的藥物頭孢噻呋鹽酸鹽在體外可緩慢釋放達(dá)24h，溶出速率較為平穩(wěn)。
實(shí)施例2
稱(chēng)取1. 8gPLGA (分子量為75000Da，乳酸與羥基乙酸的比例為50 :50)，溶解在360ml二氯甲烷與甲醇的混合溶液中，二氯甲烷與甲醇的體積比為9 :l，稱(chēng)取O. 18g頭孢噻呋鹽酸鹽加入到該溶液中，完全溶解后，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)的參數(shù)使得進(jìn)口溫度為35t:，空氣流速為
5600%，進(jìn)樣速率為50%(即20ml/min)，空氣壓縮壓力為0. 4kPa，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥制備微球。 上述方法制備的PLGA微球平均粒徑為17.48iim，微球的粒徑9P/Q以上都在7 30 ii m之間，電鏡顯示其為規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)，且載藥量達(dá)到8. 94%，包封率可達(dá)89. 52%，載藥效果很好。測(cè)定方法同實(shí)施例l。
藥物可以緩慢釋放達(dá)96h 。
實(shí)施例3
稱(chēng)取1. 8gPLGA (分子量為20000Da，乳酸與羥基乙酸的比例為75 :25)，溶解在30ml 二氯甲烷與甲醇的混合溶液中，二氯甲烷與甲醇的體積比為8 : 2，稱(chēng)取0.45g頭孢噻呋鹽酸鹽加入到該溶液中，完全溶解后，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)的參數(shù)使得進(jìn)口溫度為40°C ，空氣流速為700%，進(jìn)樣速率為45%(即15. 5ml/min)，空氣壓縮壓力為0. 4kPa，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥制備微球。 上述方法制備的PLGA微球平均粒徑為13. 34 ii m，微球的粒徑90%以上都在7 30 y m之間，電鏡顯示其為規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)，且載藥量達(dá)到17. 59%，包封率可達(dá)87. 95%，載藥效果較好。測(cè)定方法同實(shí)施例l。藥物可以緩慢釋放達(dá)24h。
實(shí)施例4
稱(chēng)取1. 8gPLGA (分子量為10000Da，乳酸與羥基乙酸的比例為75 :25)，溶解在60ml 二氯甲烷與甲醇的混合溶液中，二氯甲烷與甲醇的體積比為7 : 3，稱(chēng)取0.6g頭孢噻呋鹽酸鹽加入到該溶液中，完全溶解后，調(diào)節(jié)噴霧干燥機(jī)的參數(shù)使得進(jìn)口溫度為40°C ，空氣流速為700%，進(jìn)樣速率為40%(即11. 5ml/min)，空氣壓縮壓力為0. 4kPa，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥制備微球。 上述方法制備的PLGA微球平均粒徑為11.52iim，微球的粒徑94。/。以上都在7 30 y m之間，電鏡顯示其為規(guī)則的球形結(jié)構(gòu)，且載藥量達(dá)到21. 63%，包封率可達(dá)90. 43%，載藥效果很好。測(cè)定方法同實(shí)施例l。藥物可以緩慢釋放達(dá)24h。 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制，任
何熟悉本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等
效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所
作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
一種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球，其特征在于包含頭孢噻呋鹽酸鹽和聚乳酸羥基乙酸，所述聚乳酸羥基乙酸為載體材料。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球，其特征在于所述頭孢噻呋鹽酸鹽與聚乳酸羥基乙酸的重量比為1 : l l : 50。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球，其特征在于所述頭孢噻呋鹽酸鹽與聚乳酸羥基乙酸的重量比優(yōu)選為1 : 2 l : 10。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球，其特征在于聚乳酸羥基乙酸分子量范圍為5000 75000Da，乳酸與羥基乙酸的比例為50 : 50 85 : 15。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球，其特征在于所述微球的粒徑范圍為7 30iim。
6. —種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球的制備方法，其特征在于包括如下步驟按照重量比為i : l l : 50的比例稱(chēng)取頭孢噻呋鹽酸鹽與聚乳酸羥基乙酸；將聚乳酸羥基乙酸，溶解在溶劑中，所述溶劑為二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯與甲醇的混合溶液；將頭孢噻呋鹽酸鹽加入到上述溶液中，完全溶解后，用噴霧干燥機(jī)噴霧干燥制備微球，噴霧干燥時(shí)進(jìn)口溫度為25 55。C，進(jìn)氣速率為500% 1000%，進(jìn)料速率為40_50%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述溶劑中的二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙酸乙酯與甲醇的體積比為7 : 3 9 : 1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述聚乳酸羥基乙酸溶解在溶劑后的濃度范圍為0. 5% 14%。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于噴霧干燥時(shí)進(jìn)口溫度優(yōu)選為35 5(TC，進(jìn)氣速率優(yōu)選為600% 900%。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球及制備方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的到達(dá)靶部位量少造成藥物大量浪費(fèi)、療效不顯著、增大藥物毒副作用、產(chǎn)生耐藥性的可能性大的問(wèn)題。技術(shù)方案是一種獸用頭孢噻呋鹽酸鹽的肺靶向微球，以頭孢噻呋鹽酸鹽為主要成分，以聚乳酸羥基乙酸為載體材料，所述頭孢噻呋鹽酸鹽與聚乳酸羥基乙酸的重量比為1︰1～1︰50，采用噴霧干燥法，該方法制備的微球粒徑比較均一且能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模制備，載藥量及包封率均較高，微球的粒徑89%以上都在7~30μm之間，達(dá)到肺靶向微球?qū)α降囊螅纱罅考杏诜尾?，增?qiáng)治療效果。
文檔編號(hào)A61K31/546GK101773478SQ20101012918
公開(kāi)日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2010年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者王艷玲, 肖希龍, 郝智慧 申請(qǐng)人:青島康地恩藥業(yè)有限公司;青島六和藥業(yè)有限公司