專利名稱：肝康片的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種中成藥制劑，具體涉及一種治療肝病的中藥片劑。
背景技術：
肝康顆粒系《衛生部藥品標準》中藥成方制劑第20冊收載品種。具有清肝利濕的 功能。用于肝膽濕熱所致的黃疸，癥見周身，小便俱黃，體疲乏力，納呆，惡心厭油，苔黃膩， 脈弦滑數；及急慢性肝炎。遷延性肝炎及膽囊炎。該品種臨床應用多年，療效確切，但原顆 粒劑含糖量高，不利于某些忌糖疾病患者服用；同時，原顆粒劑的生產、貯藏、運輸、攜帶和 服用不方便。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是解決上述現有技術存在的問題，而提供一種將顆 粒劑改為片劑、含糖量不高、方便忌糖疾病患者服用、且生產、貯藏、運輸、攜帶、服用方便的 肝康片。本發明采用的技術方案是按下述組分重量份稱取柴胡525g 田基黃525g茵陳783. 3g蒲公英525g 甘草525g 金錢草783. 3g將以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2 小時，合并煎液，濾過，750C，-0. 04 0. 06mpa條件下濾液減壓濃縮，至相對密度65°C測約 為1. 20的稠膏，在75°C，-0. 04 0. 06mpa條件下真空干燥，粉碎成細粉，加入羧甲淀粉鈉 IOg,混勻，用95%乙醇制成顆粒，60 70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂2. 5g，混勻，壓制成 1000片，包薄膜衣，即得。本發明將顆粒劑改為片劑，原顆粒劑一個處方量藥材為2200g，其水提干浸膏得率 約為13. 3%，共得干膏292. 6g，加入羧甲淀粉鈉6g、硬脂酸鎂1. 5g，共制得干顆粒約300g， 制成600片，每片0. 5g，口服，一次6片，一日2次，日服生藥量為44g。兩種劑型的日服生 藥量相當。按此折算制成1000片的處方量。顆粒劑與片劑的比較本發明產品是在肝康顆粒的處方組成和提取工藝不變的前提下，將其由顆粒劑改 為片劑。現對原顆粒劑與劑改后的片劑在服用量、制法、性狀、鑒別及含量等方面進行比較， 結果見下表劑型項目制法
顆粒劑
處方中六味藥材，水提、濃 縮，加入輔料適量混合制成 顆粒，干燥，即得。
片劑
處方中六味藥材，水提、濃縮、 干燥，粉 ，加入輔料適量混合 制成顆粒，干燥，壓片，包薄膜 衣，即得。


規格
用法用量 日服生藥量
性狀
鑒別
含量測定
每袋裝IOg
口服。一次1袋，一日2次 44g
本品為淡棕色或棕色顆粒； 氣香，味苦。 茵陳的TLC
每片重0. 5g
口服。一次6片，一日2次 44g
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯棕 色或棕褐色；氣香，味苦。 茵陳的TLC 柴胡TLC 甘草TLC 綠原酸
上述比較結果表明片劑與顆粒劑在日服生藥量、日服次數、制法等方面基本一 致，但片劑的質量標準比原劑型有所提高，且片劑具有服用量小，不含糖，有利于糖尿病人 或其他忌糖人們服用，生產、貯藏、運輸、攜帶和使用更方便，病人易于接受等特點。制備工藝研究與試驗1、劑型改進的理由肝康顆粒系《衛生部藥品標準》中藥成方制劑第20冊收載品種。具有清肝利濕的 功能。用于肝膽濕熱所致的黃疸，癥見周身，小便俱黃，體疲乏力，納呆，惡心厭油，苔黃膩， 脈弦滑數；及急慢性肝炎，遷延性肝炎及膽囊炎。該品種臨床應用多年，療效確切，但原顆粒 劑含糖量高，不利于某些忌糖疾病患者服用；原顆粒劑的生產、貯藏、運輸、攜帶和服用不方 便。而片劑可克服上述缺點，故在原處方組成和提取工藝不變的前提下，將其由顆粒劑改為 片劑。本品原劑型在臨床上已應用多年，臨床效果較好，而且生產工藝路線成熟，故仍沿 用原提取工藝路線進行研究。2、原藥材的鑒定及前處理柴胡本品為傘形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.或狹葉柴胡 Bupleurumscorzonerifolium Willd.的干燥根。應符合《中國藥典》2000年版一部232頁 柴胡項下的有關規定。投料用柴胡經檢驗為傘形科植物柴胡Bupleurum chinense DC.的干燥根，符合 《中國藥典》2000年版一部232頁柴胡項下的有關規定。使用前除去雜質及殘莖，洗凈，潤 透，切片，干燥，備用。田基黃本品為藤黃科植物地耳草Hypericum japonicum Thunb.的干燥全草。應 符合《中國藥典》1977年版一部地耳草(田基黃)項下的有關規定。投料用田基黃經檢驗為藤黃科植物地耳草(田基黃)HypericumjaponicumThunb. 的干燥全草，符合《中國藥典》1977年版一部地耳草項下的有關規定。使用前除去雜質，洗 凈，切段，干燥，備用。茵陳本品為菊科植物濱蒿krtemisia scoparia ffaldst. et Kit.或茵陳蒿 Artemisia capillar! S Thunb.的干燥地上部分。應符合《中國藥典》2000年版一部192 頁茵陳項下的有關規定。投料用茵陳經檢驗為菊科植物濱蒿Artemisia scoparia ffaldst. et Kit的干燥 地上部分，符合《中國藥典》2000年版一部192頁茵陳項下的有關規定。使用前除去殘根及雜質，切碎，備用。蒲公英本品為菊科植物蒲公英Taraxacum mongol icum Hand.-MazZ.、堿地蒲公 英Taraxacum sinicum Kitag.或同屬數種植物的干燥全草。應符合《中國藥典》2000年版 一部289頁蒲公英項下的有關規定。投料用蒲公英經檢驗為菊科植物蒲公英Taraxacum mongol i cum Hand. -Mazζ. 的干燥全草，符合《中國藥典》2000年版一部289頁蒲公英項下的有關規定。使用前除去雜 質，洗凈，切段，干燥，備用。甘草本品為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草 Glvcyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根莖。應符合 《中國藥典》2005年版一部59頁甘草項下的有關規定。投料用甘草經檢驗為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.的干燥根及 根莖，符合《中國藥典》2000年版一部66頁甘草項下的有關規定。使用前除去雜質，洗凈， 潤透，切片，干燥，備用。金錢草本品為報春花科植物過路黃Lysimachia christ inae Hance的干燥全草。 應符合《中國藥典》2000年版一部176頁金錢草項下的有關規定。投料用金錢草經檢驗為報春花科植物過路黃Lysimachia christinae Hance的干 燥全草，符合《中國藥典》2000年版一部176頁金錢草項下的有關規定。使用前除去雜質， 洗凈，切段，干燥，備用。3、提取工藝的研究影響藥材提取效果的主要因素有加水倍量、提取時間和提取次數等因素，根據本 品原劑型工藝，處方中六味，加水煎煮二次，每次2小時，該工藝已應用多年，臨床效果較 好，原有工藝對提取次數和提取時間已有明確規定，但未規定加水量。4、濃縮工藝條件的選擇確定取原一個處方量的藥材，即稱取柴胡315g、田基黃315g、茵陳470g、蒲公英 315g、甘草315g，金錢草470g，共計2200g，按前述優選的工藝參數加水煎煮提取二次， 提取液合并，濾過，將濾液均分成二份，取一份于100°C常壓條件下濃縮，另一份于減壓 (75°C, -0. 04 0. 06mpa)條件下減壓濃縮，兩份藥液均濃縮至相對密度為1. 20(65°C測) 的稠膏，觀察上述兩種濃縮條件的濃縮效果。試驗結果見下表不同濃縮方法實驗結果濃縮方法 濃縮時間(min) 外觀性狀常壓濃縮 90藥膏粘壁，損失較大，顏色較深，藥味較淡減壓濃縮 60藥膏不粘壁，損失較小，顏色較淺，藥味較濃經對上述兩種濃縮方法的考察試驗結果表明在上述常壓濃縮條件下濃縮，藥膏 粘壁較嚴重，損失較大，藥膏顏色深，藥味較淡，濃縮時間較長，濃縮效率較低在上述減壓 (75°C，_0. 04 0. 06mpa)條件下濃縮，藥膏不粘膏，損失較小，藥膏顏色較淺，藥味較濃，濃 縮時間短，濃縮效率較高。考慮到生產成本、生產周期及產品質量，故優選本品藥液的濃縮 方式為減壓濃縮(75°C, -0. 04 0. 06mpa)。5、干燥工藝條件的選擇研究取上述減壓條件下得到的稠膏，均分成二份，在相同條件下鋪層(厚度約2mm)。取一份于電熱恒溫通風干燥箱中于100°c常壓條件下干燥，取另一份于真空干燥箱中于 (75°C，-0.04 0.06mpa)條件下真空干燥。考察干膏的外觀性狀、干燥效率。試驗結果見 下表干燥方法 干燥時間 外觀性狀常壓干燥 IShr干膏粘壁，所得干膏堅硬結塊，難粉碎，損失大真空干燥 IOhr干膏不粘壁，呈疏松蜂窩狀，易粉碎，損失少上述試驗結果表明，在100°C常壓干燥條件下，干燥時間相對較長，干燥效率低，干 膏粘壁較嚴重，所得干膏堅硬結塊，難粉碎，損失較大；在真空(75°C，-0. 04 0. 06mpa)干 燥條件下，干燥時間相對較短，干燥效率高，干膏呈疏松蜂窩狀，不結塊，易粉碎，損失較小。 故本品稠膏的干燥方式優選為真空(75°C，-0. 04 0. 06mpa)干燥。6、成型工藝研究經上述工藝研究結果表明，本品提取工藝已穩定，半成品的質量較好，在此條件下 成型工藝研究6. 1、干浸膏粉碎的出粉率考察試驗..為制成片劑，所得干膏必須先進行粉碎，現對干浸膏的出粉率進行考查，取按前述 優先方法制備的干浸膏三批，每批耿1. OKg,分別置粉碎機中進行粉碎，過80目篩，得細粉， 稱重，計算其出粉率。6. 2、輔料種類及用量的考查本品為全浸膏制成的片劑，粘性較強，直接壓片難崩解，一般需在制粒前加入適宜 的崩解劑，方可有利于制成崩解合格的片劑。現對崩解劑種類及用量進行研究經參照目前片劑成型工藝中使用較廣的崩解劑種類及用量，取干浸膏粉四份，每 份100g，在研究過程中按表5分別加入淀粉、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、微粉硅膠適量，混 勻，以95%乙醇制軟材，18目篩網制粒，65°C干燥，整粒，壓片，測定其崩解時限，試驗結果 見下表。編號干膏粉加入輔料種類及用量崩解時限1IOOg 淀粉 2g62min2 IOOg 羧甲淀粉鈉 2g25min3 IOOg 微晶纖維素 2g36min4 IOOg 微粉硅膠 2g42min上述試驗結果表明加入約2%的羧甲淀粉鈉制粒、壓片，壓制成的素片硬度適 當，崩解時限短，故選擇在制粒時加入藥粉總量約2%的羧甲淀粉鈉為崩解劑。6. 3、制粒時粘合劑的選擇研究試驗方法取藥粉300g，加入約2%的羧甲淀粉鈉，混勻。取混合后的藥粉3份，每 份100g，分別以不同粘合劑適量制成軟材，再用18目篩網制粒，65°C左右干燥，20目篩網整 粒，其試驗結果見下表粘合劑的篩選結果表編號粘合劑制粒狀況顆粒收得率1 65%乙醇15ml 制粒時軟材粘性大，易成團，難制粒，顆粒不均勻。84.3%2 80%乙醇15ml 制粒時軟材粘性大，易成團，難制粒，顆粒不均勻。89.5%
3 80%乙醇15ml 軟材粘性適宜，易過篩好制粒，制得顆粒大小均勻。89.5%上述試驗結果表明以3號實驗所選用的粘合劑濃度及用量為最佳，制粒時軟材 粘性適宜，易過篩好制粒，制得的顆粒大小均勻，流動性較好，故本品制法如下取干津膏粉 碎成細粉，加羧甲淀粉鈉適量，混勻，用95 %乙醇適量制成軟材(用量為藥粉量的15 ，使 用18目篩網制粒，65°C干燥，20目篩網整粒。
勻。

6. 4、制粒用篩網目數的選擇
經上述試驗結果表明，本品選擇18目篩網制粒，易過篩好制粒，制得顆粒大小均
6. 5、顆粒的干燥
本品濕顆粒制成后應及時干燥，干燥溫度宜控制在60 70°C左右，干燥時溫度均 勻上升，以免制成顆粒結塊或受壓變形。干顆粒含水量宜控制在3 5%，以免在制片過程 中出現裂片和粘沖現象。6. 6、整粒本顆粒制成后，使用20目篩網進行整粒。顆粒粒度宜控制20目 60目的粉粒 90%為佳，更適合于壓片。6. 7、潤滑劑的選擇為進一步增加顆粒的流動性，減少片重差異，防止壓片時出現粘沖，顆粒在壓片前 必須加入適宜的潤滑劑。目前應用較廣的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉。本品選擇潤滑效果 較好的硬脂酸鎂作為潤滑劑，并對其用量進行篩選，取上述優選方法制成的顆粒，加入不同 量的硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，試驗結果見下表。試驗號硬脂酸鎂加入量(％ ) 壓片情況10粘沖20. 5不粘沖31.0不粘沖，但裂片上述試驗結果表明硬脂酸鎂的加入量為顆粒總量的0. 5%以上時，壓片過程中不 粘沖，片重差異小，因輔料用量宜少，故選擇加入顆粒總量約0. 5%的硬脂酸鎂作為潤滑劑。6. 8、顆粒流動性的測定顆粒的流動性直接關系到片重的均勻，休止角是反應顆粒流動性的主要指標。顆 粒流動性的測定方法采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙上 1.0cm高度，分別將上述優選方法制備的顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到最下面漏斗 形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐底部的半徑，計算出休止角 (tag α = h/r) ο6. 9、顆粒吸濕性的測定因顆粒的含水量、吸濕性直接影響到壓片質量，為控制好顆粒的含水量及吸濕性， 對壓片前顆粒的吸濕性進行測定，以控制壓片時的環境條件。試驗方法在已干燥至恒重的稱量瓶底部放入厚約2mm已干燥至恒重的顆粒，精 密稱重后置于分別盛有3種不同濃度硫酸及4種不同鹽的飽和溶液干燥器內(稱量瓶蓋打 丌)，于25°C恒溫培養箱內保持60小時后，稱重，計算吸濕百分率。6. 10、規格及處方計算
6. 10. 1、規格折算原肝康顆粒一個處方藥材總量的總藥材量為2200g，制成顆粒總量為1000g，規格 為每袋裝10g，用法用量為口服，一次1袋，一日2次。日服生藥量為44g。現將顆粒劑改為片劑，原顆粒劑一個處方量的總藥材為2200g，其水提干浸膏得率 約為13. 3 %，共得干浸膏292. 6g，加入羧甲淀粉鈉6g (約2 % )、硬脂酸鎂1. 5g，其制得干顆 粒約300g，制成600片，每片0. 5g，口服，一次6片，一日2次，日服生藥44g。兩種劑型的日 服生藥量相當。6. 10. 2、處方折算根據新藥研究指導原則的要求，折算制成1000片的處方如下柴胡 525g 田基黃525g茵陳 783. 3g蒲公英 525g甘草 525g金錢草783. 3g6. 10. 2、成型處方折算按上述制成1000片的處方折算成型處方如下干浸膏粉 487. 6g羧甲淀粉鈉IOg硬脂酸鎂 2.5g制成總量1000片(0.5g/片)6. 11、壓片試驗壓片關系到分劑量的準確性與含量的均勻。壓片設備選用旋轉式壓片機，型號為 ZP，生產廠家上海天祥制藥機械廠，壓力30kN，生產能力6-11萬片/h。經試壓IOOOg按上 述優選方法制備的干顆粒，并在壓片的過程中抽檢片重差異。6. 12、薄膜包衣的工藝研究本品為中藥浸膏片，為掩蓋藥物的不良口感及防止藥物吸潮，必須對素片進包衣， 包糖衣，則延長崩解時間，且包糖衣工序較復雜，不便操作，同時也不利于某些忌糖疾病患 者服用。故我們選擇目前較先進的薄膜包衣，薄膜包衣具有較好的防濕保護作用。薄膜衣 片對于大生產而言，操作更為簡便，且外型美觀，讓人更易接受。6. 13、成型工藝制備方法取干浸膏粉碎成細粉，過80目篩，加羧甲淀粉鈉適量，混勻，用95 %乙醇適量制成 軟材，使用18目篩網制粒，60 70°C左右干燥，20目篩網整粒，加硬脂酸鎂適量，混勻，壓 片，包薄膜衣，即得。6. 14、成型工藝流程
粉碎，過80目篩加羧甲淀粉鈉適量，用95%乙醇制軟材
干浸膏- 干浸膏粉---
18目篩網制粒，60 70°C干燥
20目整粒壓片包薄膜衣
千顆粒- 顆粒- 素片- 成品
分裝7、內包裝材料的選擇
經參照藥品包裝材料選擇指導原則的要求及本品的特性，本品內包裝材料選用鋁 塑泡罩包裝。該包裝具有外形美觀，生產、貯藏、使用、攜帶方便的特點。泡罩包裝材料為聚 氯乙烯固體藥用硬片，各項理化指標符合國家藥品監督管理標準。8、工藝研究總結8. 1、水提取工藝研究結果根據原工藝已明確處方中六味藥材加水煎煮二次，每次2小時的前提下，對加水 量進行了考查，以干浸膏得率及主要成份綠原酸的提取量為指標對工藝進行篩選。試驗結 果優選本品水提最佳工藝為取藥材加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量 水，每次煎煮2小時。8. 2、濃縮方法的研究結果經對常壓濃縮和減壓濃縮兩種濃縮方法進行比較，篩選出本品藥液的濃縮方法為 減壓濃縮(75 °C，-0. 04 0. 06mpa)。8. 3、干燥方法的研究結果經對常壓干燥和真空干燥二種方法進行比較，篩選本品稠膏的干燥方式為真空干 燥(75 0C，-0. 04 0. 06mpa)。8. 4、成型工藝研究結果取干膏粉碎成過80目篩細粉，加入羧甲淀粉鈉適量，混勻，用95%乙醇適量制成 軟材，18目篩網制粒，60 70°C干燥，18目篩網整粒，再加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓片，包 薄膜衣，即得。生產本品的壞境溫度控制在25°C左右，相對濕度應控制在68%以下。8. 5、三批中試研究結果三批中試研究結果表明，本品工藝穩定、可行，產品檢測結果表明，全部檢測符合 規定，本品工藝基本穩定。8. 6、片劑與顆粒劑的比較兩者在日服生藥量、同服次數、制法等方面基本相符，但片劑的質量控制標準比原 劑型有所提高，且片劑具有服用量小，不含糖，生產、貯藏、運輸、攜帶和使用更方便，病人易 于接受等特點。9、各輔料在處方中的作用L——精氨酸作助溶劑甘露醇作支持劑
具體實施例方式按下述組分重量份稱取柴胡525g 田基黃525g茵陳783. 3g蒲公英525g 甘草525g 金錢草783. 3g將以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2 小時，合并煎液，濾過，750C，-0. 04 0. 06mpa條件下濾液減壓濃縮，至相對密度65°C測約 為1. 20的稠膏，在75°C，-0. 04 0. 06mpa條件下真空干燥，粉碎成細粉，加入羧甲淀粉鈉 IOg,混勻，用95%乙醇制成顆粒，60 70°C干燥，整粒，加入硬脂酸鎂2. 5g，混勻，壓制成 1000片，包薄膜衣，即得。
權利要求
一種肝康片，其特征在于將顆粒劑改為片劑，具體為按下述組分重量份稱取柴胡525g，田基黃525g，茵陳783.3g，蒲公英525g，甘草525g，金錢草783.3g；將以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2小時，合并煎液，濾過，75℃， 0.04～0.06mpa條件下濾液減壓濃縮，至相對密度65℃測約為1.20的稠膏，在75℃， 0.04～0.06mpa條件下真空干燥，粉碎成細粉，加入羧甲淀粉鈉10g，混勻，用95％乙醇制成顆粒，60～70℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂2.5g，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。
全文摘要
一種肝康片，按下述組分重量份稱取柴胡525g，田基黃525g，茵陳783.3g，蒲公英525g，甘草525g，金錢草783.3g；將以上六味，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮2小時，合并煎液，濾過，75℃，-0.04～0.06MPa條件下濾液減壓濃縮，至相對密度65℃約為1.20的稠膏，在75℃，-0.04～0.06MPa條件下真空干燥，粉碎成細粉，加入硬脂酸鎂2.5g，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。本發明將顆粒劑改為片劑、含糖量不高、方便忌糖疾病患者服用、且生產、貯藏、運輸、攜帶、服用方便。
文檔編號A61K36/53GK101972297SQ201010135519
公開日2011年2月16日 申請日期2010年3月30日 優先權日2010年3月30日
發明者張鐵輝 申請人:張鐵輝