專利名稱：鹽酸蘭地洛爾藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸蘭地洛爾組合物及制備這種組合物的方法。本發明的組合物包含鹽酸蘭地洛爾、醫學上可接受的凍干粉針賦形劑以及堿或緩沖劑。
背景技術：
鹽酸蘭地洛爾(英文名LandiololHydrochloride ；化學名4_[ QS) _2_ 羥基-3-[[2-[(4-嗎啉甲酰)氨基]乙基]氨基]丙氧基]苯丙酸4-[(4S)-2，2-二甲基-1， 3-二氧五環]甲酯鹽酸鹽)是日本小野藥品工業株式會社開發的速效型受體拮抗劑， 用于調節心動過速型心律失常的心率，主要拮抗存在于心臟的β 1受體，通過抑制由兒茶酚胺引起的心博數增加，改善心動過速性心律失常。臨床上可以用于治療手術時發生心動過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲竇性心動過速)的緊急治療；手術后的循環動態監視下對心動過速性心律失常(包括心房纖顫、心房撲竇性心動過速)的緊急治療。鹽酸蘭地洛爾與同類藥艾司洛爾相比，具有以下優勢1、心臟選擇性更高體外研究顯示，蘭地洛爾的β 1/ β 2值為255，艾司洛爾為33，心臟選擇性約為艾司洛爾的8倍； 2、起效更迅速Junichi等人的實驗表明，靜脈注射:3mg/kg劑量的蘭地洛爾在30秒內可產生減緩心率作用，而5mg/kg的艾司洛爾在2分鐘內才能起效；3、作用時間更短蘭地洛爾減緩心率作用的持續時間為4分鐘左右，而艾司洛爾約為9分鐘；4、副作用更小資料顯示，艾司洛爾最主要的不良反應為是低血壓，注射時低血壓發生率為63%，停止用藥后持續低血壓發生率為80%。而蘭地洛爾不良反應發生率為15.6%，低血壓的發生率為11.7%， 較艾司洛爾更為安全。艾司洛爾是臨床上使用的第一個超短效、選擇性的第二代β ι-受體阻滯劑。鹽酸蘭地洛爾則是在艾司洛爾基礎上進行結構改進而獲得的新化合物。無論是從療效還是安全性來說，蘭地洛爾均比艾司洛爾更具優勢，可作為艾司洛爾的換代產品。

發明內容
本發明提供了一種鹽酸蘭地洛爾藥物組合物及其制備方法。本發明的組合物在固體和液體狀態下的穩定性都較好。本發明涉及的藥物組合物包括作為活性成分的鹽酸蘭地洛爾、醫學上可接受的凍干粉針賦形劑以及堿或緩沖劑。如下面所說明，適當的賦形劑及堿或緩沖劑的組合物可以減少鹽酸蘭地洛爾的降解。本發明提供穩定的鹽酸蘭地洛爾組合物和制備方法，與其它不是根據本發明的方法制備的鹽酸蘭地洛爾組合物相比，在溶解、凍干、重構和/或稀釋時更加穩定。在溶液狀態下，鹽酸蘭地洛爾穩定性較差，其降解的途徑主要有水解和消旋兩種。 它在酸性和堿性條件下均易水解(其水解產物如

圖1所示)。經研究發現，通過控制配液時溶液的溫度以及溶液的PH值可有效抑制鹽酸蘭地洛爾的降解過程。
權利要求
1.一種注射用鹽酸蘭地洛爾組合物，該組合物包含活性物質鹽酸蘭地洛爾、醫學上可接受的凍干粉針賦形劑以及堿或緩沖劑。
2.一種注射用鹽酸蘭地洛爾組合物的制備方法，其特征在于首先，將至少一種適當的凍干粉針賦形劑溶于注射用水中以形成溶液；然后，用堿或緩沖劑調節溶液的PH值至適當范圍；最后，加入鹽酸蘭地洛爾溶解，并凍干溶液至干燥。
3.權利要求2的方法，其特征在于，注射用水的溫度應控制在10°C以下。
4.權利要求2的方法，其特征在于，所述的賦形劑為氨基酸。
5.權利要求4的方法，其特征在于，所述的氨基酸為組氨酸和/或精氨酸。
6.權利要求2-5中的任何一項的方法，其中用堿或緩沖劑將溶液pH調節到約5.0至約
7.權利要求6的方法，其中將溶液pH調節到約5.5至約6. 5。
8.如權利要求2-7的任何一項中要求保護的方法，其中緩沖劑是枸櫞酸和枸櫞酸鈉緩沖液。
9.如權利要求2-7的任何一項中要求保護的方法，其中緩沖劑是磷酸鹽緩沖液。
10.根據權利要求2-9所述注射用鹽酸蘭地洛爾組合物的制備方法，其特征在于冷凍干燥包括預凍和升華干燥；其中預凍過程中凍干機的前箱的預凍溫度為_35°C _45°C，保溫，保溫期間凍干機的后箱溫度降至-40°C -50°C ；在升華干燥過程中，在抽真空條件下， 以每小時2 4°C升溫升華，直至干燥。
全文摘要
本發明涉及固體狀態和液體狀態下均穩定的鹽酸蘭地洛爾藥物組合物和制備這些組合物的方法。這些組合物包括鹽酸蘭地洛爾、適當的凍干粉針賦形劑以及堿或緩沖劑。
文檔編號A61K9/19GK102232930SQ20101016426
公開日2011年11月9日 申請日期2010年5月6日 優先權日2010年5月6日
發明者冒宜蘭, 姚曉敏, 張璐, 曹于平, 朱磊, 汪宗華, 郁博媛 申請人:南京海辰藥業有限公司