專利名稱：控制藥物與其它活性化合物給藥的粘膜粘著性可侵蝕藥物遞送器具的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物可侵蝕的藥物載體器具，它粘著于粘膜表面，用于藥物或其它活 性化合物的局限性和全身性控制遞送和/或下面的處置部位的保護。
背景技術(shù)：
機體組織、疾病和傷口的局限性處置要求給以特定的藥物，并且在處置部位維持 治療上有效的時間。濕潤粘膜表面的局部處置已經(jīng)是成問題的，因為在能對下面的表面 發(fā)揮適當?shù)闹委熥饔弥埃烊惑w液能夠迅速洗去局部涂敷的活性化合物。在口腔中，唾 液——粘膜組織的自然更替——和進食、說話與飲水行為僅是限制多種藥物載體器具有用 性的問題中的一些。已經(jīng)開發(fā)了凝膠劑、糊劑、片劑和膜劑作為生物粘著性載體，它們是本領(lǐng)域熟知 的。不過，這些類型產(chǎn)品不表現(xiàn)有效的和患者可接受的粘膜處置用藥物遞送器具所需的全 部主要特征。重要的特征包括水可侵蝕性、容易處理與涂敷于處置部位、因最小異物感而舒 適、迅速粘著、駐留時間長以保護處置部位和/或遞送藥物或其它活性化合物、以及借助遞 送器具在處置部位上的自然侵蝕或溶解而容易從下面的粘膜表面上除去。尤其用于口腔粘膜的生物粘著性凝膠是本領(lǐng)域已知的。例如，美國專利 No. 5，192，802描述了 一種生物粘著性牙用凝膠，由羧甲基纖維素鈉和黃原膠的混合物組 成。這種凝膠組合物可以在口瘡、熱病性皰疹和痔瘡的治療中具有潛在的用途。不過，這 些類型凝膠系統(tǒng)的駐留時間有限，因為體液——例如唾液——將快速從處置部位上洗去凝 膠。美國專利Nos. 5，314，915,5, 298，258和5，642，749中所述的其它生物粘著性凝膠使用 水性或油性介質(zhì)和不同類型的生物粘著性膠凝材料，但是仍然面臨所有凝膠產(chǎn)品的固有局 限性。本領(lǐng)域已知的另一類型生物粘著性產(chǎn)品是義齒粘著性糊劑。不過，這些產(chǎn)品主要是 僅就它們的粘著性質(zhì)而開發(fā)的，不是為保護組織或者遞送藥物至下面的粘膜表面。不過，可 以將活性化合物——例如局部麻醉劑——用該糊劑配制，用于緩解齦瘡。義齒粘著性糊劑 描述在美國專利Nos. 4，894，232和4，5518，721中。在‘721專利中，使用羧甲基纖維素鈉 與聚氧乙烯在聚乙二醇中的組合來提供生物粘著性組合物。也已使用粘膜粘著性糊劑作為 保護性膜和藥物遞送系統(tǒng)。0rabase -B是一種商業(yè)化的糊劑產(chǎn)品，它既有成膜性質(zhì)也 有粘著性質(zhì)，用于緩解口瘡。這種產(chǎn)品的確使處置部位麻木，但是由于被唾液快速溶解，駐 留時間最短。這種產(chǎn)品含有瓜爾膠、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和果膠。美國專利No. 4，915，948描述了生物粘著性片劑。黃原膠或果膠與粘著增強材 料——例如多羥基化合物——的組合是用在這種器具中的水溶性生物粘著劑。盡管駐留時 間大大延長了，不過，這些片劑對用戶不夠友好，尤其當用在口腔中時，這是由于它們令人
4不快的感覺、硬度、體積大和緩慢的溶解時間的緣故。而且，固體器具不能輕易粘著于彎曲 的表面，尤其是口腔內(nèi)的溝縫。美國專利No 8.4，226，848、4，292，299和4，250，163中所述 生物粘著性片劑是單層的或雙層的器具，平均厚度為0. 2至2. 5mm。這些器具體積更小，但 是駐留時間有限。它們由非粘著性材料(例如纖維素醚)、生物粘著性成分(例如聚丙烯 酸、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮)和壓片用粘合劑組成。用在這些器具中的纖維素 衍生物可以是或者可以不是水溶性的。‘299專利中描述的雙層器具含有甲基纖維素、羥丙 基纖維素和羥丙基甲基纖維素。繃帶和生物粘著性層壓膜也是本領(lǐng)域已知的。如美國專利 Nos. 3，996，934和4，286，592所述膜劑更薄、更柔韌，因此減少了異物感。層壓膜通常由粘 著層、貯藥層和背襯層組成，被設(shè)計成穿過皮膚或粘膜遞送藥物。這些膜劑通常不是水溶性 的，因而它們不被體液溶解或洗去，必須在指定的處置時間之后除去。用在粘膜表面上的膜遞送系統(tǒng)也是本領(lǐng)域已知的。這些類型的系統(tǒng)是水不溶性 的，通常呈層壓的、擠出的或復(fù)合的膜的形式，描述在美國專利Nos. 4，517，173,4, 572，832、 4，713，243,4, 900，554和5，137，729中。‘ 173專利涉及膜粘著性膜劑，由至少三層組成，包 括含有藥物的層、具有有限水溶性的層和中間層。藥物層含有藥物和纖維素衍生物，后者選 自羥丙基纖維素、甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。具有有限水溶性的層由一種或多種纖 維素衍生物與疏水性脂肪酸的組合組成，中間層由纖維素衍生物制成。‘832專利描述了頰 遞送用軟膜劑。該膜劑由水溶性蛋白質(zhì)、多羥基化合物、多元醇(例如纖維素和多糖)、著色 劑和矯味劑組成。‘243專利涉及單層的或多層的生物粘著性薄膜，由40-95%水溶性羥丙 基纖維素、5-0%水不溶性環(huán)氧乙烷、0-10%水不溶性乙基纖維素、丙基纖維素、聚乙烯或聚 丙烯和藥物制成。這些膜劑是三層層壓膜，由生物粘著層、貯藥層和非水溶性外部保護層組 成。‘729專利教導(dǎo)了用在口腔粘膜上的軟粘著膜。該膜劑由乙酸乙烯酯非水溶性均聚物、 丙烯酸聚合物、纖維素衍生物和全身藥物的混合物組成。在‘554專利中，器具被設(shè)計成用在口腔中，由粘著層(包括丙烯酸聚合物、水不溶 性纖維素衍生物的混合物)、水不溶性或微溶性背襯層和藥物組成。粘著層含有活性成分， 一旦涂敷于處置部位，藥物即被遞送至下面的粘膜表面。該專利還教導(dǎo)了為了獲得適合于 粘膜處置和藥物遞送的適當粘著器具，三種上述組分全都是需要的。最后，用于遞送藥物化合物的水溶性膜劑也是本領(lǐng)域已知的。美國專利No s. 5，800，832和6，159，498描述了處置粘膜表面的生物可侵蝕的水溶性藥物器具。這些雙 層器具由粘著層和非粘著性背襯層組成，而且任一層或兩層可以含有藥物。粘著層的組合物包含聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，單獨或其組 合。除了這些粘膜粘著性聚合物以外，還存在成膜聚合物，例如羥乙基纖維素和羥丙基纖維 素。該層還可以含有藥物化合物。這些器具的背襯層僅包含成膜聚合物，例如羥乙基纖維 素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。已知這些聚合物表現(xiàn)較低的生物粘著性，在多種藥 學(xué)應(yīng)用中的用途已獲批準。聲稱駐留時間僅受背襯層的變化調(diào)節(jié)。為了延長駐留時間，可 以使背襯層的組分與乙二醛溶液交聯(lián)，賦予聚合物更低的水溶性，因此在暴露于體液、如唾 液時溶解得更慢。第二種方法是改變背襯層的組成，使用不同的和更高分子量的聚合物的 混合物，聚合物來自同一家族的羥乙基和羥丙基纖維素。背襯層的這些改變是容易實現(xiàn)的。 不過，它們不會為最終的器具提供一致的、可控制的和可再現(xiàn)的駐留時間。另外，為了在這 些發(fā)明的教導(dǎo)下制備這種器具，需要將粘膜粘著層和/或背襯層優(yōu)先澆在硬的非多孔性表面上。然后，將各層干燥，得到層壓膜。澆制表面因此成為器具的組成部分，或者必須在切 成所需形狀和隨后包裝之前小心地從層壓膜上除去。除去這樣一種非柔韌性膜而不伸展或 破壞材料將是難以實現(xiàn)的。制備這樣一種器具的有關(guān)制造方法是復(fù)雜的，因此可能不是商 業(yè)可用的或成本有效的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供用在粘膜表面上的、新穎的、多用的、水可侵蝕的藥物載 體器具。本發(fā)明的另一目的是提供用在粘膜表面上的藥物載體器具，通過可侵蝕的背襯層 的配方變化能夠為眾多活性化合物提供寬泛的駐留時間。本發(fā)明的另一目的是提供水可侵 蝕的器具，它無需活性成分也能用于提供粘膜表面的保護作用。本發(fā)明的進一目的是利用 簡單的制造方法提供用在粘膜表面上的、成本有效的、商業(yè)可行的和可規(guī)模化的藥物載體 器具。將器具涂敷于粘膜表面，提供涂敷部位的保護作用，同時遞送藥物，以治療特定的 疾病或病癥。器具產(chǎn)生最少的不適，容易使用，提供有效的駐留時間，駐留時間能夠被定制， 以歷經(jīng)不同的時間間隔遞送治療劑。在一種實施方式中，器具包含粘膜粘著性多層膜，它是 水溶性的和生物可侵蝕的。在另一種實施方式中，藥物遞送器具包含多層膜，該膜具有粘著 層和涂覆的預(yù)澆制背襯層，在任一層或兩層中含有藥物或其它活性化合物。該膜可以被切 成或構(gòu)造成任何所需的形狀，例如圓形、正方形、卵形、平行六面體形等，在涂敷和/或處置 時方便使用。器具的粘著層是水溶性的，背襯層是生物可侵蝕的。粘著層包含成膜聚合物， 例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥乙基甲基纖維素，單獨或其組 合，還包含生物粘著性聚合物，例如聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠、 藻酸鈉、或任何其它已知的天然存在或合成的粘膜粘著性聚合物，單獨或其組合。非粘著性 背襯層是一層預(yù)制膜，單獨或與其它層的組合。預(yù)澆制膜包含羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯、環(huán)氧乙烷-環(huán) 氧丙烷共聚物或其它水溶性成膜聚合物，單獨或其組合。預(yù)澆制膜還可以包括增塑劑或者 為增強聚合物的成膜性質(zhì)和賦予最終的多層器具以柔韌性所需的其它賦形劑。進一步調(diào)整 非粘著性背襯層，以賦予它水可侵蝕性而非水溶性。出于定義的目的，水可侵蝕性表示材料 或物質(zhì)不會總體溶于水或體液，不過一旦暴露于水或體液，將崩解和完全分解。向背襯層 膜涂以疏水性更高的聚合物可以實現(xiàn)這一點，該聚合物選自由Eudragit 和/或乙基 纖維素和甲基纖維素聚合物組成的組，這些聚合物在藥學(xué)應(yīng)用中的用途已經(jīng)獲得FDA的批 準。也可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它疏水性聚合物。可以首先借助常規(guī)涂覆技術(shù)將 疏水性涂層涂于預(yù)制膜，然后相反的、未涂覆的面可以用作支撐物，將粘膜粘著性聚合物溶 液澆在其上至所需厚度。所用疏水性聚合物的類型和數(shù)量將為分層膜器具提供寬泛的和受 控制的駐留時間范圍。另外，使用經(jīng)過調(diào)整的、預(yù)澆制的、可侵蝕的背襯層能夠消除使用剛 性承載材料(例如聚乙烯膜，象“Mylar”)或其它非多孔性材料作為在其上形成粘著層和背 襯層的澆制表面的必要性。這種剛性澆制表面不再是分層器具的一個組成組分，從安全性 和生產(chǎn)率觀點來看，這是極為需要的。在另一種實施方式中，本發(fā)明的器具還可以使用除聚乙烯膜以外的非剛性、非多 孔性表面作為澆制與承載材料加以制備。涂覆了的紙是優(yōu)選的，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它材料也是可接受的。在這種方法中，可以首先將疏水層涂于承載紙上，然后利用輥子 和聚合溶液在壓力下將預(yù)澆制膜層壓于疏水層上，該聚合溶液將在溶劑干燥后將兩種材料 粘合在一起，最后將粘膜粘著性溶液涂在復(fù)合層上，干燥除去涂覆溶劑。在這些層之間摻入 塑化預(yù)澆制膜，為最終的器具賦予顯著的總體柔韌性。使用聚合溶液也是優(yōu)選的，一旦干燥 它將粘膜粘著層與預(yù)澆制層壓膜粘合在一起。然后將所得多層器具從載體紙上剝離，切成 所需的形狀。在優(yōu)選的實施方式中，首先將含有或沒有活性成分的粘膜粘著性涂覆溶液或懸液 涂在載體釋放紙上，隨后利用標準的烘箱干燥。利用聚合層壓溶液、輥子和壓力將涂有提供 所需駐留時間的適當疏水性組合物的預(yù)澆制水溶性塑化膜層壓于干燥了的粘著膜，然后將 多層器具在標準的烘箱內(nèi)干燥。然后可以將多層膜從紙上分離，切成所需的形狀，包裝，或 者可以將多層膜和釋放紙切成所需的形狀，包裝。以后者為例，釋放紙將是最終器具的一個 組成部分，必須在貼劑的粘膜粘著性一側(cè)涂敷在粘膜表面上之前除去之。由于沒有使用剛 性澆制承載材料如“Mylar”，也消除了對患者造成損傷的可能性。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而 易見的是，除了制造條件例如溫度、濕度、載體釋放紙和干燥時間以外，涂覆順序和涂覆過 程的變化也能對最終器具的質(zhì)量、可再現(xiàn)性和成本有效性產(chǎn)生重大影響。可以理解，除了上 述澆制方法以外，其它已知的制備多層貼劑的方法也能用于制備本發(fā)明公開內(nèi)容中所述器 具。
具體實施例方式本發(fā)明中，提供了獨特的生物可侵蝕的藥物分層器具，它粘著于粘膜表面。本發(fā)明 最適用于機體組織、疾病或傷口的處置，這些部位可能具有濕潤的表面，并且易受體液的影 響，例如口腔、陰道、肛門或其它類型的粘膜表面。如果需要的話，可以在器具中摻入藥物或 其它活性化合物，一旦涂敷和粘著于特定的粘膜部位，即可保護下面的組織。與此同時，向 處置部位、周圍組織和其它體液長時間遞送藥物。該器具提供適當?shù)摹⑹芸刂频鸟v留時間， 用于在處置部位的有效藥物遞送。駐留時間是容易定制的，以提供從數(shù)分鐘至數(shù)小時的范 圍，這依賴于所用藥物的類型和治療指征。在一種實施方式中，藥物遞送器具包含分層的膜 貼劑，具有水溶性粘著層和水可侵蝕的背襯層，在任一層或兩層中含有藥物。本發(fā)明所提供的優(yōu)點在于駐留時間長于本領(lǐng)域已知的生物粘著性凝膠劑和糊劑。 糊劑和凝膠產(chǎn)品的駐留時間短，以分鐘計，例如Orajel、Orabase和Kanka。這是粘著性有 限或較差的結(jié)果。凝膠產(chǎn)品一旦涂敷于粘膜表面，粘膜粘著性組分不會立即穿透粘膜的親 脂性表面。相反，這些親水性組分快速與唾液或其它體液混合，因此被從涂敷部位除去，導(dǎo) 致駐留時間最短。相似的作用機理可以預(yù)期發(fā)生于糊劑產(chǎn)品，不過程度略低。這是由于糊 劑的粘性更高、疏水性更大，導(dǎo)致發(fā)生更慢的侵蝕過程。本發(fā)明的多層膜立即粘著于粘膜表 面，這是由于水溶性成膜聚合物中的粘膜粘著性聚合物的組合，以及它的薄而柔韌的固體 形式。由于溶解動力學(xué)，固體器具將比凝膠或糊劑器具溶解或侵蝕得更加緩慢。本領(lǐng)域已知的生物粘著性片劑也具有嚴重的限制，主要由于它們的大體積和剛 性，在涂敷于口腔之后導(dǎo)致令人不快的感覺和不適。這些片劑提供有效的駐留時間，但是因 為它們的數(shù)量級大于本發(fā)明的器具，優(yōu)選的涂敷部位是上齦或舌下區(qū)域。該部位適合于活 性化合物的全身遞送，但是就局限性、單向性遞送而言可能不是令人滿意的。作為構(gòu)造更薄、更柔韌的結(jié)果，本發(fā)明的器具在提供局部和全身遞送時都具有有效的與受控制的駐留 時間、最少的不適和容易涂敷。最后，用于遞送藥物的本領(lǐng)域已知的膜系統(tǒng)已具有其它限制。這些膜劑不象本發(fā) 明的藥物器具，是閉塞的和水不溶性的，被構(gòu)造成在粘膜表面的處置之后除去。不可侵蝕的 器具的除去可能導(dǎo)致一定的粘膜損傷，或者當器具用于覆蓋傷口時可能損傷正在愈合中的 粘膜。本發(fā)明的藥物器具被設(shè)計成水可侵蝕的，因此不要求除去。一旦涂敷于粘膜表面，水 分的吸收軟化器具，隨著時間的推移，器具緩慢地受侵蝕，遞送特定的藥物至處置部位。在一種實施方式中，本發(fā)明由多層膜組成，它具有粘著層、預(yù)澆制非粘著性水溶性 背襯層和疏水性涂層。疏水性涂層賦予背襯層以水可侵蝕性，提供寬泛的可預(yù)知和受控制 的駐留時間。粘著層是水溶性的，背襯層是水可侵蝕的。所有用于制造該器具的組分都是 已獲FDA批準的材料。藥物或其它活性劑可以包括在任何一層中，但是優(yōu)選地摻入在粘著 層中。該層與處置部位直接接觸，將釋放活性化合物，速率與粘著層的溶解有關(guān)。背襯層將 控制粘著層水合的速率，因此將影響粘著層的溶解速率。在一種優(yōu)選的制造實施方式中，多層膜是這樣制備的，首先按已知的厚度向載體 釋放紙涂以粘膜粘著性涂覆溶液，然后利用常規(guī)的烘箱干燥，制成粘著層。在此加工步驟期 間粘著層必須保持粘著于載體釋放紙，因為將在其上進行進一步的涂覆，以制成最終的多 層產(chǎn)品。不過，在制成最終的多層膜之后，組合物必須在切成優(yōu)選的形狀之前無損地從載體 紙上釋放。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，這些獨特的粘著性質(zhì)是所用粘膜粘著性 聚合物的類型、制造條件、環(huán)境條件和所用載體基材的類型的函數(shù)。然后將預(yù)先已經(jīng)涂有疏 水性聚合物的預(yù)澆制水溶性膜層壓于干燥的粘著層。在將預(yù)澆制膜用能夠在干燥后將兩層 粘合在一起的聚合溶液濕潤之后，利用輥子和輕微的壓力將膜壓制在一起，使層壓最大化。 聚合的粘合溶液必須與預(yù)澆制膜和粘著膜組分都是相容的。在優(yōu)選的實施方式中，濃度在 1-30%之間、更優(yōu)選5-20%的聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液或醇/水溶液將提供良好的層壓。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以使用多種具有不同分子量的聚合物將各層粘合在一起。最 適合于單獨或組合使用的聚合物的選擇將與粘著層中的粘膜粘著性聚合物類型、預(yù)澆制膜 的組成和(如果有的話)任何一層中存在的活性化合物有關(guān)。用于粘合的聚合物還必須是 安全的和獲得FDA批準的。還可以理解，利用不同于上述的涂覆順序和加工變化所制備的 多層膜也將落入本發(fā)明的范圍。粘著層可以包含至少一種成膜性水溶性聚合物，通常選自纖維素聚合物家族(“成 膜聚合物”)，以及至少一種或多種本領(lǐng)域已知其生物粘著性質(zhì)的聚合物(“生物粘著性聚合 物”)。成膜聚合物可以包含羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基 纖維素，單獨或其組合。成膜聚合物的分子量在102至106的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在103至105之 間。成膜聚合物可以是交聯(lián)的和/或粘著層可以是塑化的，以改變?nèi)芙馓卣鳌Ｕ持鴮又兴?含的生物粘著性聚合物可以包含聚丙烯酸(PAA)(它可以是或者可以不是部分交聯(lián)的)、羧 甲基纖維素鈉(NaCMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黃蓍膠、藻酸鈉或任何其它已知的天然存 在或合成的粘膜粘著性聚合物，單獨或其組合。這些生物粘著性聚合物是優(yōu)選的，因為它們 在干燥膜狀態(tài)中表現(xiàn)良好的即時粘膜粘著性質(zhì)。在羧甲基纖維素鈉的情況下，典型的平均 分子量在50，000與700，000道爾頓之間，優(yōu)選在60，000至500，000道爾頓之間，取代度為 0. 7。取代范圍在0. 5與1. 5之間不等，優(yōu)選在0. 6與0. 9之間。聚乙烯吡咯烷酮可以根據(jù)它的平均分子量加以鑒別，在5，000與150，000道爾頓之間，優(yōu)選在10，000與100，000道
爾頓之間。在有些情形中，一些級別的聚乙烯吡咯烷酮與聚丙烯酸的組合可能導(dǎo)致沉淀，形 成不均勻的粘著層，很可能達不到最佳粘膜粘著性質(zhì)。應(yīng)當避免聚丙烯酸與聚乙烯吡咯烷 酮的這類組合。用在本發(fā)明中的生物粘著性聚合物的化學(xué)屬性——包括鏈、側(cè)基和交聯(lián)劑——在 粘膜成分與聚合物之間產(chǎn)生相互作用，例如物理纏結(jié)、范德華力和氫鍵。由于粘膜表面因個 體而異，并且隨時間推移自然改變，因此至少兩種生物粘著性聚合物的組合的使用和/或 不同級別相同聚合物的組合的使用將為廣泛的不同粘膜表面提供最大的器具粘著性。不 過，單一粘膜粘著性聚合物的使用也是有效的。粘著層中生物粘著性聚合物與成膜聚合物 之比可以變化，依賴于所用藥物或其它活性成分的類型與量和其它因素。不過，粘著層中組 合組分的含量在5與95重量％之間，優(yōu)選在10與80重量％之間。關(guān)于不同生物粘著性聚 合物PAA、NaCMC、PVP、黃蓍膠和藻酸鈉的重量百分比，后面詳細描述了一些實例。優(yōu)選的組 合包括PAA與NaCMC、NaCMC與PVP、PAA與PVP、黃蓍膠、藻酸鈉、NaCMC與PVP，還包括不同 分子量級別的相同聚合物的使用。非粘著性背襯層是預(yù)制膜，由水溶性、成膜性、藥學(xué)上可接受的聚合物組成，例如 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二 醇、聚氧乙烯、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物或其它水溶性成膜聚合物，單獨或其組合。進一 步調(diào)整非粘著性背襯層，以賦予它水可侵蝕性而非水溶性。向背襯層膜摻入或涂以疏水性 更高的聚合物可以實現(xiàn)這一點，該聚合物選自已獲FDA批準的Eudragit聚合物、乙基纖維 素和甲基纖維素聚合物的組，它們已獲批準用于其它藥物劑型。可以使用其它疏水性聚合 物，單獨或者與其它疏水性或親水性聚合物組合，其條件是從這些聚合物或聚合物組合所 形成的層在潮濕環(huán)境中受侵蝕。可以將預(yù)澆制背襯層膜預(yù)先涂以疏水性涂覆溶液，或者可 以涂敷于分層器具作為最終的涂覆步驟。在一種實施方式中，可侵蝕層涂敷于預(yù)澆制膜可 允許背襯層充當承載層，如果需要的話，可以將粘著溶液澆在其上，而不會在分層器具制造 期間溶解背襯層。導(dǎo)致了聚乙烯或其它剛性、不可侵蝕的、非多孔性表面的消除，因此器具 不再有用戶損傷的潛在威脅。在另一種實施方式中，首先將背襯層涂敷于載體釋放紙或其它非多孔性表面，然 后干燥，通過用聚合粘合溶液濕潤和利用輥子和壓力將材料壓在一起，將預(yù)澆制膜層壓于 疏水性層。然后將復(fù)合物干燥，消除任何涂覆溶劑，利用刮板將含有或沒有活性化合物的粘 膜粘著性涂覆溶液涂敷在表面上，干燥。然后將所得多層膜小心地從載體釋放紙上剝離，切 成所需的形狀。在優(yōu)選的制造實施方式中，借助本領(lǐng)域已知的技術(shù)在載體釋放紙上制備含有或沒 有活性成分的厚度已知的干燥粘著層。然后通過用聚合粘合溶液濕潤和利用輥子在壓力下 將材料壓在一起，將預(yù)先已經(jīng)涂有適當疏水性組合物的背襯層的預(yù)澆制膜層壓于粘著層。 然后將復(fù)合膜干燥，小心地從載體紙上除去，切成所需的形狀。涂覆的預(yù)澆制膜的主要目的 是調(diào)節(jié)器具的駐留時間，但是也賦予顯著的柔韌性，因此提供更高用戶友好性和更舒適的 產(chǎn)品。顯然，在上述公開的條件下制備的器具將是更加成本有效的和可規(guī)模化的，因為減少 了涂覆遍數(shù)和制造步驟的數(shù)目。與在本發(fā)明范圍內(nèi)制備的膜劑有關(guān)的直接勞動成本和材料 處理因此將低于在先技術(shù)中所公開的其它多層膜。這些多層膜器具的另一主要優(yōu)點是能夠
9更加可再現(xiàn)地和一致地控制含有活性成分的粘著層。當首先將粘著層涂敷于載體釋放紙 時，所得涂層厚度可變性僅僅是澆有它的表面的厚度可變性的函數(shù)。如果最后涂覆粘著層， 它的涂層可變性是所有在先涂層的厚度可變性的函數(shù)。另外，任何活性成分——如果用在 粘膜粘著性涂層中的話——的含量一致性也將在整個多層膜內(nèi)是更加可變的，這是由于在 先涂層的累積可變性的緣故。用于涂覆預(yù)澆制背襯層的溶液類型通常由疏水性Eudragit聚合物或共聚物或者 乙基或甲基纖維素與一種水溶性聚合物的混合物組成，所述水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯 烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇或任何其它的水溶性聚 合物，它們能夠完全與Eudragit或乙基纖維素共同混合，溶于乙醇、乙醇/水或其它適合的 揮發(fā)性有機溶劑。疏水性Eudragit或乙基纖維素與水溶性聚合物之比為0. 5至18 1，更 優(yōu)選1 0至10 1。涂覆溶液還可以含有少量增塑劑，例如0至2重量％的丙二醇、聚 乙二醇或甘油，目的是改善這一層在口中的“柔韌性”，以及調(diào)節(jié)器具的侵蝕速率。另外，還 可以加入濕潤劑，例如透明質(zhì)酸、乙醇酸和其它a "羥基酸，以改善器具的“柔軟性”和“感 覺”。最后，可以加入著色劑和遮光劑，以幫助區(qū)分所得非粘著性背襯層與粘膜粘著層。一 些遮光劑包括二氧化鈦、氧化鋅、硅酸鋯等。利用適合的刮板或?qū)嶒炇彝扛矁x器涂敷于預(yù)澆制背襯層的混合涂層的量在0與 1. 5mm之間，最優(yōu)選在0. 05與0. 4mm之間。存在于涂覆溶液中的固體的量、所得溶液粘性和 應(yīng)用的涂層厚度決定了要沉積在預(yù)澆制背襯層上的涂膜量。通常，增加疏水性聚合物與水 溶性聚合物之比將提供駐留時間更長的器具，同時保持涂層厚度、粘性、涂覆固體、聚合物 組成和其它變量恒定。另外，增加Eudragit和/或乙基纖維素/水溶性聚合物混合物的涂 層厚度同時保持所有其它變量恒定，也將延長駐留時間。本文后面所示實施例將清楚地顯 示這一點。本發(fā)明器具的駐留時間依賴于經(jīng)過調(diào)整的背襯層的組成和所用水溶性聚合物的 溶解速率。借助涂敷于背襯層的涂覆溶液量和涂覆溶液的特定組成，容易控制駐留時間從 數(shù)分鐘至數(shù)小時。本發(fā)明的器具因此比本領(lǐng)域已知的那些膜劑、片劑和凝膠劑更加多用，能 夠用于廣泛的要求不同治療遞送時間的藥物或其它活性化合物。本發(fā)明的器具還通常提 供——在需要時——比本領(lǐng)域已知的那些器具更長的駐留時間。這是選擇適當?shù)谋骋r層配 方的結(jié)果，提供了更慢的背襯層侵蝕速率，因此在完全侵蝕之前允許粘膜粘著層維持與處 置部位的更長時間接觸。本發(fā)明的器具將最大化活性化合物向處置部位的單向遞送，同時 最小化由唾液或其它體液的表面侵蝕所致藥物的全身遞送。就大多數(shù)適應(yīng)癥而言，本發(fā)明 的器具比本領(lǐng)域已知的那些器具在治療上是更加有效的，因為歷經(jīng)更長的處置時間按更受 控制的速率遞送持續(xù)水平的藥物。本發(fā)明的藥物組分或其它活性化合物可以包含單一的藥物或藥物的組合。這些活 性成分可以摻入在粘著層、背襯層或二者中。如果需要的話，可以加入本領(lǐng)域已知的矯味 劑，以掩蔽活性化合物的味道。在粘著層中還可以包括滲透增強劑，以幫助減少粘膜對藥物 轉(zhuǎn)運的阻力。本領(lǐng)域已知的典型增強劑包括乙二胺四乙酸、殼聚糖、二甲基亞砜等。還可以 向含有活性成分的一層或多層加入提高藥物溶解性和/或藥物穩(wěn)定性的成分。穩(wěn)定劑與增 溶劑的實例有環(huán)糊精。可以單獨或聯(lián)合使用的藥物包括抗過敏化合物、抗心絞痛劑、消炎止痛劑、類固醇性消炎劑、抗組胺劑、局部麻醉劑、殺菌劑與消毒劑、血管收縮劑、止血劑、化療劑、抗生素、 角質(zhì)層分離劑、腐蝕劑、激素、生長激素與生長激素抑制劑、止痛麻醉劑和抗病毒藥。抗過敏化合物的實例包括氨來咕諾、阿司咪唑、氮萆斯汀、哌米拉特、氯雷他定、色 甘酸、芬哌丙烷、瑞吡司特、曲尼司特和曲咕諾。抗心絞痛劑的實例包括硝苯地平、阿替洛爾、芐普地爾、卡拉洛爾和依泮洛爾。消炎止痛劑的實例包括對乙酰氨基酚、水楊酸甲酯、水楊酸羥乙酯、阿司匹林、甲 芬那酸、氟芬那酸、吲哚美辛、雙氯芬酸、阿氯芬酸、雙氯芬酸鈉、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普 拉洛芬、非諾洛芬、舒林酸、芬氯酸、環(huán)氯茚酸、氟比洛芬、芬替酸、丁苯羥酸、吡羅昔康、保泰 松、羥布宗、氯非宗、噴他佐辛、甲嘧啶唑、鹽酸噻拉米特等。類固醇性消炎劑的實例包括氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、曲安奈德、氟輕松、 乙酸氫化可的松、乙酸潑尼松龍、甲潑尼龍、乙酸地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米 松、氟米龍、二丙酸倍氯米松等。抗組胺劑的實例包括鹽酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、苯海拉明、鹽酸氯苯那敏、 馬來酸氯苯那敏、鹽酸異西噴地、鹽酸曲吡那敏、鹽酸異丙嗪、鹽酸甲地嗪等。局部麻醉劑的實例包括鹽酸待布卡因、待布卡因、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯佐 卡因、鹽酸對_ 丁氨基苯甲酸2_( 二乙氨基)乙基酯、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、 鹽酸氯普魯卡因、鹽酸羥普魯卡因、甲哌卡因、鹽酸可卡因、鹽酸哌羅卡因、達克羅寧、鹽酸 達克羅寧等。殺菌劑與消毒劑的實例包括硫柳汞、苯酚、麝香草酚、苯扎氯銨、芐索氯銨、氯己 定、聚維酮碘、西吡氯銨、丁香酚、溴化三甲銨、苯甲酸、苯甲酸鈉等。血管收縮劑的實例包括硝酸萘甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸去氧腎 上腺素、鹽酸曲馬唑啉等。止血劑的實例包括凝血酶、維生素！^、硫酸魚精蛋白、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、卡巴克 洛、卡絡(luò)磺鈉、蘆丁、橙皮苷等。化療劑的實例包括磺酰胺、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、甲磺滅膿、磺胺異噁唑、磺胺索嘧 啶、磺胺甲二唑、呋喃西林、紫杉烷、鉬化合物、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和蒽環(huán)霉素。抗生素的實例包括青霉素、甲氧西林、苯唑西林、頭孢噻吩、頭孢噻啶、紅霉素、林 可霉素、四環(huán)素、金霉素、土霉素、美他環(huán)素、氯霉素、卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素、桿菌肽、 環(huán)絲氨酸和克林霉素。角質(zhì)層分離劑的實例包括水楊酸、鬼臼樹脂、podolifox和斑蝥素。腐蝕劑的實例包括氯乙酸和硝酸銀。激素的實例包括雌酮、雌二醇、睪酮、馬烯雌酮和人生長激素。生長激素抑制劑的實例有奧曲肽和生長抑素。止痛麻醉劑的實例包括芬太尼、丁丙諾啡、硫酸可待因、左啡諾和鹽酸嗎啡。抗病毒藥的實例包括蛋白酶抑制劑、胸苷激酶抑制劑、糖或糖蛋白合成抑制劑、結(jié) 構(gòu)蛋白合成抑制劑、附著與吸附抑制劑、以及核苷類似物，例如阿昔洛韋、噴昔洛韋、伐昔洛 韋和更昔洛韋。活性劑或藥物在本發(fā)明器具中的量依賴于治療需求，不過優(yōu)選地，藥物組分占器 具重量的0. 001至30%，更優(yōu)選在0. 005與20重量％之間。
在器具的粘著層、背襯層或這兩層中還可以包括矯味劑、防腐劑、增塑劑、遮光劑、 穩(wěn)定與增溶化合物、滲透增強劑和著色劑。優(yōu)選地，這些組分不超過最終器具重量的5%。器具的厚度可以因每一層的厚度而異。優(yōu)選地，本發(fā)明分層圓片的厚度為0.05mm 至1mm，更優(yōu)選0. 1至0.5mm。每一層的厚度可以占分層器具總厚度的10至90%不等，優(yōu) 選30至60%不等。因此，優(yōu)選的每層厚度可以從0. 002mm至0. 9mm不等，更優(yōu)選0. 003至 0. 6mm。本發(fā)明的藥物遞送器具可以借助本領(lǐng)域已知的多種方法加以制備。在一種實施方 式中，將各組分溶于適當?shù)娜軇┗蛉軇┑慕M合，制得溶液。用在本發(fā)明中的溶劑可以包含 水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、甲乙酮、庚烷或二氯乙烷，單獨或其組合。殘留在干燥了的多 層膜中的溶劑成分可以充當增塑劑、侵蝕速率調(diào)整劑，或者可以提供一定的藥用益處。所需 的殘留溶劑可能留在任一層或兩層中。然后將每種溶液涂在充當基材或承載層的預(yù)澆制背襯層上。最后，各組分之一可 能呈懸液。盡管希望所有組分在每種涂覆溶液中都是溶液，不過也可以使用其中一種或多 種組分部分或完全懸浮在涂覆溶液中的涂覆溶液。借助本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如膜浸漬、膜 涂覆、膜澆制、自旋涂覆或噴霧干燥，將每種溶液澆制和加工成薄膜。然后將薄膜干燥。利 用任意適合類型的烘箱可以實現(xiàn)這種干燥過程。不過，溶劑殘留依賴于所用干燥工藝和參 數(shù)。作為替代選擇，可以獨立地制備多層器具的各層，然后層壓在一起，或者可以在一層上 面形成另一層膜。在本發(fā)明的一種實施方式中，首先向用作背襯與承載層的預(yù)澆制膜涂以 含有疏水性與水溶性聚合物的適當混合物的醇性聚合溶液。后續(xù)干燥之后，然后將涂覆了 的預(yù)澆制背襯層用適當?shù)恼衬ふ持匀芤罕韺油扛不蛲扛苍趯?cè)，該溶液可以含有或不含 藥物或其它活性劑。適當?shù)母稍镏螅梢詫⑺枚鄬幽で谐扇我獯笮』蛐螤睿┩糠笥谡?膜組織。一些可能的形狀包括圓形、橢圓形、正方形、長方形和平行六面體形。在優(yōu)選的實施方式中，將各組分溶于適當?shù)娜軇┗蛉軇┑慕M合，制得溶液。將含有 疏水性與水溶性聚合物的適當混合物的聚合涂覆溶液涂敷于預(yù)澆制水溶性背襯層。借助本 領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如膜浸漬、膜涂覆、膜澆制、自旋涂覆或噴霧干燥，將溶液澆制和加工成 薄膜。然后將薄膜干燥，將涂覆了的預(yù)澆制膜貯存?zhèn)溆谩⒑谢虿缓钚曰衔锏恼衬ふ?著性溶液按所需厚度涂敷于載體釋放基材。借助本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如膜浸漬、膜涂覆、 膜澆制、自旋涂覆或噴霧干燥，將溶液澆制和加工成膜，隨后將膜干燥。然后將涂覆了的預(yù) 澆制背襯層層壓于干燥的粘著膜，后者附著于載體釋放基材。這一點是這樣實現(xiàn)的，首先將 涂覆了的預(yù)澆制背襯層用聚合粘合溶液濕潤，然后利用輥子在壓力下將兩層膜壓在一起。 然后利用標準的烘箱將復(fù)合材料干燥。殘留在干燥了的多層膜中的溶劑成分可以充當增塑 劑、侵蝕速率調(diào)整劑，或者可以提供一定的藥用益處。所需的殘留溶劑可能留在任一層或兩 層中。還可以利用本領(lǐng)域已知的其它層壓工藝。聚合粘合溶液被小心地設(shè)計成穿透粘合在 一起的各層的基質(zhì)，而不溶解或者在幾何學(xué)上破壞它們，一旦干燥，即沉積出聚合物，粘著 于兩層并且產(chǎn)生結(jié)合。然后將多層的復(fù)合膜小心地從載體釋放基材上剝離，切成所需的形 狀，放入適當?shù)陌b內(nèi)。提供了處置粘膜表面(特別是口粘膜)、周圍組織和體液、用于局限性和全身性藥 物遞送的方法。在一種實施方式中，該方法包含將多層的粘著性膜涂敷于處置部位，目的是 提供藥物的遞送和下面的區(qū)域的保護作用。粘著性膜可以包含如本文所提供的任何分層器具。在優(yōu)選的實施方式中，該方法包含涂敷多層藥物載體器具，它具有第一粘膜粘著層、賦 予該器具柔韌性并且還可以充當承載層的第二背襯層以及調(diào)節(jié)該器具駐留時間的第三層。 藥物或其它活性化合物可以存在于粘著層、背襯層或這兩層中。實施例1使用268. 2克經(jīng)過0.22 ii過濾的去離子水、5. 40克羥乙基纖維素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、3. 19克氨來咕諾，2-氨基-7-異丙基-5-氧代_5H_ {1}苯并 吡喃醇{2,3-b}-吡啶-3-羧酸(TakedaChemical Industries)、7. 81 克 Noveon AA1, Polycarbophil (BFGoodrich)、13. 50 克羧甲基纖維素鈉，7LF PH(BF Goodrich)、0. 96 克苯 甲酸鈉，NF(Spectrum Chemicals)和 0.95 克丙二醇，USP (Spectrum Chemicals)制備一批 300克粘膜粘著性涂覆溶液。利用帶有A-ioo螺旋槳的Lightnin 混合機有效地勻化 這種粘性的粘膜粘著性涂覆懸液，速度為lOOOrpm。所得成膜聚合物的百分比為1.8%，粘 膜粘著性聚合物的百分比為7. 1%。在一些下示實施例中用到這種粘著性涂覆懸液。實施例2使用451.5克經(jīng)過0.22 ii過濾的去離子水、8. 0克羥乙基纖維素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、9. 0克氨來咕諾，2-氨基_7_異丙基-5-氧代-5H_{1}苯并 吡喃醇{2，3-b}_ 吡啶-3-羧酸(TakedaChemical Industries)、11. 0 克 Noveon AA1, Polycarbophil (BFGoodrich)、17. 0 克羧甲基纖維素鈉，7LF PH(BF Goodrich)、1. 0 克羥丙 基纖維素，Klucel EF Pharm(BF Goodrich)、1. 5 克苯甲酸鈉，NF (Spectrum Chemicals)和 1.0克丙二醇，USP(SpectrumChemicals)制備一批500克粘膜粘著性涂覆溶液。利用帶有 A-ioo螺旋槳的Lightnin 混合機有效地勻化這種粘性的粘膜粘著性涂覆懸液，速度為 lOOOrpm。所得成膜聚合物的百分比為1.8%，粘膜粘著性聚合物的百分比為5.6%。在一 些下示實施例中用到這種粘著性涂覆懸液。實施例3使用1520克經(jīng)過0. 22 u過濾的去離子水、36. 0克羥乙基纖維素，Natrosol 250L NF(BF Goodrich)、73. 6克苯佐卡因，對-氨基苯甲酸乙酯，USP(Spectrum Chemicals)、20. 0 克 PVP，USP, 一百萬分子量(BASF)、36. 0 克藻酸鈉，NF (Spectrum Chemicals)、24. 0 克黃 蓍膠，NF (Spectrum Chemicals)、62. 0 克羧甲基纖維素鈉，7LF PH(BF Goodrich)、6. 4 克苯 甲酸鈉，NF (Spectrum Chemicals)和 6. 4 克丙二醇，USP (Spectrum Chemicals)制備一批 1784.4克粘膜粘著性涂覆溶液。利用帶有A-100螺旋槳的Lightnin 混合機有效地勻 化這種粘性的粘膜粘著性涂覆懸液，速度為lOOOrpm。在一些下示實施例中用到這種粘著性 涂覆懸液。實施例4制備若干涂覆溶液，用于生成具有不同駐留時間的多層膜。制備16% w/w聚乙烯 吡咯燒酮(PVP)，USP，一百萬分子量(BASF)的乙醇，USP, 190proof (Spectrum Chemicals) 儲備溶液和20% w/w乙基纖維素的乙醇，USP，190proof儲備溶液。合并兩種儲備溶液的等 分部分，混合形成一些涂覆溶液如下4a 20克PVP溶液加16克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1 1 (乙基纖維 素PVP)4b 20克PVP溶液加20克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1. 25 1 (乙基纖維素PVP)4c 20克PVP溶液加28克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為1. 75 1 (乙基纖 維素PVP)4d:20克PVP溶液加32克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為2 1 (乙基纖維 素PVP)4e:20克PVP溶液加40克乙基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為2. 5 1 (乙基纖 維素PVP)4f :20克PVP溶液加20克水(層壓溶液)4g :3. 84克PVP粉末加18. 58克乙醇加9. 63克水(層壓溶液)實施例5類似于實施例4，使用16% w/w聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，USP，一百萬分子量(BASF) 的乙醇，USP，190proof (Spectrum Chemicals)儲備溶液和 48% w/w 聚合物Eudragi t RS-100NF(Rohm GmbH)的乙醇，USP，190proof儲備溶液，制備另外的疏水性涂覆溶液。合并 兩種儲備溶液的等分部分，混合形成一些涂覆溶液如下5a :20克pvp溶液加6.67克Eudragit 溶液，混合涂覆溶液比為
1 KEudragit pvp)5b :20克PVP溶液加13. 34克Eudragit 溶液，混合涂覆溶液比為
2 KEudragit pvp)5c :20克PVP溶液加23. 33克Eudragit 溶液，混合涂覆溶液比為 3.5 KEudragit pvp)5d :20克pvp溶液加26.67克Eudragit 溶液，混合涂覆溶液比為 4 KEudragit pvp)5e :20克pvp溶液加40. o克Eudragit 溶液，混合涂覆溶液比為 6 KEudragit pvp)5f :20克PVP溶液加60. o克Eudragit 溶液，混合涂覆溶液比為 9 KEudragit pvp)實施例6類似于實施例4，制備另外的疏水性涂覆溶液，用于生成具有不同駐留時間的多層 膜。制備乙基纖維素的儲備溶液(25%w/w Ethocel 7，Dow Chemical Corp.的乙醇USP， 190proof溶液)和羥丙基甲基纖維素的儲備溶液(10%w/w Methocel E5, Dow Chemical Corp.的乙醇USP，190prOOf溶液)。合并兩種儲備溶液的等分部分以及少量紅色食用色素 (Adams Extracts, Inc.)(用于肉眼區(qū)分)，混合形成一些涂覆溶液如下6a 20克乙基纖維素溶液加50. 00克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為 1 1(乙基纖維素羥丙基甲基纖維素)6b 20克乙基纖維素溶液加40. 00克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為 1.25 1 (乙基纖維素羥丙基甲基纖維素)6c 20克乙基纖維素溶液加33. 33克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為 1.5 1(乙基纖維素羥丙基甲基纖維素)
14
6d 20克乙基纖維素溶液加25. 00克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為
2 1(乙基纖維素羥丙基甲基纖維素)6e 20克乙基纖維素溶液加20. 00克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為 2. 5 1 (乙基纖維素羥丙基甲基纖維素)6f 20克乙基纖維素溶液加16. 67克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為
3 1(乙基纖維素羥丙基甲基纖維素)6g 20克乙基纖維素溶液加12. 50克羥丙基甲基纖維素溶液，混合涂覆溶液比為
4 1(乙基纖維素羥丙基甲基纖維素)6h 僅為25%乙基纖維素溶液實施例7使用實施例4所述疏水性涂覆溶液和實施例1詳述粘膜粘著性涂覆懸液制備多層 膜。首先，將0.004英寸厚的一片羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)切 成大約18英寸XII. 5英寸，放入Werner Math is AG Lab Coater, LTF型紙箔容器中。將 刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0. 15mm，將來自實施例4的每種溶液涂敷于各片預(yù)澆制背襯膜。然后將膜 在實驗室涂布機的烘箱部分自動干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水溶性聚合物層。取 出每一涂覆了的膜，放回到框架中，背襯層的未涂覆一側(cè)朝上。利用調(diào)至0. 50mm的刮板，將 來自實施例4的16% PVP溶液涂敷于每一背襯層的未涂覆一側(cè)。然后將這些膜在實驗室涂 布機的烘箱部分自動干燥，得到平滑、完整的PVP層。然后利用刮板的1.2mm設(shè)置，使用來 自實施例1的粘著性涂覆懸液涂覆每一涂覆了的背襯層樣本。將膜如上干燥，使用粘著層 進行第二涂覆和干燥步驟。在用于體內(nèi)測試之前，將這些多層膜保存在水不透性塑料袋內(nèi)。 樣本被標記為7. 4a、7. 4b、7. 4c、7. 4d和7. 4e。例如，樣本7. 4c表示由如實施例4所述羥丙 基甲基纖維素背襯層和來自實施例1的粘膜粘著層組成的多層膜，其中所述背襯層涂有由 乙基纖維素與聚乙烯吡咯烷酮的1.75 1混合物組成的膜，疏水性涂覆溶液的涂覆設(shè)置為 0. 15mm。實施例8完全重復(fù)實施例7所述實驗工藝，例外的是疏水性/水溶性涂覆過程的涂覆設(shè)置 為0. 25mm而非0. 15mm。在后面的實施例中將以表格顯示增加涂覆厚度和所得駐留時間的 影響。類似于實施例7標記樣本。例如，樣本8. 4b在組成上與樣本7. 4b相同，但是8. 4b 樣本含有更厚的乙基纖維素/PVP涂層。實施例9使用實施例5所述Eudragit /pvp涂覆溶液和實施例2所述粘膜粘著性涂 覆懸液制備多層膜。首先，將0.004英寸厚的一片羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)切成大約 18 英寸 X 11. 5 英寸，放入 Werner Math is AG Lab Coater, LTF 型紙箔容器中。將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0. 25mm,將來自實施例5的每種溶液涂敷于各片預(yù)澆制 背襯膜。然后將膜在實驗室涂布機的烘箱部分自動干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水 溶性聚合物層。取出每一涂覆了的膜，放回到框架中，背襯層的未涂覆一側(cè)朝上。利用調(diào)至
0.50mm的刮板，將來自實施例4的16% PVP溶液涂敷于每一背襯層的未涂覆一側(cè)。然后將 這些膜在實驗室涂布機的烘箱部分自動干燥，得到平滑、完整的PVP層。然后利用刮板的
1.2mm設(shè)置，使用來自實施例2的粘膜粘著性涂覆懸液涂覆每一涂覆了的背襯層樣本。將膜
15如上干燥，使用粘著層進行第二涂覆和干燥步驟。在用于體內(nèi)測試之前，將這些多層膜保存 在水不透性塑料袋內(nèi)。樣本被標記為9. 5a、9. 5b,9. 5c,9. 5d、9. 5e和9. 5f。例如，樣本9. 5c 表示由如實施例5所述羥丙基甲基纖維素背襯層和來自實施例2的粘膜粘著層組成的多層 膜，其中所述背襯層涂有由￡11肚&8沅 與聚乙烯吡咯烷酮的3.5 1混合物組成的膜， 疏水性涂覆溶液的刮板設(shè)置為0. 25mm。實施例10完全重復(fù)實施例9所述實驗工藝，例外的是疏水性/水溶性涂覆過程的刮板設(shè)置 為0. 5mm而非0. 25mm。在后面的實施例中將以表格顯示增加涂覆厚度和所得駐留時間的影 響。類似于實施例9標記樣本。例如，10. 5b在組成上與樣本9. 5b相同，但是10. 5b樣本含 有更厚的Eudragit /PVP涂層。實施例11使用實施例4所述儲備溶液，混合5. 0克PVP溶液加7. 0克乙基纖維素溶液。向該 溶液加入0. 7克綠色食用色素(Kroger Company)、2%染料(黃5和藍1)的丙二醇/水溶 液，充分混合。將0.004英寸厚的一片羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films) 切成大約18英寸X 11. 5英寸，放入Werner Math is AG Lab Coater，LTF型紙箔容器中。將 刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0. 15mm，將溶液涂覆在預(yù)澆制背襯層上，干燥。得到平滑的綠色均勻涂層。 取出膜反放在容器內(nèi)，類似于實施例7所述涂覆和干燥，使用實施例4的16% PVP溶液和 實施例1所示粘膜粘著性涂覆懸液。所得分層膜表現(xiàn)良好的顏色對比，綠色外層提供適當 的駐留時間，白色不透明的粘膜粘著層用以涂敷口粘膜。因而，包含無害的已獲FDA批準的 染料為終端用戶提供視覺上的幫助，以將粘膜粘著層正確地朝向處置部位。樣本被標記為 11。實施例12使用實施例6所述疏水性涂覆溶液和實施例2所述粘膜粘著性涂覆懸液制備多層 膜。首先，將0.004英寸厚的一片羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)切 成大約18英寸XII. 5英寸，放入Werner Math is AG Lab Coater, LTF型紙箔容器中。將 刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0. 25mm，將來自實施例6的溶液涂敷于各片預(yù)澆制背襯膜。然后將膜在實 驗室涂布機的烘箱部分自動干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水溶性聚合物層。取出每 一涂覆了的膜，放回到框架中，背襯層的未涂覆一側(cè)朝上。利用調(diào)至0. 50mm的刮板，將來自 實施例4的16% PVP溶液涂敷于每一背襯層的未涂覆一側(cè)。然后將這些膜在實驗室涂布機 的烘箱部分自動干燥，得到平滑、完整的PVP層。然后利用刮板的1.2mm設(shè)置，使用粘著性 涂覆懸液(實施例1或2)涂覆每一涂覆了的背襯層樣本。將膜如上干燥，使用相同的粘著 層進行第二涂覆和干燥步驟。在用于體內(nèi)測試之前，將這些多層膜保存在水不透性塑料袋 內(nèi)。樣本被標記為12. 6a、12. 6b、12. 6c、12. 6d和12. 6e。例如，樣本12. 6c表示由如實施 例6所述羥丙基甲基纖維素背襯層和來自實施例2的粘膜粘著層組成的多層膜，其中所述 背襯層涂有由乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素的1.5 1混合物組成的膜，疏水性涂覆溶 液的涂覆設(shè)置為0. 25mm。實施例13完全重復(fù)實施例12所述實驗工藝，例外的是所用粘著液來自實施例3。類似于實 施例12標記樣本。因此，樣本13. 6d在組成上與樣本12. 6d相同，但是13. 6d樣本含有苯佐卡因粘著層而非氨來咕諾粘著層。實施例14使用實施例6所述疏水性涂覆溶液6d和實施例1所述粘膜粘著性涂覆懸液制備 多層膜，氨來咕諾的量略高，但是生成多層膜的加工順序有所改變。首先，將一片聚丙烯涂 覆的紙展開放入Werner Math is AGLab Coater，LTF型紙箔容器中。將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至 0.25mm，將來自實施例6的6d溶液涂敷于紙。然后將膜在實驗室涂布機的烘箱部分干燥， 得到平滑、完整的沉積疏水性/水可侵蝕的可溶性聚合物層。使用來自實施例4的層壓溶 液4f，將0.004”羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films)層壓于疏水性膜。 然后利用調(diào)至0. 60mm的刮板，將來自實施例4的16% PVP溶液涂敷于背襯層的未涂覆一 側(cè)。然后將膜在實驗室涂布機的烘箱部分自動干燥，得到平滑、完整的PVP層。最后，將刮 板設(shè)置調(diào)節(jié)至1. 75mm，將來自實施例14的粘著溶液涂敷于預(yù)澆制膜，在實驗室涂布機中干 燥。在用于體內(nèi)測試之前，將該多層膜保存在水不透性塑料袋內(nèi)。這種過程在訂約方現(xiàn)場成功地擴大了規(guī)模。單片過程已經(jīng)被紙輥代替。這允許以 連續(xù)的涂覆過程生產(chǎn)更長的膜條，以生產(chǎn)成本有效的和可規(guī)模化量的產(chǎn)品。來自這種擴大 規(guī)模過程的樣本被標記為14. 6d。實施例15完全重復(fù)實施例14所述實驗工藝，例外的是粘著液來自實施例3。類似于實施例 12標記樣本。因此，樣本15. 6d在組成上與樣本14. 6d相同，但是15. 6d樣本含有苯佐卡因 粘著層而非氨來咕諾粘著層。實施例16使用實施例6所述疏水性涂覆溶液和實施例14所述粘膜粘著性涂覆懸液制備多 層膜。首先，將一片0.004英寸厚的羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜(Watson Polymer Films) 切成大約18英寸X 11. 5英寸，放入Werner Math is AG Lab Coater, LTF型紙箔容器中。 將刮板設(shè)置調(diào)節(jié)至0. 25mm，將來自實施例6的溶液6d涂敷于各片預(yù)澆制背襯膜。然后將膜 在實驗室涂布機的烘箱部分自動干燥，得到平滑、完整的沉積疏水性/水溶性聚合物層。取 出該涂覆了的膜，貯存?zhèn)溆谩⒁黄郾┩扛驳募埛湃肟蚣苤小Ｈ缓罄霉伟宓?. 75mm 設(shè)置，使用來自實施例14的粘著性涂覆懸液涂覆紙。將膜如上干燥。然后使用來自實施 例4的層壓溶液4g將兩條分層膜層壓在一起，使粘著層朝向羥丙基甲基纖維素預(yù)澆制膜 (Watson Polymer Films)。將它們干燥，在用于體內(nèi)測試之前保存在水不透性塑料袋內(nèi)。這種過程在訂約方現(xiàn)場成功地擴大了規(guī)模。單片過程已經(jīng)被紙輥代替。這允許以 連續(xù)的涂覆過程生產(chǎn)更長的膜條，以生產(chǎn)成本有效的和可規(guī)模化量的產(chǎn)品。來自這種擴大 規(guī)模過程的樣本被標記為16. 6d。實施例17完全重復(fù)實施例16所述實驗工藝，例外的是所用粘著液來自實施例3。這種過程 也在訂約方現(xiàn)場擴大了規(guī)模。類似于實施例12標記來自擴大規(guī)模工藝的樣本。因此，樣本 17. 6d在組成上與樣本16. 6d相同，但是17. 6d樣本含有苯佐卡因粘著層而非氨來咕諾粘著層。實施例18為了確定多層藥物遞送器具的體內(nèi)性能，利用沖模將來自前述實施例的膜切成0. 5英寸圓片。用食指將粘膜粘著層小心地朝向口粘膜頰表面，連續(xù)施壓2至4秒使最初的 粘著最大化。記錄參數(shù)，例如最初的粘性、舒適和駐留時間。這些結(jié)果如下表所示發(fā)明的詳細說明 從上表明顯看出，使用相對于水溶性聚合物而言含有更高量疏水性聚合物的涂 覆溶液，提供了這些多層藥物遞送器具的更長駐留時間。另外，通過增加涂層厚度，駐留時 間也伴隨著延長。 還揭示了使用乙基纖維素代替Eudr ag i t 作為涂覆溶液中的疏水性聚合物組 分，在相對于水溶性聚乙烯吡咯烷酮組分而言相同的相對濃度下提供了更長的駐留時間。 很可能這是乙基纖維素的疏水性更大的結(jié)果。另一項結(jié)論是疏水性涂覆溶液中食用染料和 丙二醇的存在也引起駐留時間延長，大約是預(yù)期的兩倍。我們的假設(shè)是染料和/或丙二醇
18使疏水性涂覆基質(zhì)可塑化，導(dǎo)致侵蝕過程更慢，因此延長了駐留時間。這項發(fā)現(xiàn)也允許用戶 有可能通過改變多層膜器具的最終疏水性涂層中的丙二醇和染料濃度來調(diào)整駐留時間。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，盡管已經(jīng)描述了具體的實施方式和實施例，不過可以 進行各種調(diào)整和改變，而不背離本發(fā)明的范圍和精神。
權(quán)利要求
用于控制粘膜粘著性可侵蝕的多層器具的駐留時間的水可侵蝕的非粘著性背襯層，所述粘膜粘著性可侵蝕的多層器具與或者不與生物活性化合物一起使用并且當粘著到機體組織的濕潤的表面上時具有少于180分鐘的在所述機體組織的表面上的駐留時間，所述水可侵蝕的非粘著性背襯層包含涂層，該涂層包含至少一種選自由甲基纖維素、乙基纖維素和聚合物組成的組的疏水性聚合物和至少一種選自由聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙烯醇組成的組的水溶性聚合物，其中所述疏水性聚合物與所述水溶性聚合物的比例為1.0至10∶1。FSA00000104054800011.tif
2.權(quán)利要求ι的水可侵蝕的非粘著性背襯層，其中所述疏水性聚合物與所述水溶性聚 合物的比例選自由1 1、1.25 1,1. 5 1、2 1,2. 5 1、3 1或4 1組成的組。
3.權(quán)利要求1的水可侵蝕的非粘著性背襯層，其中所述疏水性聚合物與所述水溶性聚 合物的比例為1 1。
4.權(quán)利要求1至3中任一項的水可侵蝕的非粘著性背襯層，它進一步包含增塑劑。
5.權(quán)利要求4的水可侵蝕的非粘著性背襯層，其中所述增塑劑選自由丙二醇、聚乙二 醇和甘油組成的組。
6.權(quán)利要求1至3中任一項的水可侵蝕的非粘著性背襯層，它進一步包含濕潤劑。
7.權(quán)利要求6的水可侵蝕的非粘著性背襯層，其中所述濕潤劑選自由透明質(zhì)酸和乙醇 酸組成的組。
8.權(quán)利要求1至3中任一項的水可侵蝕的非粘著性背襯層，它進一步包含著色劑。
9.權(quán)利要求1至3中任一項的水可侵蝕的非粘著性背襯層，它進一步包含遮光劑。
10.能粘著到機體組織的濕潤的表面上的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，它包含權(quán)利 要求1至9中任一項的水可侵蝕的非粘著性背襯層和水溶性粘著層，其中所述器具的厚度 為 0. 05mm 至 0. 5mm0
11.權(quán)利要求10的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述水溶性粘著層包含至少一 種水溶性成膜聚合物和至少一種生物粘著性聚合物。
12.權(quán)利要求11的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述水溶性成膜聚合物選自由 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基甲基纖維素，單獨或其組合組成 的組。
13.權(quán)利要求11或12的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述的生物粘著性聚合物 選自由聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、羧甲基纖維素鈉、黃蓍膠和藻酸鈉，單獨或其組合組成 的組。
14.權(quán)利要求10、11或12中任一項的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，它進一步包含位 于所述水可侵蝕的非粘著性背襯層和所述水溶性粘著層之間的水溶性的非粘著性背襯層。
15.權(quán)利要求13的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，它進一步包含位于所述水可侵蝕的 非粘著性背襯層和所述水溶性粘著層之間的水溶性的非粘著性背襯層。
16.權(quán)利要求14的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述水溶性的非粘著性背襯層 是羥丙基甲基纖維素。
17.權(quán)利要求15的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述水溶性的非粘著性背襯層 是羥丙基甲基纖維素。
18.權(quán)利要求13的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述生物粘著性聚合物是羧甲基纖維素鈉且分子量在60，000和500，000道爾頓之間。
19.權(quán)利要求18的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述生物粘著性聚合物是聚乙 烯吡咯烷酮且分子量在5，000和150，000道爾頓之間。
20.權(quán)利要求10的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，它進一步包含在所述水可侵蝕的非 粘著性背襯層和/或所述水溶性粘著層中任一個或兩者之內(nèi)的增塑劑。
21.權(quán)利要求20的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述增塑劑選自由丙二醇、聚 乙二醇和甘油組成的組。
22.權(quán)利要求12的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，它進一步包含在所述水溶性粘著層 內(nèi)的活性化合物。
23.權(quán)利要求14的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，它進一步包含在所述水溶性的非粘 著性背襯層內(nèi)的活性化合物。
24.權(quán)利要求15的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，它進一步包含在所述水溶性的非粘 著性背襯層內(nèi)的活性化合物。
25.權(quán)利要求22的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，它進一步包含在所述水溶性的非粘 著性背襯層內(nèi)的活性化合物。
26.權(quán)利要求22的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述活性化合物選自由抗過 敏化合物、消炎止痛劑、抗心絞痛劑、類固醇性消炎劑、抗組胺劑、局部麻醉劑、殺菌劑、消毒 齊IJ、血管收縮劑、止血劑、化療劑、抗生素、角質(zhì)層分離劑、腐蝕劑、激素、生長激素抑制劑、止 痛麻醉劑和抗病毒藥組成的組。
27.權(quán)利要求23的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述活性化合物選自由抗過 敏化合物、消炎止痛劑、抗心絞痛劑、類固醇性消炎劑、抗組胺劑、局部麻醉劑、殺菌劑、消毒 齊 、血管收縮劑、止血劑、化療劑、抗生素、角質(zhì)層分離劑、腐蝕劑、激素、生長激素抑制劑、止 痛麻醉劑和抗病毒藥組成的組。
28.權(quán)利要求24的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述活性化合物選自由抗過 敏化合物、消炎止痛劑、抗心絞痛劑、類固醇性消炎劑、抗組胺劑、局部麻醉劑、殺菌劑、消毒 齊IJ、血管收縮劑、止血劑、化療劑、抗生素、角質(zhì)層分離劑、腐蝕劑、激素、生長激素抑制劑、止 痛麻醉劑和抗病毒藥組成的組。
29.權(quán)利要求25的粘膜粘著性可侵蝕的多層器具，其中所述活性化合物選自由抗過 敏化合物、消炎止痛劑、抗心絞痛劑、類固醇性消炎劑、抗組胺劑、局部麻醉劑、殺菌劑、消毒 齊 、血管收縮劑、止血劑、化療劑、抗生素、角質(zhì)層分離劑、腐蝕劑、激素、生長激素抑制劑、止 痛麻醉劑和抗病毒藥組成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及分層的藥物遞送器具，用于藥物或其它活性化合物對粘膜表面給藥。該器具也可以單獨使用，無需摻入治療劑。本發(fā)明的器具由水溶性粘著層、非粘著性生物可侵蝕的背襯層和在任一層或兩層中的一種或多種藥物(如果需要的話)組成。一旦涂敷，該器具粘著于粘膜表面，提供對處置部位的保護和局限性藥物遞送。“駐留時間”是器具在完全侵蝕前停留在粘膜表面上的時間長度，通過調(diào)整背襯層能夠容易地調(diào)節(jié)該時間。
文檔編號A61K31/5415GK101849924SQ20101017115
公開日2010年10月6日 申請日期2002年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月16日
發(fā)明者D·G·莫羅, D·P·諾沃特尼克, H·卡拉漢 申請人:烏盧魯公司