專利名稱：酪醇糖苷在制備抗失血性休克藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及酪醇糖苷在制備抗失血性休克藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
由各種外傷引起的大出血導致休克是一種常見的臨床危重癥。如果患者的失血量 過大或救治不及時，就可發展至不可逆損害以至死亡。如果出現失血性休克的是海上作業 人員，還很容易受到海水浸泡的影響，情況就會更加危及。以紅景天苷為主要成分的紅景天被譽為“高原人參”，其應用在藏醫《四部醫典》和 《本草綱目》都有記載。近年來研究證明紅景天苷(即酪醇葡萄糖苷)具有抗疲勞、抗缺氧、 抗寒冷、抗輻射，提高免疫力等多重功效。發明人進一步的研究表明，酪醇葡萄糖苷和酪醇 半乳糖苷具有顯著的抗失血性休克的藥理作用。

發明內容
本發明的目的是提供酪醇糖苷(酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷)在制備抗失血性 休克藥物中的應用，特別是在制備抗失血性休克合并海水浸泡傷害藥物中的應用。所述的酪醇糖苷為酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷。有效成分含有酪醇糖苷的藥物可采用片劑、膠囊劑、顆粒劑、控釋劑、緩釋劑或注 射劑。上述制劑中可含有藥物載體或者賦形劑，如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸鎂、石膏粉、 蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇、抗壞血酸、甘露 醇等，可按照各種制劑常規的制備工藝制成。發明人以紅景天苷元酪醇為先導化合物，合成了多種紅景天苷類似物。發明人的 藥理學試驗證明酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷具有顯著的抗失血性休克活性，特別是在 抗失血性休克合并海水浸泡傷時活性更為顯著，有望開發成為抗失血性休克藥物。
具體實施例方式將35只健康成年新西蘭大白兔分為為7組，并分別采用20mg/(kg · d)，30mg/ (kg · d),450mg/(kg · d)的β -酪醇葡萄糖苷(TGCl)、β -酪醇半乳糖苷(TGC2)和同樣體 積蒸餾水(對照組)灌服，連續灌胃7d，末次給藥Ih后開始實驗。實驗前12h動物禁食，自由飲水。戊巴比妥鈉3ml/kg耳緣靜脈麻醉，行氣管插 管，股動脈插管觀察血壓，右側頸總動脈插管至左心室，接壓力傳感器至RM6208八導生理 記錄儀，心電圖測量II導聯，測定血液動力學各指標的變化。采用匕首于動物后肢股部肌肉豐滿處(避開骨骼和大血管、神經)，造成軟組織貫通傷，用紗布、棉花包扎傷口。A、B、C、D組動物均行創傷模型制備。動物快速放血至收縮壓70mmHg，維持低血壓lOmin。即可達到失血性休克狀態。通過實驗動物的存活率和存活時間等特性分析β-酪醇糖苷對創傷引起的失血 性休克合并海水浸泡傷的保護作用。
實施例1 β -酪醇糖苷對新西蘭兔存活率的影響對創傷引起的失血性休克及海水浸泡保護作用最直接和最客觀的表現就是存活 率的提高和存活時間的延長。浸入海水150min后，對照組新西蘭兔已經全部死亡，而低劑 量組新西蘭兔存活率為40%，中劑量組存活率為80%，高劑量組全部存活；240min后，低劑 量組也已全部死亡，中劑量和高劑量組的存活率分別為20%和60% ；300min后只有高劑量 組有新西蘭兔存活，存活率為20% (表1)。表1不同處理組對新西蘭兔生存率的影響(％ ) 注與對照組(A組)比，sP < 0. 05 ；與低劑量組(B組)比*P < 0. 05。從表1可以看出，與對照組相比，各給藥組生存時間較長，生存率較高；而高劑量 組的生存時間最長，能顯著提高實驗動物的生存率。表明β-酪醇葡萄糖苷和β-酪醇半 乳糖苷均能顯著地提高新西蘭兔的生存率和延長新西蘭兔的生存時間。以高劑量組最為顯 著，低、中劑量組同樣也表現出了顯著的效果。說明二者對創傷引起的失血性休克合并海水 浸泡傷有很好的預防作用。實施例2 β _酪醇糖苷對新西蘭兔血流動力學指標的影響(1) β -酪醇糖苷對新西蘭兔心率(HR)的影響海水浸泡早期，新西蘭兔HR略有增快，隨后下降。但中劑量和高劑量組下降幅度 緩慢，在入海水30min和60min時，HR都顯著高于對照組。在60min時，中劑量和高劑量組 的HR也顯著高于低劑量組。入水ISOmin時，高劑量組HR顯著高于低劑量組(表2)。表2不同處理組對新西蘭兔HR的影響(X士 s，mirT1) 注與對照組(A組)比，sP < 0. 05 ；與低劑量組(B組)比:*P < 0. 05。(2) β -酪醇糖苷對新西蘭兔平均動脈壓(MAP)的影響海水浸泡早期，新西蘭兔MAP略有升高。隨著浸泡時間的延長，對照組和低劑量組 MAP下降最快，其次為中劑量組，再其次為高劑量組。海水浸泡60min，中高劑量組新西蘭兔 MAP顯著高于對照組。浸泡180min，對照組全部死亡，但中高劑量組MAP仍顯著高于低劑量 組(表3)。表3不同處理組對新西蘭兔MAP的影響(X士 s，mmHg) 注與對照組(Α組)比，sP < 0. 05 ；與低劑量組(B組)比:*Ρ < 0. 05。(3) β -酪醇糖苷對新西蘭兔LVSP的影響海水浸泡早期LVSP升高。隨著浸泡時間的延長，入海水30min，對照組LVSP顯著 下降，而低中劑量組變化較小。浸泡60min時，對照組和低中劑量組LVSP急劇下降，高劑 量組略有回升，LVSP顯著高于對照組和低劑量組。在海水浸泡180min，高劑量組新西蘭兔 LVSP顯著高于低劑量組(表4)。
表4不同處理組對新西蘭兔LVSP的影響(X士 s，mmHg)
注與對照組(A組)比，sP < 0. 05 ；與低劑量組(B組)比:*P < 0. 05。(4) β -酪醇糖苷對新西蘭兔+dP/dtmax的影響海水浸泡早期(IOmin)，低中高劑量組+dP/dtmax都略有回升，各組之間差別不顯 著，隨后逐漸下降。浸泡30min時，對照組下降最快，顯著低于各給藥組。浸泡60min時，對 照組和低劑量組+dP/dtmax都明顯下降，與中高劑量組有顯著差異。直到ISOmin時，低劑 量組較中高劑量組的+dP/dtmax依然存在顯著差異(表5)。表5不同處理組對新西蘭兔+dP/dtmax的影響(X士s，mmHg/s) 注與對照組(A組)比，sP < 0. 05 ；與低劑量組(B組)比:*P < 0. 05。(5) β -酪醇糖苷對新西蘭兔-dP/dtmax的影響海水浸泡早期(IOmin)，低中高劑量組-dP/dtmax都略有回升，且中高劑量組顯著 高于對照組，隨后逐漸下降。浸泡30min時，對照組下降最快，顯著低于各給藥組，高劑量 組-dP/dtmax也顯著高于低劑量組。浸泡60min時，對照組和低劑量組+dP/dtmax都明顯 下降，各給藥組-dP/dtmax顯著高于對照組，且高劑量組與低劑量組也有顯著差異。浸泡 ISOmin時，低劑量組較中高劑量組的-dP/dtmax依然存在顯著差異(表6)。表6不同處理組對新西蘭兔-dP/dtmax的影響(X士 s，-mmHg/s) 注與對照組(A組)比，sP < 0. 05 ；與低劑量組(B組)比:*Ρ < 0. 05。在海水浸泡過程中，血流動力學的各項指標，如HR、MAP、LVSP, 士dP/dtmax，都存 在先升后降的現象。上升階段雖然屬于休克后的應激回升，但回升的程度有明顯的不同。 β -酪醇糖苷中高劑量組顯著高于對照組和低劑量組。而在下降階段，中高劑量組下降幅度 明顯低于對照組和低劑量組。這些現象表明經酪醇糖苷中高劑量組預防治療后的新西 蘭兔，能顯著改善心臟功能，維持血壓和心率，增加心輸出量和左室等容收縮期壓力最大變 化率，進而緩解缺血缺氧造成的嚴重組織或器官的損傷。發明人推測酪醇糖苷具有內 在強心作用，能增加心肌的收縮舒張速度，增加冠脈血流量，降低冠脈阻力，改善了心肌的 順應性，提高了做功效率，在不明顯增加耗氧量的情況下，有利于缺血心肌癥狀的改善。在失血性休克過程中，β-酪醇糖苷對缺氧誘導的心肌細胞凋亡具有良好的抑制 作用，并且這種抑制作用具有劑量依賴性，而且還可以降低MDA和LDH含量，增加SOD活性。 其機制可能是通過激活Akt的磷酸化進而誘導了 HIF-I α的穩定表達途徑而實現的。并且 休克時由于微血管的改變限制了營養性血流。紅細胞和中性粒細胞的變形能力降低，妨礙 了它們通過微循環，導致血管阻塞。內皮細胞腫脹，纖維蛋白沉積，中性粒細胞內皮細胞粘 附增加，以及中性粒細胞、血小板和紅細胞的聚集更加重了上述改變。系統血管阻力明顯升 高使組織灌注不足而開始產生乳酸，引起器官缺血性的損失。有關研究已經證實β-酪醇 糖苷可增強血液載氧能力，增強肌糖元氧化供能，同時顯著減少缺氧對大鼠紅細胞膜的損 傷，其機理與降低缺氧對大鼠紅細胞膜結構的改變及糾正紅細胞自由基代謝失衡有關。此外，心肌抑制性物質，如N0、TNF- α及1L_1等，在心肌功能紊亂中也起著重要作 用。NO是休克時血管擴張和低血壓的主要介質。休克時NO也能介導心肌抑制因子的生成 并增加腸管的滲透性。同樣，TNF-α和IL-I也能增加內皮細胞上組織因子的表達，激活外 源性途徑，從而導致纖維蛋白的沉積而發生廣泛血管內凝血。而酪醇糖苷減輕缺血再 灌注造成的損失，降低組織內TNF-α水平。綜上所述，高劑量的β -酪醇糖苷對創傷引起的失血性休克合并海水浸泡傷有顯 著的保護作用，酪醇糖苷將有望開發成為抗失血性休克藥物。
權利要求
酪醇糖苷在制備治療抗失血性休克藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述應用，其特征在于酪醇糖苷用于制備抗失血性休克合并海水 浸泡傷害藥物。
3.根據權利要求1或2所述應用，其特征在于所述的酪醇糖苷為酪醇葡萄糖苷或酪 醇半乳糖苷。
4.根據權利要求3所述應用，其特征在于所述的酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷是其 與藥物載體或者賦形劑組成的藥物組合物。
5.根據權利要求4所述應用，其特征在于所述藥物組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、控 釋劑、緩釋劑或注射劑。
全文摘要
本發明涉及酪醇糖苷在制備抗失血性休克藥物中的應用，所述酪醇糖苷為酪醇葡萄糖苷或酪醇半乳糖苷。酪醇糖苷的相關藥理學實驗研究結果顯示，酪醇葡萄糖苷和酪醇半乳糖苷具有顯著的抗失血性休克活性，特別是在抗創傷引起的失血性休克合并海水浸泡傷時活性更為顯著，可作為抗失血性休克藥物。
文檔編號A61P7/08GK101836998SQ201010175779
公開日2010年9月22日 申請日期2010年5月19日 優先權日2010年5月19日
發明者劉雪英, 劉鵬, 姜茹, 孫曉莉, 王海波, 石天堯 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學