專利名稱：：穩定化藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有吡咯類化合物和堿性物質的藥物組合物。更詳細而言，本發明涉及一種含有對治療真菌感染癥有效的三唑類化合物和堿性物質的、穩定的藥物組合物。
背景技術：
：某種吡咯類化合物作為抗真菌劑有用，與多烯類、氟嘧啶類及Candin類抗真菌藥一起用作真菌感染癥的治療劑。一般認為吡咯類抗真菌藥阻礙羊毛留醇14α-脫甲基酶，抑制麥角留醇的合成，因此引起真菌的細胞膜功能障害。作為吡咯類抗真菌藥，例如已知咪康唑(Miconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)(例如，參見非專利文獻1)等，上述藥劑不僅可以外用，而且可以通過口服或注射進行全身給藥。因此，可以用于治療·預防侵襲性肺曲霉癥、肺念珠菌癥、真菌性腦膜炎等深部真菌癥。已知在上述吡咯類抗真菌藥中有即使口服給藥也不能被消化道吸收、不能發揮效果的抗真菌藥。因此，人們嘗試著將化合物制成酯體(例如，參見專利文獻1、2)、或附加側鏈(例如，參見專利文獻3、4、5)來改善吸收。專利文獻1特表2003-520235專利文獻2特表平10-512599號公報專利文獻3特開平11-228548號公報專利文獻4特開2000-169372專利文獻5:US6812238非專利文獻1Jpn.，J.，Med.，Mycol.,45(2),2004
發明內容但是，如上所述修飾化合物時，從將進行了上述修飾的吡咯類抗真菌藥制劑化進行保存的穩定性的觀點考慮，不一定理想。因此，本發明的目的在于，即使在將經上述修飾的吡咯類抗真菌藥制劑化的情況下，也能夠提供穩定的藥物組合物。因此，本發明人等鑒于上述情況，對將吡咯類抗真菌藥制劑化時的穩定化進行潛心研究時，認識到特定的吡咯類抗真菌藥對酸不穩定，從而完成了本發明。S卩，本發明的第1方案提供〔1〕一種藥物組合物，含有對酸不穩定的吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽、和堿性物質；〔2〕如前項〔1〕所述的藥物組合物，其中，所述吡咯類化合物為三唑類化合物；〔3〕如前項〔2〕所述的藥物組合物，其中，所述三唑類化合物是選自下述化合物及它們的藥理學上能允許的鹽中的至少1種，所述化合物為(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)_3_(5_氟-4-嘧啶基)(1H-1，2，4_三唑-1-基)-2-丁基二氫磷酸酯、2-(2，4-二氟苯基)_1，3-雙(1H-1，2，4_三唑基)_2_丙基二氫磷酸酯、氯化4-[(乙酰氧基)甲基]-1-[(2札31)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1Η-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鐺、氯化4-[[[N_甲基-N-3_[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰基氧基]乙烷-1-基]-l_[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2_羥基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鐺鹽酸化物、[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑_2_基](2,4-二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-ι-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯；〔4〕如前項〔3〕所述的藥物組合物，其中，所述2-[4-(4_氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯的藥理學上能允許的鹽，為[2-[4-(4_氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽、或[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯二賴氨酸鹽；〔5〕如前項〔1〕〔4〕中任一項所述的藥物組合物，其中，所述堿性物質為無機堿、有機堿、堿性氨基酸或堿性高分子；〔6〕如前項〔5〕所述的藥物組合物，其中，將所述堿性物質制成水溶液或水懸浮液時，PH為8.0以上；〔7〕如前項〔5〕所述的藥物組合物，其中，將所述堿性物質制成水溶液或水懸浮液時，PH為10.0以上；〔8〕如前項〔5〕〔7〕中任一項所述的藥物組合物，其中，所述無機堿為金屬氧化物或金屬氫氧化物、或它們的混合物或它們的復合體；〔9〕如前項〔5〕〔8〕中任一項所述的藥物組合物，其中，所述無機堿為選自堿式碳酸鎂(magnesiumcarbonatehydroxide)、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋁干凝膠、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、偏硅鋁酸鎂(magnesiumaluminometasilicate)、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、合成水滑石、氫氧化鋁和氫氧化鎂的共沉淀物、氫氧化鋁和碳酸鎂和碳酸鈣的共沉淀物、及氫氧化鋁和碳酸氫鈉的共沉淀物中的至少1種；〔10〕如前項〔5〕〔8〕中任一項所述的藥物組合物，其中，所述無機堿為選自堿式碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氧化鈣、及硅酸鈣中的至少1種；〔11〕如前項〔5〕〔8〕中任一項所述的藥物組合物，其中，所述無機堿為選自堿式碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、及硅酸鈣中的至少1種；(12)如前項〔5〕所述的藥物組合物，其中，所述有機堿為選自硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉(stearylsodiumfumarate)、檸檬酸三鈉、苯甲酸鈉、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二環己基甲基胺、N-甲基吡咯烷、及葡甲胺(Meglumine)中的至少1種；〔13〕如前項〔5〕所述的藥物組合物，其中，所述堿性氨基酸為選自賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸、及精氨酸中的至少1種；〔14)如前項〔5〕所述的藥物組合物，其中，所述堿性高分子為選自氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、及乙基纖維素中的至少1種；〔15〕如前項〔1〕〔14〕中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為抗真菌劑。另外，本發明的第2方案提供〔16〕一種藥物組合物的穩定化方法，包括混合吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽和堿性物質的工序；進而，本發明的第3方案提供〔17〕一種藥物組合物的制造方法，包括混合吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽和堿性物質的工序。根據本發明，能夠得到一種含有具有抗真菌作用的吡咯類化合物的、穩定的藥物組合物。本發明涉及的藥物組合物，對生物體的吸收優良，能夠發揮優異的抗真菌作用。另外，根據本發明，能夠制造穩定的片劑、顆粒劑、膠囊劑等，因此可以容易地全身給與可服用的抗真菌藥。具體實施例方式以下，給出本申請說明書中使用的用語等的含義、本發明的實施方案等，詳細地說明本發明。本發明涉及的藥物組合物含有對酸不穩定的吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽、和堿性物質。此處，本發明中使用的用語“對酸不穩定的吡咯類化合物”，是指在不存在堿性物質的條件下在制劑中配合化合物進行保管時殘存率降低，而配合堿性物質時可以抑制殘存率降低的化合物。上述化合物中，作為本發明中使用的對酸不穩定的吡咯類化合物的優選具體例，為具有抗真菌作用的三唑類化合物及其藥理學上能允許的鹽。較優選特表2003-520235號公報中公開的化合物或(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5_氟-4-嘧啶基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基二氫磷酸酯〔伏立康唑二氫磷酸酯(Voriconazoledihydrogenphosphate)〕、2_(2，4_二氟苯基)_1，3_雙(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙基二氫磷酸酯〔福司氟康唑(Fosfluconazole)〕、氯化4-[(乙酰氧基)甲基]_1_[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2_羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1!1-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鐺〔1六1(-457〕、氯化4-[[例-甲基4-3-[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶_2_基]氨基甲酰基氧基]乙烷-I-基]-I-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)_2_羥基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鐺鹽酸化物〔BAL8557〕、或下式(1)表示的[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯。上述化合物可以為外消旋體，也可以為R體、S體等光學活性體。其中，較優選[(1札21)-2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯或其單賴氨酸酯或二賴氨酸酯。需要說明的是，式(1)所示的化合物可以通過特表2003-520235號記載的方法合成。福司氟康唑伏立康唑二氫磷酸酯作為上述化合物的鹽，只要為藥理學上能允許的鹽即可，沒有特殊的限定，例如可以舉出與無機堿的鹽、與有機堿的鹽、與堿性氨基酸的鹽等。作為與無機堿的鹽的具體例，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽、銨鹽等。作為與有機堿的鹽的具體例，例如可以舉出三甲胺、三乙胺等烷基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等鏈烷醇胺、吡啶、甲基吡啶等雜環式胺、二環己基胺、N，N’-二芐基乙二胺的鹽等。作為與堿性氨基酸的鹽的具體例，例如可以舉出賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸、精氨酸的鹽等。上述鹽中，優選為與氨基酸的單、二、三鹽。特別優選為單賴氨酸鹽。作為本發明中可以使用的堿性物質的具體例，可以舉出無機堿、有機堿、堿性氨基酸、堿性高分子等。也可以將上述堿性物質2種以上組合使用。此處，本發明中使用的堿性物質，可以為其1%水溶液或懸浮液的PH為7以上的物質，優選pH為8以上的物質，更優選為PH為10以上的物質。作為無機堿的具體例，例如可以舉出堿式碳酸鎂、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇、重質碳酸鎂、沉淀碳酸鈣、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋁鎂、氫氧化鋁干凝膠、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋇、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鎂鋁、鋁酸鎂、偏硅酸鎂鋁、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、合成水滑石、氫氧化鋁和氫氧化鎂的共沉淀物、氫氧化鋁和碳酸鎂和碳酸鈣的共沉淀物、氫氧化鋁和碳酸氫鈉的共沉淀物等。優選為堿式碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、硅酸鈣，較優選為堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸氫鈉。作為有機堿的具體例，例如可以舉出硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、檸檬酸三鈉、苯甲酸鈉、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二環己基甲基胺、N-甲基吡咯烷等。優選為硬脂酸鈣、檸檬酸三鈉、苯甲酸鈉，較優選為苯甲酸鈉。作為堿性氨基酸的具體例，例如可以舉出賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸、精氨酸等。優選為賴氨酸、精氨酸，較優選為精氨酸。作為堿性高分子的具體例，例如可以舉出氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、乙基纖維素等。本發明涉及的藥物組合物中，堿性物質的配合量相對于1重量份吡咯類化合物為0.0011重量份，優選為0.010.5重量份，更優選為0.020.25重量份。本發明涉及的藥物組合物可以作為片劑、膠囊劑、顆粒劑、細粒劑、散劑、液體制齊U、糖漿劑、咀嚼劑、糖錠劑等口服劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、貼劑等外用劑、注射劑、舌下劑、吸入劑、滴眼劑、栓劑等任意劑型使用。優選為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑或注射劑。本發明涉及的藥物組合物，可以通過第14版日本藥典說明書的制劑總則記載的方法等公知的方法制造。例如，為顆粒劑時，根據需要向吡咯類化合物中加入賦形劑、粘合劑、崩解劑、溶劑等，進行攪拌造粒，擠出造粒、轉動造粒、流化床造粒、噴霧造粒等進行制造。另外，可以對精制白糖球狀顆粒、乳糖結晶纖維素球狀顆粒、白糖淀粉球狀顆粒、粒狀結晶纖維素等芯物質一邊噴霧水、或白糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等粘合劑溶液，一邊涂布含有吡咯類化合物及玉米淀粉、結晶纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等添加劑的散布劑。進而，可以根據需要進行整粒、粉碎。根據需要，可以進一步向如上所述制造的顆粒劑中加入賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗氧化劑、矯味劑、著色劑、香料等，壓片，制成片劑。另外，也可以向作為原藥的吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽中加入必要的賦形劑，直接壓片，制成片劑。另外，也可以向吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽中加入混合乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、微晶纖維素、甘草末、甘露醇、磷酸鈣、硫酸鈣等賦形劑，將由此得到的物質或上述顆粒劑填充到膠囊中。作為賦形劑的具體例，例如可以舉出乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、結晶纖維素、微晶纖維素、甘草末、甘露醇、赤蘚醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、硅酸酐、硅酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸鈣、無水磷酸鈣、硫酸鈣等。作為粘合劑的具體例，例如可以舉出明膠、淀粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、部分α化淀粉、α化淀粉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、普魯蘭多糖(pullulan)、甘油等。作為崩解劑的具體例，例如可以舉出氨基酸、淀粉、玉米淀粉、碳酸鈣、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯聚吡咯烷酮等。作為潤滑劑的具體例，例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉、聚乙二醇(macrogol)等。作為抗氧化劑的具體例，例如可以舉出抗壞血酸鈉、L-半胱氨酸、亞硫酸鈉、生育酚、大豆卵磷脂等。作為矯味劑的具體例，例如可以舉出檸檬酸、抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、阿斯巴甜(aspartame)、丁磺氨鉀、甜味蛋白(Thaumatin)、糖精鈉、甘草酸二鉀、谷氨酸鈉、5’-肌苷酸鈉、5’-鳥苷酸鈉等。作為著色劑的具體例，例如可以舉出氧化鈦、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂蟲紅、卡紅、核黃素、食用黃5號、食用藍2號等。作為香料的具體例，例如可以舉出檸檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油、冰片、香草香精(Vanillaflavor)等。另外，制造液體制劑時，也可以相同地使用公知方法。將作為主藥的吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽溶解于精制水或乙醇等溶劑中，根據需要，也可以加入表面活性劑、消泡劑等。作為表面活性劑的具體例，例如可以舉出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯·聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸鈉等。作為消泡劑的具體例，例如可以舉出甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨醇三油酸酯等。本發明涉及的藥物組合物，對念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛癬菌屬(Trichophyton)、表皮癬菌屬(Epidermophyton)、小孢子癬菌屬(Microsporum)、組織胞漿菌屬(Histoplasma)、芽生菌屬(blastomyces)、球孢子菌屬(coccidioides)等真菌類等具有優異的抗真菌活性。本發明涉及的藥物組合物對治療或預防動物、特別是哺乳類、更具體而言對人的真菌感染癥有用。因此，本發明涉及的藥物組合物可以給與哺乳類特別是人，作為其組成成分的吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽的給與量，可以根據各藥劑的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各條件而變化，例如，通過片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等口服給藥時，為102000mg/天、優選為100IOOOmg/天，通過栓劑給藥時，為102000mg/天、優選為100IOOOmg/天，通過注射劑給藥時，為1IOOOmg/天、優選為10500mg/天。實施例以下，舉出實施例及比較例，更詳細地說明本發明，這些例子用于舉例說明，但本發明并不限定于以下的具體例。本領域技術人員可以對以下給出的實施例進行多種變化來實施本發明，這些變化也包含在本申請權利要求的范圍之內。制造例1二-叔丁基-{[(lR、2R)-2_(4-氰基苯基)-1，3_噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1!1-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基磷酸酯秤取17.77g(0.46摩爾)62%氫化鈉至2L四頸燒瓶中，在氮氣氛下加入四氫呋喃(113mL)。將浴溫設定在-5°C，攪拌12分鐘后，滴入溶解了20.44g(0.080摩爾)碘的四氫呋喃溶液(113mL)。將浴溫設定為20°C，攪拌78分鐘后，再使浴溫為-5°C，攪拌65分鐘。經16分鐘滴入溶解有70.5g(0.16摩爾)4-{2-[(1R，2R)-2-(2,4-二氟苯基)_2_羥基-1-甲基-3-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1，3-噻唑-4-基}芐腈的四氫呋喃(289mL)溶液，然后在浴溫-5°C下攪拌48分鐘。加入含有64.36g二叔丁基氯甲基磷酸酯的四氫呋喃(7mL)溶液，將浴溫設定為20°C，攪拌整夜。將浴溫設定為_5°C，冷卻后經24分鐘滴入含有3.2g磷酸的叔丁基甲基醚(529mL)。攪拌90分鐘后，加入352mL水，再加入352mL水，分液。接下來用2%NaOH水溶液704mL、食鹽水、水依次洗滌后，向分離的有機層中加入3.20gN-甲基嗎啉，在浴溫30°C下減壓下濃縮，得到196g(含有凈重IOOg)標題化合物。制造例2[(1R、2R)-2-(4_氰基苯基)_1，3_噻唑_2_基](2，4_二氟苯基)(1H-1，2，4_三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽將196g(0.15摩爾)制造例1所得的二叔丁基-{[(1R、2R)_2_(4_氰基苯基)_1，3-噻唑-2-基]-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基}_氧基]甲基磷酸酯粗體溶解于16ImL甲醇中，在浴溫-20V下冷卻。經21分鐘滴入250mL濃鹽酸，在0°C下反應4小時，加入到1795mL溶解有264gK2HP04、542gNa2HPO412水合物的水溶液和700mL乙酸乙酯的混合液中。將上層分液，用IL5%食鹽水洗滌后，用10%K3P0yK(1030mL)分2次萃取。將1(丨04萃取層轉移至3L燒瓶中，加入570mL乙酸丁酯，攪拌下滴入210mL5NHCl水溶液。此時水層的PH為2.8。接下來，用570mL5%食鹽水洗滌有機層。加入89mL溶解有30.82g賴氨酸的水溶液，分取下層。向賴氨酸水萃取層中加入IllmL乙醇，加入41mL乙酸。進而加入337mL乙醇、38mL水、14mL乙酸，轉移至3L燒瓶中。加入1345mL乙醇，加入400mg晶種，在浴溫40°C下攪拌6小時，然后，在將浴溫設定為25°C的狀態下攪拌60小時，濾取生成的結晶。用160mL乙醇洗滌結晶，在浴溫50°C下干燥2小時，形成乙醇溶劑合物，得到64.5g(收率58%)為黃白色結晶的標題化合物。1H-WR(D2OdOOMHz)δ:1·21(t，J=7Hz，3Η)，1.26(d，J=7Hz，3Η)，1.51(m，2Η)，1.75(m,2H)，1.93(m,2H)，3.05(t,J=7Hz,2H)，3.68(q,J=7Hz,2H)，3.78(t,J=6Hz,1H)，3.85(q,J=7Hz,1H)，5.10(d,J=16Hz,1H)，5.17(d,J=16Hz,1H)，5.25(dd,J=8，6Hz，lH)，5.41(dd，J=8，7Hz，1H)，6.80(m，1H)，6.83(m，1H)，7.15(m，1H)，7.57(d，J=8Hz,2H)，7.66(s,1H)，7.71(d,J=8Hz,2H)，7.89(s,1H)，8.70(s,1H).實施例1向l.Og制造例2所得的[2-[4-(4-氰基苯基)_1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1Η-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽(以下簡單地表示為“化合物A”。)、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g堿式碳酸鎂。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例2向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g氫氧化鎂。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例3向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g氧化鎂。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例4向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g碳酸鈉。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例5向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g碳酸氫鈉。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例6向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g硅酸鈣。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例7向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合碳酸鈣0.2g。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、網田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例8向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g精氨酸。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例9向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g硬脂酸鈣。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例10向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g檸檬酸三鈉。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。實施例11向1.Og化合物A、0.8g噴霧干燥甘露醇(ParteckM200,MERCK)中混合0.2g苯甲酸鈉。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。比較例1混合1.Og化合物A、1.Og噴霧干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)。秤取200mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、網田精工)制片，得到含有IOOmg化合物A的、重量200mg、直徑11.3mm的片劑。試驗例1將實施例112及比較例1中制造的片劑在開放環境下、溫度60°C、相對濕度75%的條件下保存1周，使用高效液相色譜法(稱為“HPLC”。)測定片劑中化合物A的殘存量。其結果如表1所示。HPLC條件檢測器紫外吸光光度計(測定波長282nm)柱向內徑4.6mm、長5cm的不銹鋼管中填充3μm液相色譜用十八烷基甲硅烷基化硅膠得到的柱(L-ColumnODS(化學物質評價研究機構))柱溫度40°C流動相A相30mM乙酸銨B相乙腈流量1.5mL/分鐘梯度條件；[表1]注入量5yL樣品架溫度20°C分析時間17分鐘[表2]如表1所示，通過配合各種堿性物質，化合物A的殘存率顯著提高。總之，即使在將化合物A制劑化時，也能制造改善了保存穩定性的藥物組合物。實施例12將1275g化合物A、255.Og硅酸鈣、127.5g交聯羧甲基纖維素鈉、255.Og氧化鎂及331.5g甘露醇用高速攪拌造粒機(Supermixer(株)KAWATA)混合。向混合粉末中添加乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。將造粒物用箱型干燥機((株)P0WREX)干燥，通過整粒機(Powermill昭和技研(株))整粒。向整粒粉末中加入255.Og交聯羧甲基纖維素鈉和51.Og硬脂酸鎂，通過旋轉式混合機(Tumblermixer)混合。將混合粉末用壓片機(HT-CVX-SS(株)畑鐵工所)壓片，得到素片(noncoatedtablet)。使用膜包衣機(HicoaterLABO=FREUND產業(株))通過常用方法將此素片進行膜包衣。實施例13用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、1.5g交聯羧甲基纖維素鈉、0.Ig氧化鎂及1.75g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(送風定溫干燥機、EYELA)干燥，通過篩孔Imm的篩進行整粒。向整粒粉末中加入1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg該混合物，使用壓縮成形性測定裝置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有85mg化合物A的重量170mg、直徑7.5mm的片劑。實施例14用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交聯羧甲基纖維素鈉、0.3g氧化鎂及1.55g甘露醇。向混合粉末中添加乙醇水=71(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(送風定溫干燥機、EYELA)干燥，通過篩孔Imm的篩，進行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直徑7.5mm的片劑。實施例15用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交聯羧甲基纖維素鈉、0.5g氧化鎂及1.35g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(送風定溫干燥機、EYELA)干燥，通過篩孔Imm的篩，進行整粒。向整粒粉末中加入1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直徑7.5mm的片劑。實施例16用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交聯羧甲基纖維素鈉、0.05g氫氧化鈉及1.8g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，進行造粒。將造粒物用干燥機(送風定溫干燥機、EYELA)干燥，通過篩孔Imm的篩進行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(Tabflex、R田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直徑7.5mm的片劑。實施例17用乳缽混合5.(^化合物六、0.38聚乙烯吡咯烷酮、1.58交聯羧甲基纖維素鈉、0.Ig氫氧化鈉及1.75g甘露醇。向混合粉末中添加乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(送風定溫干燥機、EYELA)干燥，通過篩孔Imm的篩進行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(TabfIex、岡田精工)制片，得到含有85mg化合物A的重量170mg、直徑7.5mm的片劑。比較例2用乳缽混合5.Og化合物A、0.3g聚乙烯吡咯烷酮、1.5g交聯羧甲基纖維素鈉及1.85g甘露醇。向混合粉末中加入乙醇水=7l(w/w)混合液，造粒。將造粒物用干燥機(送風定溫干燥機、EYELA)干燥，通過篩孔Imm的篩進行整粒。向整粒粉末中添加1.2g羧甲基纖維素、0.05g硅酸鈣及0.Ig硬脂酸鎂，混合。取170mg此混合物，使用壓縮成形性測定裝置(Tabflex、岡田精工)制片，得到含有85mg化合物A的、重量170mg、直徑7.5mm的片劑。試驗例2將上述實施例及比較例中制造的片劑在開放環境下、于溫度60°C、相對濕度75%的條件下保存6天，使用高效液相色譜法(HPLC)測定片劑中化合物A的殘存量。其結果如表所示。HPLC條件檢測器紫外吸光光度計(測定波長287nm)柱向內徑4.6mm、長15cm的不銹鋼管中填充3μm液相色譜用辛基化硅膠得到的柱(CAPCELLPAKC8DD、資生堂)柱溫45°C流動相A相30mM乙酸銨溶液/乙腈(900:100v/v)B相:30mM乙酸銨溶液/乙腈(100:900v/v)流量l.OmL/分鐘梯度條件；[表3]注入量10yL樣品架溫度15°C分析時間60分鐘[表4]如表所示，相對于化合物A配合2%以上氧化鎂或氫氧化鈉，由此提高化合物A的殘存率。產業上的可利用性根據本發明，能夠得到含有具有抗真菌作用的吡咯類化合物的穩定的藥物組合物。本發明涉及的藥物組合物在生物體中的吸收良好，能夠發揮優異的抗真菌作用。另外，根據本發明，能夠制造穩定的片劑、顆粒劑、膠囊劑等，因此能夠容易地全身給與可服用的抗真菌藥，作為深部真菌癥等各種真菌癥治療藥有用。權利要求一種藥物組合物，含有堿性物質以及下述任一種化合物[2[4(4氰基苯基)1，3噻唑2基]1(2，4二氟苯基)1(1H1，2，4三唑1基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽、或[2[4(4氰基苯基)1，3噻唑2基]1(2，4二氟苯基)1(1H1，2，4三唑1基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯二賴氨酸鹽，其中所述堿性物質制成1％水溶液或1％水懸浮液時，pH為8.0以上。2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述堿性物質為選自堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硅酸鈣、碳酸鈣、精氨酸、硬脂酸鈣、檸檬酸三鈉、苯甲酸鈉中的至少1種。3.如權利要求1或2所述的藥物組合物，其中，所述堿性物質為堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸氫鈉、硅酸鈣、精氨酸中的至少1種。4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為抗真菌劑。全文摘要本發明提供一種含有作為抗真菌藥有用且穩定的吡咯類化合物的藥物組合物。根據本發明，通過在對酸不穩定的吡咯類化合物中配合堿式碳酸鎂、三乙胺、精氨酸等堿性物質，能解決上述課題。上述藥物組合物在制造、保管中即使溫度、濕度等條件變化，化合物也不分解，較穩定。另外，通過制成口服制劑、注射劑，能夠全身給藥，故作為深部真菌癥的治療藥有用。文檔編號A61K31/675GK101890028SQ20101022642公開日2010年11月24日申請日期2007年2月22日優先權日2006年2月22日發明者原田努,大前浩史,石本隼人申請人:衛材R&D管理有限公司