專利名稱：注射用氨曲南配方及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及注射用氨曲南的配方及其制備的工藝。
背景技術：
氨曲南(Aztreonam)為美國施貴寶公司開發的第一個應用于臨床的單環β -內酰 胺類抗生素，1984年在意大利上市，對革蘭氏陰性桿菌有較強的抗菌活性，對β -內酰胺酶 穩定。近年來，隨著抗菌藥物的廣泛應用，革蘭氏陰性桿菌感染所占比例明顯增高，其耐藥 菌株亦明顯增多，使得頭孢菌素類抗生素的臨床療效遠不如以前。但氨曲南因其獨物的結 構，使細菌對其敏感，因而在臨床上應用廣泛，療效確切，并成為一個不可多得的好藥。氨曲南口服幾乎不吸收(不足1%)，肌注吸收迅速、完全，在體內廣泛分布于各種 組織和體液中，并可達有效治療濃度，因而適宜制成注射劑給藥。同時由于氨曲南在溶液狀 態下穩定性差，不能耐受熱力滅菌，因而不能開發成溶液形式的注射劑，只能開發成固體形 式的注射劑，即注射用氨曲南。在現有的生產技術中，注射用氨曲南通常采用三種方法生產，其一是將氨曲南與 精氨酸按照一定比例溶解于水中，進行無菌無熱源處理后進行冷凍干燥；其二是采用氨曲 南與精氨酸混合，直接無菌分裝獲得；其三是采用氨曲南與精氨酸在有機溶劑中成鹽，重結 晶獲得的固體直接無菌分裝。然而，以上三種方法均存在優缺點首先，采用冷凍干燥法獲得的注射用氨曲南，其氨曲南生產耗能大；其優點是能保 證兩種成分分裝的劑量、比例。其次，氨曲南與精氨酸混合后無菌分裝，二者難于混合均勻，分裝過程中的振動也 容易導致二者分層，使每瓶中氨曲南與精氨酸的比例相差大，每瓶之間的澄清度、PH及刺激 性均不同。此外，在儲存、運輸、分裝時的振動，容易導致二者分層，混合不均，氨曲南與精氨 酸不能全面接觸和保護，導致每瓶之間的氨曲南溶解度、溶解速度、穩定性等不一致。另外，要求氨曲南與精氨酸均為無菌物料，對物料的潔凈度要求高，從而增加了產 品的成本。第三，采用氨曲南與精氨酸成鹽后，重結晶的方法，缺點是要使用有損耗有毒的有 機溶劑，不僅對生產人員的身體可能造成有害影響，對環境也不友好。在真空冷凍干燥方法中，根據一般原理及實踐經驗，為了提高干燥的效率，通常都 希望提高一次干燥期間制品的溫度。有報道稱，一次干燥的溫度每升高rc，干燥的效率可 以提高10% 13%。然而，如果一次干燥期間制品溫度超過其玻璃化轉變溫度，制品會出 現萎縮、熔融、分層等令人生厭的外觀，以及出現水分過高、雜質增加、穩定性差等不期望的 質量，而這對于治療用藥品來說往往是不可接受的。正是由于這個原因，許多產品的真空 冷凍干燥過程都不得不將一次干燥期間制品的溫度控制在低于其玻璃化轉變溫度，從而導 致真空冷凍干燥周期變得相當長，例如長達一周，并因此產生巨大的能耗，增加了產品的成 本。
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然而，本發明人驚奇地發現，采用本配方的注射用氨曲南，可以在高于其玻璃化轉 變溫度的條件下，進行一次干燥。具體地，本配方的注射用氨曲南溶液，其玻璃化轉變溫度 為-20. 220C。在一次干燥期間，將擱板溫度設置為0 8°C，真空度相應地設置為5 15Pa， 使得一次干燥的絕大部分時間制品的溫度都處于-20 _5°C，超過了其玻璃化轉變溫度。 而采用這樣的條件制得的注射用氨曲南成品仍具有良好的外觀及質量，從而極大地提高了 干燥的效率。

發明內容
本發明是在冷凍干燥工藝的基礎上，提供了一種新的注射用氨曲南及其生產方 法，所得到的注射用氨曲南不僅具有一般冷凍干燥工藝所能保證兩種成分比例及分裝劑量 準確，每瓶之間分裝差異小等優點，更重要的是，極大地提高了真空冷凍干燥的效率，縮短 了真空冷凍干燥的時間，降低了能耗。發明目的本發明的目的是提供一種注射用氨曲南。本發明的另一個目的是提供上述注射用氨曲南的生產方法，其具有更高的冷凍干 燥效率，從而降低了能耗。技術方案一種注射用氨曲南的配方如下按重量份數氨曲南(以C13H17N5O8S2計)500重量份數精氨酸400重量份數注射用水2000重量份數一種注射用氨曲南的制備工藝，其制備步驟如下A.稱量先稱取2000重量份數的注射用水置容器中，再添加400重量份數的精氨 酸至上述容器中攪拌溶解，然后添加500重量份數的氨曲南至上述容器中攪拌溶解；B.除熱原向上述容器中加入占溶液總重量0. 的針用活性炭，攪拌吸附20分 鐘，過濾脫炭；C.除菌在8小時內將配制成的藥液經0. 22 μ m級濾膜過濾除菌；D.灌裝在8小時內將除菌后的藥液灌裝至小瓶中；E.凍干將裝有藥液的小瓶轉移到凍干機的擱板上，_40°C預凍2 3小時，一次 干燥階段設定擱板溫度為0-8°C，設定真空度為5 15Pa，干燥19小時至品溫接近設定溫 度；二次干燥階段設定擱板溫度為30-40°C，設定真空度為5 15Pa，干燥3_5小時至品溫 超過25°C，向凍干箱內充入惰性氣體至一個大氣壓，壓緊瓶塞，再從凍干機中卸出小瓶。所 述的惰性氣體為二氧化碳或氮氣。有益效果本發明人驚奇地發現，采用本配方的注射用氨曲南，可以在高于其玻璃化轉變 溫度的條件下，進行一次干燥。具體地，本配方的注射用氨曲南溶液，其玻璃化轉變溫度 為-20. 22°C。在一次干燥期間，將擱板溫度設置為0 8°C，真空度設置為5 15Pa，使得 一次干燥的絕大部分時間制品的溫度都處于-20 _5°C，超過了其玻璃化轉變溫度。而采 用這樣的條件制得的注射用氨曲南成品仍具有良好的外觀及質量，從而極大地提高了干燥的效率；本發明的注射用氨曲南的制備方法，采用了 0 8°C的一次干燥溫度與5 15Pa的 真空度組合，從而提高了干燥的效率，降低了能耗。首先，本發明所提供的注射用氨曲南的制備方法，可以除去氨曲南及精氨酸中可 能存在的微生物負載及細菌內毒素，因而不需要使用無菌無熱原的原料藥及輔料，對原料 藥及輔料的潔凈度要求低，從而降低了成本。其次，本發明所提供的注射用氨曲南及其制備方法，使用較少的注射用水，并因此 縮短了冷凍干燥除去水分的時間。第三方面，本發明的注射用氨曲南含水量少、性質穩定、兩成分的比例及含量均 勻，從而使得每瓶之間的質量更加均勻。第四方面，本發明的注射用氨曲南中氨曲南與精氨酸的接觸是分子水平的接觸， 從而為氨曲南提供了更好的保護。此外，本發明的注射用氨曲南處于無定形狀態，遇水后可以快速地復水溶解，從而 更方便臨床醫護人員使用。


圖1注射用氨曲南0. 5g凍干曲線圖2注射用氨曲南玻璃化轉變溫度測試圖(其中Glass Transition玻璃化轉變， Onset起始點-21. 22°C，Midpoint中點-20. 22°C即氨曲南玻璃化轉變溫度為-20. 22°C )
具體實施例方式實施例1、一種注射用氨曲南的配方如下氨曲南(以C13H17N5O8S2 計)500g精氨酸400g注射用水2000g一種注射用氨曲南的制備工藝，其制備步驟如下1、稱量先稱取2000重量份數的注射用水置容器中，再添加400重量份數的精氨 酸至上述容器中攪拌溶解，然后添加500重量份數的氨曲南至上述容器中攪拌溶解；2、除熱原向上述容器中加入占溶液總重量0. 的針用活性炭，攪拌吸附20分 鐘，過濾脫炭；3、除菌在8小時內將配制成的藥液經0. 22 μ m級濾膜過濾除菌；4、灌裝在8小時內將除菌后的藥液灌裝至小瓶中；5、凍干將裝有藥液的小瓶轉移到凍干機的擱板上，-40°C預凍3小時，一次干燥 階段設定擱板溫度為8°C，設定真空度為5Pa，干燥19小時至品溫接近設定溫度；二次干燥 階段設定擱板溫度為40°C，設定真空度為5Pa，干燥3小時至品溫超過25°C，向凍干箱內充 入二氧化碳使壓力恢復至一個大氣壓，壓緊瓶塞，再從凍干機中卸出小瓶。整個凍干周期為27小時。實施例2、一種注射用氨曲南的配方如下
氨曲南(以C13H17N5O8S2 計)精氨酸注射用水
500g 400g 2000g一種注射用氨曲南的制備工藝，其制備步驟如下1、稱量先稱取2000重量份數的注射用水置容器中，再添加400重量份數的精氨 酸至上述容器中攪拌溶解，然后添加500重量份數的氨曲南至上述容器中攪拌溶解；2、除熱原向上述容器中加入占溶液總重量0. 的針用活性炭，攪拌吸附20分 鐘，過濾脫炭；3、除菌在8小時內將配制成的藥液經0. 22 μ m級濾膜過濾除菌；4、灌裝在8小時內將除菌后的藥液灌裝至小瓶中；5、凍干將裝有藥液的小瓶轉移到凍干機的擱板上，_40°C預凍2小時，一次干燥 階段設定擱板溫度為0°C，設定真空度為15Pa，干燥19小時至品溫接近設定溫度；二次干燥 階段設定擱板溫度為30°C，設定真空度為15Pa，干燥5小時至品溫超過25°C，向凍干箱內充 入氮氣使壓力恢復至一個大氣壓，壓緊瓶塞，再從凍干機中卸出小瓶。整個凍干周期為28小時。實施例3、一種注射用氨曲南的配方如下氨曲南(以C13H17N5O8S2 計)500g精氨酸400g注射用水2000g一種注射用氨曲南的制備工藝，其制備步驟如下1、稱量先稱取2000重量份數的注射用水置容器中，再添加400重量份數的精氨 酸至上述容器中攪拌溶解，然后添加500重量份數的氨曲南至上述容器中攪拌溶解；2、除熱原向上述容器中加入占溶液總重量0. 的針用活性炭，攪拌吸附20分 鐘，過濾脫炭；3、除菌在8小時內將配制成的藥液經0. 22 μ m級濾膜過濾除菌；4、灌裝在8小時內將除菌后的藥液灌裝至小瓶中；5、凍干將裝有藥液的小瓶轉移到凍干機的擱板上，-40°C預凍3小時，一次干燥 階段設定擱板溫度為4°C，設定真空度為10Pa，干燥19小時至品溫接近設定溫度；二次干燥 階段設定擱板溫度為35°C，設定真空度為10Pa，干燥4小時至品溫超過25°C，向凍干箱內充 入氮氣使壓力恢復至一個大氣壓，壓緊瓶塞，再從凍干機中卸出小瓶。整個凍干周期為28小時。對比例1一種注射用氨曲南的配方如下氨曲南(以C13H17N5O8S2 計)500g精氨酸400g注射用水2000g一種注射用氨曲南的制備工藝，其制備步驟如下1、稱量先稱取2000重量份數的注射用水置容器中，再添加400重量份數的精氨
6酸至上述容器中攪拌溶解，然后添加500重量份數的氨曲南至上述容器中攪拌溶解；2、除熱原向上述容器中加入占溶液總重量0. 的針用活性炭，攪拌吸附20分 鐘，過濾脫炭；3、除菌在8小時內將配制成的藥液經0. 22 μ m級濾膜過濾除菌；4、灌裝在8小時內將除菌后的藥液灌裝至小瓶中；5、凍干將裝有藥液的小瓶轉移到凍干機的擱板上，-40°C預凍3小時，一次干燥 階段設定擱板溫度為_4°C，設定真空度為10Pa，干燥19小時至品溫接近設定溫度；二次干 燥階段設定擱板溫度為40°C，設定真空度為lOPa，干燥5小時至品溫超過25°C，向凍干箱內 充入氮氣使壓力恢復至一個大氣壓，壓緊瓶塞，再從凍干機中卸出小瓶。整個凍干周期為29小時。出箱產品為類白色凍干塊狀物，底部熔融，外觀差且水分超過3%。對比例2一種注射用氨曲南的配方如下氨曲南(以C13H17N5O8S2 計)500g精氨酸400g注射用水2000g一種注射用氨曲南的制備工藝，其制備步驟如下1、稱量先稱取2000重量份數的注射用水置容器中，再添加400重量份數的精氨 酸至上述容器中攪拌溶解，然后添加500重量份數的氨曲南至上述容器中攪拌溶解；2、除熱原向上述容器中加入占溶液總重量0. 的針用活性炭，攪拌吸附20分 鐘，過濾脫炭；3、除菌在8小時內將配制成的藥液0. 22 μ m級濾膜過濾除菌；4、灌裝在8小時內將除菌后的藥液灌裝至小瓶中；5、凍干將裝有藥液的小瓶轉移到凍干機的擱板上，_40°C預凍3小時，一次干燥 階段設定擱板溫度為12°C，設定真空度為10Pa，干燥19小時至品溫接近設定溫度；二次干 燥階段設定擱板溫度為40°C，設定真空度為10Pa，干燥5小時至品溫超過25°C，向凍干箱內 充入氮氣使壓力恢復至一個大氣壓，壓緊瓶塞，再從凍干機中卸出小瓶。整個凍干周期為29小時。出箱產品熔融分層，外觀差且水分超過3%。檢測例1實施例1、實施例2、實施例3、對比例1、對比例2的產品質量檢驗結果。
權利要求
一種注射用氨曲南的配方，其特征在于按重量份數其配方為氨曲南500重量份數精氨酸400重量份數注射用水 2000重量份數所述的氨曲南以C13H17N5O8S2計。
2.一種注射用氨曲南的制備工藝，其特征在于一次干燥階段設定擱板溫度為0-8°C， 具體制備工藝如下A.稱量先稱取2000重量份數的注射用水置容器中，再添加400重量份數的精氨酸至 上述容器中攪拌溶解，然后添加500重量份數的氨曲南至上述容器中攪拌溶解；B.除熱原向上述容器中加入占溶液總重量0.的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，過 濾脫炭；C.除菌在8小時內將配制成的藥液經0.22 μ m級濾膜過濾除菌；D.灌裝在8小時內將除菌后的藥液灌裝至小瓶中；E.凍干將裝有藥液的小瓶轉移到凍干機的擱板上，-40°C預凍2 3小時，一次干燥 階段設定擱板溫度為0-8°C，設定真空度為5 15Pa，干燥19小時至品溫接近設定溫度； 二次干燥階段設定擱板溫度為30-40°C，設定真空度為5 15Pa，干燥3-5小時至品溫超過 25°C，向凍干箱內充入惰性氣體使壓力恢復至一個大氣壓，壓緊瓶塞，再從凍干機中卸出小 瓶，成品。
3.根據權利要求2所述的注射用氨曲南的制備工藝，其特征在于所述的惰性氣體為氮氣或二氧化碳。
全文摘要
本發明涉及注射用氨曲南的配方及其制備工藝配制；除熱原；除菌在8小時內將配制成的藥液經0.22μm級濾膜過濾除菌；灌裝在8小時內將除菌后的藥液灌裝至小瓶中；凍干將裝有藥液的小瓶轉移到凍干機的擱板上，-40℃預凍2～3小時，一次干燥階段設定擱板溫度為0-8℃，設定真空度為5～15Pa，干燥約19小時至品溫接近設定溫度；二次干燥階段設定擱板溫度為30-40℃，設定真空度為5～15Pa，干燥3-5小時至品溫超過25℃，恢復凍干箱的壓力至一個大氣壓，壓緊瓶塞，再從凍干機中卸出小瓶。上述制備工藝具有周期短，能耗低等優點。
文檔編號A61K9/08GK101953834SQ20101025928
公開日2011年1月26日 申請日期2010年8月20日 優先權日2010年8月20日
發明者張寶隆, 翁為華 申請人:海南海靈化學制藥有限公司