專利名稱：具有高負(fù)荷的加巴噴丁前藥的口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開內(nèi)容提供的方法涉及具有高負(fù)荷加巴噴丁前藥的持續(xù)釋放口服劑型。
背景技術(shù)：
1-([(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸(1)，
權(quán)利要求
1.片劑劑型，含有約80wt-%至約95wt-%的1-([ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑劑型，含有約300mg至約1300mg的1_([(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，其中所述1-([ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸是游離酸形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑劑型，其中所述游離酸形式的1-([(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸是結(jié)晶的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，含有羥丙基甲基纖維素和潤滑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，含有約3wt-%至約15wt-%的羥丙基甲基纖維素；和約2wt-%至約3wt-%的潤滑劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的片劑劑型，其中所述羥丙基甲基纖維素是具有甲氧基含量為 19% ，羥丙基含量為7% -12%，且在2%水溶液中粘度為80，OOOcps至120，OOOcps 的羥丙甲纖維素2208聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，含有顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的片劑劑型，其中所述顆粒含有高于約95wt-%的1-([ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的片劑劑型，其中所述1-([(α-異丁酰氧基乙氧基)羰基] 氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸是游離酸的形式并且是結(jié)晶的。
11.根據(jù)權(quán)利要求8到10中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，其中所述顆粒含有表面活性劑；和羥丙基甲基纖維素聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的片劑劑型，含有約0. 5wt-%至約2wt-%的表面活性劑；和約0. 5wt-%至約2wt-%的羥丙基甲基纖維素聚合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11和12中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，其中所述羥丙基甲基纖維素聚合物是具有甲氧基含量為觀-30 %，羥丙基含量為7-12 %，且在2 %水溶液中的粘度為 3，OOOcps至5，600cps的羥丙甲纖維素四10聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的片劑劑型，其中所述顆粒基本由下述物質(zhì)組成約98wt-%的1- ([ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸；約Iwt-%的表面活性劑；和約lwt-%的羥丙基甲基纖維素聚合物，所述羥丙基甲基纖維素聚合物是具有甲氧基含量為觀-30%，羥丙基含量為7-12%，且在2%水溶液中粘度為3，OOOcps至5，600cps的羥丙基纖維素四10聚合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，其中所述劑型是持續(xù)釋放劑型。
16.根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，其中所述1_([(α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸從口服片劑劑型中的釋放在37°C，50rpm(USP，II 型)攪拌時(shí)在10mM，pH7.4，含有1 %月桂基硫酸鈉的磷酸二氫鉀緩沖液中表現(xiàn)出下述溶出度特性在約4小時(shí)釋放約至約41% 1-([(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸；在約8小時(shí)釋放約50 %至約78 %的1- ([( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸；在約12小時(shí)釋放約68%至約100%的1-([(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸；以及在約20小時(shí)釋放約95 %至約100 %的1- ([( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求1到15中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，其中所述1_([(α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸從口服片劑劑型中的釋放在37°C，50rpm(USP，II 型)攪拌時(shí)在10mM，pH7.4，含有1 %月桂基硫酸鈉的磷酸二氫鉀緩沖液中表現(xiàn)出下述溶出度特性在約4小時(shí)釋放約30%至約36%的1-([(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸；在約8小時(shí)釋放約56 %至約68 %的1- ([( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸；在約12小時(shí)釋放約76%至約94%的1-([(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸；以及在約20小時(shí)釋放約85 %至約100 %的1- ([( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，在37°C，50rpm(USP，II型)攪拌時(shí)在10mM，pH7.4，含有1 %月桂基硫酸鈉的磷酸二氫鉀緩沖液中表現(xiàn)出的溶出度特性與其中在約4小時(shí)釋放約33%的1- ([ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸、在約8小時(shí)釋放約62%的1-([(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸、在約12小時(shí)釋放約85%的1- ([ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸、在約20小時(shí)釋放約92%的1- ([ ( α -異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-環(huán)己烷乙酸的溶出度特性相比，提供低于15的差異因子以及50-100的f2相似性因子。
19.根據(jù)權(quán)利要求1到18中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，含有約1200mg化合物(1)并且當(dāng)給予10名健康的禁食男性患者群體時(shí)提供以Cmax為約3. 73 μ g/mL至約5. 83 μ g/mL并且 AUCinf為約43. 1 μ gXhr/mL至約67. 3 μ gXhr/mL為特征的平均加巴噴丁血漿濃度曲線。
20.根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一項(xiàng)所述的片劑劑型，含有低于約0.2wt-%的內(nèi)酰胺，其中所述內(nèi)酰胺wt-%是相對于劑型中1-([(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸的標(biāo)稱量。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的片劑劑型，其中所述片劑劑型在暴露于40°C和43%相對濕度下至少約17天時(shí)含有低于約0. 2wt-%的內(nèi)酰胺。
22.根據(jù)權(quán)利要求1到21中任一項(xiàng)所述的口服劑型，具有按照USP1216測定的低于約 0. 5wt-%的脆碎度。
23.固體顆粒，含有高于約95wt-%的1-([(α_異丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-ι-環(huán)己烷乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的固體顆粒，其中所述顆粒表現(xiàn)出低于約20mm的Flodex。
25.根據(jù)權(quán)利要求23和24中任一項(xiàng)所述的固體顆粒，其中所述顆粒通過高速濕法制粒制備。
26.口服劑型，含有權(quán)利要求23到25中任一項(xiàng)所述的顆粒。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的口服劑型，其中所述顆粒被壓制成片劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-22和沈-27中任一項(xiàng)所述的化合物(1)，用于在患者中治療疾病， 其中疾病選自癲癇、特發(fā)性震顫、慢性區(qū)域性疼痛綜合征、肌纖維痛、神經(jīng)根病、腹部內(nèi)臟痛、腸應(yīng)激綜合征、偏頭痛、泛化性焦慮癥、抑郁、失眠、膀胱過度活動(dòng)癥、熱潮紅、早泄、多動(dòng)腿綜合征、神經(jīng)性疼痛、慢性腰痛、酒精依賴、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征、術(shù)后疼痛、癌癥誘導(dǎo)的疼痛、雙相性精神障礙、社交焦慮障礙、帕金森病、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病和外陰痛。
29.權(quán)利要求觀所述的化合物，其中所述疾病是多動(dòng)腿綜合征。
30.權(quán)利要求觀所述的化合物，其中所述疾病是神經(jīng)性疼痛。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-22和沈-27中任一項(xiàng)所述的化合物(1)，用于在患者中預(yù)防疾病， 其中疾病選自癲癇、特發(fā)性震顫、慢性區(qū)域性疼痛綜合征、肌纖維痛、神經(jīng)根病、腹部內(nèi)臟痛、腸應(yīng)激綜合征、偏頭痛、泛化性焦慮癥、抑郁、失眠、膀胱過度活動(dòng)癥、熱潮紅、早泄、多動(dòng)腿綜合征、神經(jīng)性疼痛、慢性腰痛、酒精依賴、復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合征、術(shù)后疼痛、癌癥誘導(dǎo)的疼痛、雙相性精神障礙、社交焦慮障礙、帕金森病、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病和外陰痛。
32.權(quán)利要求31所述的化合物，其中疾病是多動(dòng)腿綜合征。
33.權(quán)利要求31所述的化合物，其中疾病是皰疹后神經(jīng)痛。
全文摘要
公開了具有高負(fù)荷加巴噴丁前藥的持續(xù)釋放口服劑型。
文檔編號(hào)A61K31/195GK102341098SQ201080010562
公開日2012年2月1日 申請日期2010年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日
發(fā)明者S·卡拉波尼, D·J·基德尼, L·E·莫勒 申請人:什諾波特有限公司