專利名稱：作為雄激素受體的配體的[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪的制作方法
作為雄激素受體的配體的[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪本發(fā)明涉及新的雙環(huán)衍生物，更尤其涉及充當(dāng)雄激素受體(AR)的配體的雙環(huán)衍生物。本發(fā)明還涉及制備此類雙環(huán)衍生物的方法及其制備中的新的中間體，涉及含有此類雙環(huán)衍生物的藥物組合物、此類雙環(huán)衍生物在藥物制備中的用途，以及此類雙環(huán)衍生物在治療雄激素受體相關(guān)病癥(例如前列腺癌)中的用途。前列腺癌在發(fā)達(dá)國(guó)家的男性中是第二大最常見(jiàn)的癌癥死亡原因，并預(yù)期占經(jīng)診斷的發(fā)病率的25 %，占由于癌癥而死亡數(shù)的9 %，在美國(guó)2009年超過(guò)27，000例死亡(A. Jemal 等人，CA Cancer J Clin，2009年5月在線公布)。前列腺癌腫瘤生長(zhǎng)的早期是雄激素依賴性的，并因此對(duì)激素治療具有良好的反應(yīng)，所述激素治療的目標(biāo)是通過(guò)手術(shù)(睪丸摘除)或藥物去勢(shì)(例如LHRH激動(dòng)劑 (Zoladex ，布舍瑞林)、LHRH拮抗劑(西曲瑞克)或5 α -還原酶抑制劑(非那雄胺))引起雄激素消耗。這些治療目前常常與雄激素拮抗劑(例如Casodex 、醋酸環(huán)丙孕酮、氟他胺)聯(lián)合使用，以實(shí)現(xiàn)完全雄激素阻斷。雄激素剝奪治療的引入代表了前列腺癌治療的一個(gè)重大進(jìn)步，然而，雖然在大多數(shù)患者中最初高度有效，但癌癥將在2-3年內(nèi)復(fù)發(fā)。這種復(fù)發(fā)標(biāo)志著癌癥過(guò)渡到所謂的去勢(shì)抵抗?fàn)顟B(tài)，在這種狀態(tài)中，腫瘤在低循環(huán)睪酮的存在下繼續(xù)生長(zhǎng)，并且不再對(duì)經(jīng)典的雄激素拮抗劑起反應(yīng)。去勢(shì)抵抗性前列腺癌是一大未滿足的醫(yī)學(xué)需求，其五年存活率低于15 %。多西他賽是目前唯一顯示改善存活率的療法，提供2個(gè)月的益處(0. Smaletz 和 H. I Scher, Semin. Urol. Oncol.，2002，20 155-163 ;D. A. Loblaw 等人，J. Clin. Oncol.，2007，25 :1596-1605)。目前，來(lái)自臨床和臨床前研究的大量證據(jù)支持以下觀念雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于大多數(shù)去勢(shì)抵抗性前列腺癌是重要的。雄激素受體屬于類固醇激素受體家族，它起轉(zhuǎn)錄因子的作用。雄激素與雄激素受體的結(jié)合導(dǎo)致受體的穩(wěn)定，并且防止其經(jīng)歷快速的蛋白酶解降解。將雄激素和雄激素受體的復(fù)合物運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核中，在那里其通過(guò)與它們的雄激素應(yīng)答DNA要素(在此類雄激素應(yīng)答基因的啟動(dòng)子區(qū)中)結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)雄激素應(yīng)答基因的表達(dá) (D. J. Lamb 等人，Vitam. Horm. 2001，62，199-230)。目前充分確立的是，大多數(shù)去勢(shì)抵抗性腫瘤(castrate resistant tumours)具有功能性雄激素受體，其常常被突變或擴(kuò)增。受體突變發(fā)生在大約25-30%的用拮抗劑治療的患者中，能夠?qū)е码s亂的受體，所述雜亂的受體將雄激素拮抗劑識(shí)別為激動(dòng)劑或被其它甾體如糖皮質(zhì)激素所刺激。雄激素受體的基因擴(kuò)增和過(guò)度表達(dá)是去勢(shì)抵抗性癌癥中的共同發(fā)現(xiàn)，且導(dǎo)致對(duì)低水平的雄激素過(guò)敏。臨床前，受體常常在去勢(shì)抵抗性前列腺癌的體外和體內(nèi)模型中過(guò)度表達(dá)。受體的過(guò)度表達(dá)能夠?qū)⒓に貞?yīng)答品系(lines)轉(zhuǎn)化為激素不應(yīng)性 (hormone refractory)品系，并且使用siRNA去除雄激素受體防止雄激素非依賴性異種移植物模型的生長(zhǎng)，這是支持該受體在從雄激素依賴性到雄激素抵抗性疾病的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的數(shù)據(jù)(B. J. Feldman ；D. Feldman.，Nat Rev Cancer, 2001,1,34-45 ；Chen 等人，Curr Opin Pharmacol. ，2008，8，440-8)。在各種生長(zhǎng)期的前列腺腫瘤的治療中，抗雄激素的鑒定是非常有用的，所述抗雄激素不但抑制天然形式的雄激素受體，而且抑制它的突變形式，從而改變受體分子，使得它變得不穩(wěn)定。此類化合物可以抑制腫瘤生長(zhǎng)的復(fù)發(fā)或至少延長(zhǎng)無(wú)瘤間歇。在雌激素受體的情況下，已經(jīng)鑒定此類配體使該受體不穩(wěn)定，并導(dǎo)致體外和體內(nèi)受體含量降低(S. Dauvois 等人，Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992,89,4037-41 ；R. A. McClelland 等人，Eur. J. Cancer, 1996，32A，413-416)。在雄激素受體的情況下，PCT/GB2008/051206中已經(jīng)描述了能夠體外誘導(dǎo)雄激素受體的細(xì)胞減量調(diào)節(jié)的一系列雙環(huán)衍生物。雖然如此，對(duì)于具有高水平的雄激素受體效力以及有利的物理性能(如良好的水溶性、高水平的滲透性和/或低水平的血漿蛋白結(jié)合)的其它化合物仍然存在著需求。本文描述了能夠誘導(dǎo)雄激素受體的細(xì)胞減量調(diào)節(jié)的其它一系列的雙環(huán)衍生物。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，因此提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，X1-X2表示 CH-CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y表示N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中k表示0，m表示2或3， η表示1且ρ表示0或1ο
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中k表示0，m表示2或3， η表示1且ρ表示1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2和R3均表示氫 ο
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4表示甲基或乙?；?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自6-(4-{4-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1， 2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪；1-甲基-4-[244-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；4-[2-G-{4-羥基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；1-甲基_4-[244-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-基]哌嗪-l-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-環(huán)丙基-4-[2-G-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪_6_基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-環(huán)丙基-4-[2-G-{l-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；4-甲基-1-[244-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-基]哌嗪-l-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；4-甲基-1-[244-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-甲基-4-[344-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-環(huán)丙基-4-[3-G-{l-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-甲基-4-{2-[(5-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}吡啶-2-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮；4-[2-(2-氟-4-{4-羥基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；4-[2-(2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶_4_基} 苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；6-(4-{4-[2-(4-乙?；?1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；1-乙基-4-[3-G-{l-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-(1-甲基乙基)-4-[3-0-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-(2-甲氧基乙基)-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[244-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-(1-甲基乙基)-4-[2-0-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；2-氧代-2-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_ 基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙醇；6-[4-{2-W-(甲氧基乙?；?哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；(2S)-1-氧代-1-{4-[2-G-U-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪 _6_ 基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；OR)-1-氧代-1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]噠嗪 _6_ 基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；6-{4-[4-(2-{4-[(2S)-2-甲氧基丙?；鵠哌嗪基}乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；6- (4- {4- [ (IR) -2- (4-乙?；哙?1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)_3_ (三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；6- (4- {4- [(IS) -2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)_3_ (三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；6-(4-{4-[(IS)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；6-(4-{4-[(IR)-2-(4-乙?；哙?1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-醇；4-[2-G-{4-羥基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪-6-基]哌啶-4-基} -3-甲基苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；4-甲基-1-[244-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪；4-{4-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基]-2-氟苯基}-1_[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-醇；4-[2-(3-氟-4-{4-羥基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[2-{4-羥基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-環(huán)丙基-4-[244-{4-羥基-1-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-1-[3-(三氟甲基) [1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-醇；4-(4-{2-[(3S)-4-乙?；?3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-1-[3-(三氟甲基) [1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-醇；4- {4- [2- (4-乙酰基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙氧基]-2-氟苯基} -1- [3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-醇；4-[3-(3-氟-4-{4-羥基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]噠嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；4-{4-[2-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-醇；4- {4- [2- (4-乙?；?1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)丙氧基]苯基} -1- [3-(三氟甲基) [1,2,4]三唑并[4，3-b]噠嗪-6-基]哌啶-4-醇； 以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
10.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
11.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.用于治療前列腺癌的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療前列腺癌的藥物中的用途。
14.治療需要此類治療的溫血?jiǎng)游锶缛说那傲邢侔┑姆椒?，其包括將有效量的如?quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述動(dòng)物。
15.制備如上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包括方法 (a)、(b)、(c)、⑷、(e)、(f)或(g)，其中，除非另有定義，各變量如上文對(duì)于式(I)化合物所定義(a)使式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的二環(huán)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、Y、k、m、n和p如說(shuō)明書(shū)中所定義。本發(fā)明還涉及制備此類化合物的方法，含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谥委熍c雄激素受體相關(guān)的病癥，尤其前列腺癌中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/5025GK102482280SQ201080032194
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月11日
發(fā)明者A·A·拉鮑, R·H·布拉德伯里 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司