專利名稱：取代的吡咯烷-2-羧酰胺的制作方法
技術領域：
本發明涉及吡咯烷-2-羧酰胺衍生物I以及其對映異構體和可藥用鹽和酷，其充當mdm2相互作用的拮抗劑，因此可用作有效的和選擇性的抗癌試劑。所述化合物具有下式
權利要求
1.式I化合物以及其可藥用鹽和酷，
2.權利要求I的化合物，其中R2選自
3.式II化合物以及其可藥用鹽和酷，
4.權利要求3的化合物，其中R2選自
5.權利要求3的化合物以及其可藥用鹽和酷，其中 R1為選自下面的取代或未取代的雜芳基
6.權利要求5的化合物，其中R2為選自下面的取代的芳基
7.權利要求6的化合物，其中R3為選自下面的取代的低級烷基
8.權利要求1的化合物，其選自外消旋-(2R，3R, 4R, 5S)-4-(4-溴-噻吩-2-基)-3-(3-氯-苯基)_4_ 氰 基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸(⑶-3，4- 二羥基-丁基)-酰胺、外消旋 _ (2R, 3S, 4S, 5S) -4- (5-溴-批 P定 ~2~ 基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4-氰 基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺、外消旋 _ (2R, 3S, 4S, 5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (5-氯-批 P定 ~2~ 基)-4-氰 基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺、手性 _(2R, 3S, 4S, 5S) -3- (3-氣-2-氣-苯基)-4_(5_ 氣-批 P定 ~2~ 基)_4_ 氛 基-5- (2，2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸((S) -3，4- 二羥基-丁基)-酰胺、外消旋_ (2R, 3S, 4S, 5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (5-氯-3-氟-卩比唳~2~基)~4~氰基-5- (2，2- ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸((S) -3，4- ニ羥基-丁基)-酰胺、外消旋-(2R，3S, 4S, 5S) -4- (5-溴-嘧啶-2-基)-3- (3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5- (2，2- ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸((S) -3，4- ニ羥基-丁基)-酰胺、外消旋 _4_ {[ (2R, 3S, 4S, 5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (5-氯-批卩定 ~2~ 基)-4-氰基-5-(2，2-ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酷、外消旋 _4_ {[ (2R, 3S, 4S, 5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)~4~ (5-氯-批卩定 ~2~ 基)-4-氰基-5-(2，2-ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸、外消旋-4- {[ (2R, 3S, 4S, 5S) -4- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸甲酷、外消旋-4- {[ (2R, 3S, 4S, 5S) -4- (5-溴-吡啶-2-基)-3- (3-氯 _2_ 氟-苯基)-4-氰基-5-(2，2-ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯甲酸、外消旋 _ (2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-氯-苯基)-4-氰基-5- (2，2-ニ甲基-丙基)~4~ (批啶-3-基)-吡咯烷-2-羧酸((S) -3，4- ニ羥基-丁基)-酰胺、外消旋-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (6-氯-批卩定-3-基)-4-氰基-5-(2，2- ニ甲基-丙基-吡咯烷-2-羧酸[2-((S)-2，2- ニ甲基-[1，3] ニ氧雜環戊-4-基)-こ基]-酰胺、外消旋-(2R, 3R, 4R, 5S) -3- (3-氯-苯基)-4- (6-氯-批卩定-3-基)-4-氰基-5- (2，2- ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羧酸((S) -3，4- ニ羥基-丁基)-酰胺、外消旋 _4_ {[ (2R, 3S, 4S, 5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (5-氯-3-氟-批啶-2-基)-4-氰基-5- (2，2- ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯以及外消旋 _4_ {[ (2R, 3S, 4S, 5S) -3- (3-氯-2-氟-苯基)-4- (5-氯-3-氟-批啶-2-基)-4-氰基-5- (2，2- ニ甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-氟-苯甲酸甲酷。
9.ー種藥用制劑，其包含式II化合物或者其可藥用鹽或酷、以及可藥用賦形劑和/或載體，
10.制備權利要求廣8中任ー項的化合物的方法，其包括使烯胺II與已活化的烯烴III進行匯集[2+3]環加成反應，
11.權利要求廣8中任ー項的化合物，其用作治療活性物質。
12.權利要求廣8中任ー項的化合物用于治療或預防細胞增殖病癥，特別是乳腺腫瘤、 結腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤的用途。
13.權利要求廣8中任ー項的化合物用于制備治療或預防細胞増殖病癥，特別是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤的藥物的用途。
14.權利要求rs中任ー項的化合物，其用于治療或預防細胞增殖病癥，特別是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤。
15.權利要求1 8中任ー項的化合物，其根據權利要求10的方法制備。
16.治療或預防細胞増殖病癥，特別是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤和前列腺腫瘤的方法，該方法包括給藥有效量的權利要求廣8中任ー項的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)的吡咯烷-2-羧酰胺衍生物，其中R1、R2、R3、R3、R4、R5如本申請中所述，并且其充當mdm2相互作用的拮抗劑，因此可用作有效的和選擇性的抗癌試劑。
文檔編號A61K31/4439GK102612516SQ201080052021
公開日2012年7月25日 申請日期2010年11月15日 優先權日2009年11月17日
發明者J.張, N.江, Q.丁, 劉進軍, 張筑明 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司