專利名稱：用于copd的氣霧劑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含格隆溴銨的氣霧劑藥物溶液制劑，其預定用于加壓定量吸入器。本發明還涉及這種制劑在預防和治療包括COPD的呼吸性疾病(respiratory disorder)中的應用。
背景技術：
格隆溴銨(也稱作glycopyrrolate)是用于減少與給予ー些麻醉藥相關的唾液分泌并且用作消化性潰瘍病的輔助療法的毒蕈堿M3抗膽堿能藥。還報道它可有效治療哮喘癥狀(Hansel 等人，Chest 2005; 128:1974-1979)。、
WO 2005/107873涉及格隆溴銨在治療兒童哮喘中的應用。WO 01/76575公開了用于格隆溴銨肺部遞送的控釋制劑。該制劑預定用于治療呼吸性疾病，特別是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本申請集中于適合于通過干粉吸入器(DPI)遞送的干粉制劑。DPIs的缺陷之ー在于不足的患者吸入流速可以導致劑量遞送減少和粉末不完全解聚集，從而產生不令人滿意的裝置性能。由于這一原因，所以DPIs通常僅用于年齡較大的兒童和成年人。年齡較小的兒童和其他具有吸入困難的人可以得益于基于推進劑的氣霧齊U，其通過加壓定量吸入器(PMDIs)給藥。pMDIs使用推進劑以放出包含藥物產品的氣霧劑形式的液滴至呼吸道。期望提供臨床有用的氣霧劑產品，其為溶液形式，可在延長產品使用期限內遞送有效和一致劑量的治療有益的格隆溴銨，且理想地不需要在專門溫度或濕度條件下貯存。

發明內容
本發明提供了藥物組合物，其包含溶于HFA推進劑、任選共溶劑的格隆溴銨和足以穩定格隆溴銨的量的酸。還可以包括另外的藥物活性成分。在本發明的另ー個方面中，提供了加壓定量吸入器或適合于氣霧劑遞送的其他容器，其包含本發明的藥物組合物。在本發明的另ー個方面中，提供了如本文所述的藥物組合物在治療性治療或姑息性治療(palliative treatment)或預防呼吸性疾病例如COPD中的應用。發明詳述制備格隆溴銨在HFA推進劑與作為共溶劑的こ醇中的溶液制劑，在不同溫度和濕度條件下貯存3個月后檢查穩定性。將ー批貯存在最佳條件下(冷藏)；另ー批貯存在高溫和高濕度的加速降解條件下。盡管冷藏批次在3個月期限內保持穩定，但是另ー批在該時間范圍內顯著降解。這是首次觀察到格隆溴銨以任意類型的制劑顯示穩定性差。因此，將格隆溴銨溶于推進劑和共溶劑的簡單氣霧劑溶液未能滿足實際應用的要求，即它應能夠在不冷藏下由人攜帯且仍然能遞送一致劑量的活性成分。發明人能夠通過在制劑中包含具體量的無機酸克服這些穩定性問題。特別地，發現在溶液中包含 O. 005-1. O μ g/μ I、優選 O. 099-0. 74 μ g/ μ I 且更優選 O. 18-0. 32 μ g/ μ I的用量的IM鹽酸(HCl)足以消除格隆溴銨在非最佳貯存的延長期限內降解，由此確保毎次啟動(actuation)包含所述溶液制劑的pMDi的一致劑量的格隆溴銨。格隆溴銨、化學上定義為3-[(環戊基羥基苯基こ酰基)氧基]-1，I-ニ甲基吡咯烷鎗(pyrrolidinium)溴化物，具有兩個手性中心，相當于具有構型(3R，2’R)-、(3S, 2’ R)-、(3R, 2’ S)-和(3S, 2’ S)-的4種潛在不同的立體異構體。任意這些純的對映體或非對映異構體或任意其組合形式的格隆溴銨可以用于實施本發明。在本發明的一個實施方案中，優選(3S, 2’R)，(3R, 2’ S)-3-[(環戊基羥基苯基こ酰基)氧基]-1，1_ ニ甲基吡咯燒鐵(pyrrolidinium)溴化物外消旋混合物,也稱作格隆溴銨。格隆溴銨在制劑中的存在量為 O. 005-0. 14%(w/w)，優選 O. 010-0. 13%(w/w)，更優選 O. 015-0. 04%(w/w)，其中 %(w/w)指按重量計的成分用量，表示 為相對于組合物總重的百分比。格隆溴銨是商購的且可以根據US 2，956， 062或Franko BV和Lunsford CD, J MedPharm Chem 2 (5)，523-540，1960 中所述的方法合成。組合物的推進劑成分可以是任意壓カ液化的推進劑，且優選氫氟烷(HFA)或不同HFAs 的混合物，更優選自 HFA 134a (1，1，1，2-四氟こ烷)、HFA 227(1, I, 1,2, 3, 3, 3-七氟丙烷及其混合物。優選的HFA是HFA134a。HFAs可以以75_95%(w/w)、優選85_90%(w/w)的量存在于制劑中。摻入本發明制劑的共溶劑具有高于推進劑的極性并且可以包括一種或多種物質例如藥學可接受的醇，特別是こ醇；或多元醇，例如丙ニ醇或聚こニ醇。有利地，所述的共溶劑選自低級支鏈或直鏈烷基(C1-C4)醇類，例如こ醇和異丙醇。優選共溶劑是こ醇。共溶劑的濃度將根據制劑中活性成分的終濃度和推進劑的類型的不同而改變。例如，こ醇可以以5-25%(w/w)、優選8-20%(w/w)、更優選10_15%(w/w)的濃度使用。在優選實施方案之一中，こ醇的濃度為12%(w/w)。制劑中推進劑與共溶劑之比優選在50:50-95-5 (w/w)。關注不同摩爾濃度的HCl或可替代選擇的無機酸(礦物酸)可以替代本發明制劑中的IM HC1。例如，可替代選擇的酸可以是任意藥學可接受的一元酸或多元酸，例如(但不限干)鹵化氫(鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)、磷酸、硝酸、硫酸和鹵酮酸(halogen oxoacids)。組合物的藥物活性成分優選完全和均勻地溶于推進劑和共溶劑的混合物，即組合物優選是溶液制劑。任選該溶液制劑可以包含其他本領域公知的藥物賦形劑或添加剤。特別地，本發明的組合物可以包含ー種或多種低揮發性成分。低揮發性成分是有用的，以增加吸入器啟動時氣霧劑顆粒的總氣體動力學中位數直徑(MMAD)和/或改善推進劑/共溶劑混合物中活性成分的溶解度。低揮發性成分存在時在25°C具有低于0. lkPa、優選低于0. 05kPa的蒸氣壓。低揮發性成分的實例可以是酯類，例如肉豆蘧酸異丙酷、肉豆蘧酸抗壞血酸酷、生育酚酯類；ニ醇類，例如丙ニ醇、聚こニ醇、甘油；或表面活性劑，例如飽和有機羧酸(即月桂酸、肉豆蘧酸、硬脂酸)或不飽和羧酸(即油酸或抗壞血酸)。低揮發性成分的量可以在0. l_10%w/w、優選0. 5-5%(w/w)、更優選l_2%(w/w)之間改變。
在本發明的一個實施方案中，可以任選將占O. 005-0. 5%(w/w)的水的量加入到制劑中，以有利地影響活性成分的溶解度，而不會增加啟動時氣霧劑液滴的MMAD。有利地，本發明的制劑除共溶劑、推進劑和穩定量的酸外不含賦形劑(例如表面活性劑)。本發明還涉及藥物組合物的制備方法，包括將IM HCl添加到格隆溴銨在HFA推進劑和共溶劑中的溶液中，其中添加的IM HCl的量在O. 005-1. O yg/μ I最終溶液。本發明的藥物組合物還可以包含其他另外的用于單獨、依次或同時應用的藥物活性成分。組合物任選的其他藥物活性成包括本領域已知用于預防或治療呼吸性疾病及其癥狀的任意藥物活性成分。這些活性成分的實例是β-2-激動劑，例如福莫特羅、沙丁胺醇、非諾特羅、卡莫特羅(TA 2005)、茚達特羅、米維特羅、維蘭特羅(GSK 642444)、特布他林(terbultaline)、沙美特羅、比托特羅和奧西那林，其所有単一立體異構體形式或其混合物 及其鹽；皮質類固醇，例如丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、布替可特、糠酸莫米松、曲安奈德、布地奈德及其22R-差向異構體、環索奈德、氟尼縮松、氯替潑諾和羅氟奈德；其他抗毒蕈堿藥例如甲東莨菪堿、異丙托溴銨、氧托溴銨和噻托溴銨；磷酸ニ酯酶IV抑制劑，例如西洛司特、羅氟司特和替托司持。在這些另外的活性成分中，特別優選富馬酸福莫特羅。本發明的組合物可以從本領域技術人員公知的任意適合的MDI裝置中吸入。制劑各藥物活性成分期望的劑量依賴于成分的特性和疾病的類型和嚴重性，但優選使得以一次或兩次啟動遞送活性成分的治療量。一般而言，活性成分的劑量在約O. 5μ g-ΙΟΟΟμ g/啟動，例如約1-100 μ g/啟動，有時約5-50 μ g/啟動。本領域技術人員熟知對每ー藥物活性成分如何確定適合的劑量。就具體涉及的格隆溴銨而言，優選的劑量在約O. 5-100 μ g/啟動，優選約1-40 μ g/啟動，更優選約5-26 μ g/啟動，甚至更優選25 μ g/啟動。將本發明的藥物制劑灌注進入本領域公知的pMDi裝置。該裝置包含安裝有計量閥門的罐(canister)。啟動劑量閥門能夠使一小部分噴霧劑產品釋放。部分或全部罐可以由金屬例如鋁、鋁合金、不銹鋼或陽極化鋁構成。或者，該罐可以是塑料罐或塑料涂布的玻璃瓶。金屬罐可以具有部分或全部村有惰性有機涂敷材料(coatings)的內表面。優選的涂敷材料實例是環氧-酹醒樹脂(epoxy-phenol resins)、全氟化聚合物例如全氟燒氧基烷、全氟烷氧基烯、全氟烯類例如聚四氟こ烯(特氟隆)、氟化-乙烯-丙烯(FEP)、聚醚砜(PES)或氟化-こ烯-丙烯聚醚砜(FEP-PES)混合物或其組合。其他適合的涂敷材料可以是聚酰胺、聚酰亞胺、聚酰胺酰亞胺、聚苯硫醚或其組合。在一些實施方案中，可以優選使用具有襯FEP-PES或特氟隆的內表面的罐。在其他具體實施方案中，可以使用不銹鋼構成的罐。使用用于遞送毎日治療有效劑量的活性成分的計量閥門封閉容器。一般而言，計量閥門部件包含帶有其上形成的開ロ的金屬加固環、連接位于容納計量室的金屬加固環的成型體、由芯和芯的延伸部分組成的柄、圍繞計量室的內-和外-密封物、圍繞芯的彈簧和防止推進劑通過閥門滲漏的墊片。圍繞計量閥門的一個和多個墊片密封物可以包含弾性材料例如EPDM、氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠、丁基橡膠或氯丁橡膠。特別優選EPDM橡膠。使用適合的材料例如不銹鋼、聚酯類(例如聚對苯ニ甲酸丁ニ酯(PBT))或縮醛類制造計量室、芯和芯延伸部分。用最終包括鈦的不銹鋼制造彈簧。金屬加固環可以由金屬例如鋁、鋁合金、不銹鋼或陽極化鋁構成。適合的閥門購自例如Valois、Bespak pic和3M_Neotechnic Ltd這樣的制造商。pMDi由能夠遞送25-100 μ I、優選40-70 μ I和任選約50 μ I或約63 μ I/啟動的體積的計量閥門開啟。每ー灌注的罐便利地配合多路傳輸裝置，然后用于形成將藥物給藥進入患者肺部的定量吸入器。適合的多路傳輸裝置包括例如閥門傳動裝置和圓柱狀或圓錐樣通道，通過該通道藥物可以從灌注的罐中通過計量閥門被遞送至患者口腔，例如接ロ管(mouthpiece)傳動裝置。在ー個典型的排布中，閥桿固定于噴嘴區域(block)，該區域具有導向膨脹室的孔ロ。膨脹室具有出口，它延伸入接ロ管。一般具有O. 15-0. 45mm直徑和O. 30-1. 7mm長度的傳動裝置(出口)的孔ロ是適合的。優選使用具有O. 2-0. 44mm直徑的孔ロ，例如O. 22、 O. 25、0· 30、0· 33 或 O. 42mm。在本發明的一些實施方案中，它可以用于使用具有O. 10-0. 22mm、特別是O. 12-0. 18mm直徑的傳動裝置孔ロ，例如WO 03/053501中所述的那些。所述精細孔ロ的應用還可以増加塵霧(cloud)的形成的期限，且由此可以有利于塵霧的形成與患者緩慢吸入的協調性。在避免水進入制劑的情況中，期望用能夠抵抗水進入的軟包裝材料外包裝MDI產品。還期望可摻入在包裝內的材料，其能夠吸附可能從罐中滲漏的任意推進劑和共溶劑的材料(例如分子篩)。任選灌注了本發明制劑的MDI可以與有利于正確利用吸入器的適合的輔助裝置一起使用。所述輔助裝置是商購的并且根據其形狀和大小的不同，稱作“隔離室”、“儲器”或“膨脹室”。例如，Volumatic 是最為廣泛公知和使用的儲器之一，而Aerochamber 是最為廣泛使用和已知的隔離室之一。例如，在WO 01/49350中報道了適合的膨脹室。本發明的制劑還可以與常用的加壓呼吸啟動的吸入器一起使用，例如已知具有注冊■名稱為 Easi-Breathe 和 Autohaler 的那些。MDI裝置的效カ是沉積在肺內適合部位上的劑量的函數。沉積受制劑空氣動力學粒度分布影響，可以通過體外幾種參數表征。本發明制劑的空氣動力學粒度分布可以使用Cascade沖擊器、根據歐洲藥典第6版2009 (6. 5) 2. 09. 18部分中所述的方法表征。可以使用以30升/min-100升/min流速操作的裝置E或以28. 31/min流速操作的裝置D-Andersen Cascade沖擊器(ACI)-。通過高效液相色譜法(HPLC)測定每一 ACI板上藥物的沉積。可以通過加壓MDI發射的粒子測定下列參數i)總氣體動力學中位數直徑(MMAD)是近似等同分布發射粒子的總空氣動カ直徑的直徑；ii)根據ACI中的累積沉積除以每次實驗啟動次數計算遞送劑量；iii)可吸收劑量(細顆粒劑量=FPD)獲自，ACI的階段3 (S3)至濾器(AF)的沉積(相當于顆粒直徑< 4. 7微米)，除以每次實驗的啟動次數；iv)可吸收劑量與遞送劑量之間百分比的可吸收分數(細顆粒分數=FPF)；
v) “超微粉”劑量獲自，ACI的階段6(S6)至濾器的沉積(相當于顆粒直徑彡I. I微米)，除以每次實驗的啟動次數。本發明的溶液能夠在其中包含它們的pMDi裝置啟動時提供高于40%、優選高于50%、更優選高于 60%的總FPF。此外，本發明的制劑能夠在啟動時提供高于或等于30%發射粒子的分數，所述的發射離子的直徑等于或小于I. I微米，正如根據Andersen Cascade沖擊器的容量階段S6-AF相對于該沖擊器S3-AF階段中采集的總細顆粒劑量所定義的。優選等于或小于I. I微米的直徑的發射粒子的分數高于或等于40%、更優選高于50%、甚至更優選高于60%、最優選高于70%。本發明的另ー個方面提供了用本發明的組合物灌注氣霧劑吸入器的方法。藥物氣霧劑制造領域普通技術人員眾所周知的常規批次制備方法和機器可以用于大規模批次制備商業化生產的灌注罐。該方法包括a)在-50至-60° C溫度制備包含格隆溴銨、共溶劑(例如こ醇)、礦物酸、包含HFA的推進劑和任選的低揮發性成分的溶液，在此溫度下該溶液不會蒸發；b)用制備的溶液冷灌注吸入器；和c)將閥門安置在罐上并且旋緊(crimping)。可替代選擇方法包括a)制備包含格隆溴銨、共溶劑(例如こ醇)、礦物酸和任選的低揮發性成分的溶液；b)用該總體溶液灌注開放的罐；c)將閥門安置在罐上和(真空)旋緊；和d)通過閥門給罐壓灌HFA推進劑。另ー種可替代選擇方法包括a)使用加壓容器制備包含格隆溴銨、共溶劑(例如こ醇)、礦物酸、任選的低揮發性成分和HFA推進劑的溶液；b)將閥門安裝在空罐上并且旋緊；和c)通過閥門給罐壓灌最終的溶液制劑。本發明的包裝制劑在標準溫度和濕度條件下貯存時可穩定延長的時間期限。在一個優選的實施方案中，該包裝制劑在25° C和60%RH下穩定至少6個月，更優選至少I年，最優選至少2年。通過測定殘留活性成分的含量評價穩定性。本文所定義的“穩定的”制劑指的是在指定時間點時保留至少約85%、優選至少約90%且最優選至少約95%的每種活性成分的殘留含量的制劑，正如通過HPLC-UV VIS測定的。最佳穩定的制劑滿足ICH Guideline QlB或CPMP/QWP/122/02Rev. I有關用于藥物注冊目的的藥物產品穩定性測試所需的規范。本發明的產品可以用于廣泛呼吸性疾病的預防目的或癥狀緩解，例如所有類型的哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。本發明藥物組合物的應用可能是有益性的其他呼吸性疾病是特征在于作為炎癥和存在粘液的結果的外周氣道阻塞的那些，例如慢性阻塞性毛細支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫、急性肺損傷(ALI)、囊性纖維化、鼻炎和成人或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。
實施例實施例I:在貯存過程中使用或不使用酸添加的格隆溴銨穩定性使用表I中所示的組合物制備溶液制劑。表I:測試Gly pMDi溶液制劑的組成
權利要求
1.藥物組合物，包含溶于HFA推進劑和共溶劑的格隆溴銨，其特征在于該組合物包含O. 005-1. O μ g/ μ I 用量的 IM 鹽酸(HCl)。
2.權利要求I的組合物，其中IMHCl的范圍在O. 18-0. 32 μ g/μ I。
3.權利要求I或權利要求2的組合物，其中所述的共溶劑是こ醇。
4.上述權利要求任一項的組合物，包含占該組合物O.005-0. 14%w/w的用量的格隆溴銨。
5.上述權利要求任一項的組合物，還包含一種或多種選自β-2-激動劑、皮質類固醇、抗毒蕈堿藥和磷酸ニ酯酶(IV)抑制劑的藥物活性成分。
6.權利要求5的組合物，還包含富馬酸福莫特羅。
7.權利要求5或權利要求6的組合物，還包含丙酸倍氯米松。
8.定量吸入器，包含上述權利要求任一項的藥物組合物。
9.套盒，包含權利要求I的藥物組合物且還包含一種或多種用于単獨、依次或同時給藥的藥物活性成分，其中所述的藥物活性成分選自β-2-激動劑、皮質類固醇、抗毒蕈堿藥和磷酸ニ酯酶(IV)抑制劑。
10.權利要求1-7任一項的藥物組合物在制備用于治療或預防呼吸性疾病例如COPD的藥物中的應用。
11.權利要求1-7任一項的藥物組合物，用于預防或治療C0PD。
12.使用權利要求1-7任一項的藥物組合物灌注氣霧劑罐的方法，包括下列步驟 a)制備包含格隆溴銨、共溶劑、無機酸和任選的低揮發性成分的溶液； b)用該溶液灌注開放的罐； c)將閥門安置在罐上并且旋緊；和 d)通過閥門給罐壓灌HFA推進劑。
全文摘要
本發明涉及包含格隆溴銨的穩定的氣霧劑溶液制劑，其用于對具有COPD和其他呼吸性疾病的患者給藥。
文檔編號A61K31/40GK102665680SQ201080058049
公開日2012年9月12日 申請日期2010年12月22日 優先權日2009年12月23日
發明者E·扎姆貝里, F·尤斯伯特, S·邦奈利 申請人:奇斯藥制品公司