專利名稱：喜樹堿衍生物及其制備方法、藥物組合物與用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，具體涉及抗癌藥領域，更具體涉及小分子藥物化合物及其制備方法和醫藥用途。
背景技術：
天然喜樹堿(CPT)具有一個由喹啉環(A環和B環)、吡咯烷(C環)、α-吡啶酮(D環)以及一個六元內酯環(Ε環)的稠環體系構成的五環結構。CPT僅在20-位有一個不對稱中心，并且由于叔羥基的S-構型而顯右旋。CPT是一種細胞毒性生物堿，其最先由Wal I小組
報道，他們從一種原生于中國的植物-喜樹(Camptotheca accuminata,Nyssaceae)的葉 子和樹皮中分離出并確證出CPT，開拓了其應用先河(J. Am. Chem. Soc. 88，3888，1966)。CPT的主要細胞靶點是拓撲異構酶I(topo I)，該酶參與在DNA復制過程中通過雙DNA的瞬時單鏈剪切、解鏈和再連接的超螺旋染色體DNA的松弛作用。CPT在共價二元topo I-DNA復合物的界面結合，形成穩定的三元復合物，其阻止解鏈后的DNA的再連接，因此導致復制介導的雙鏈斷裂和DNA損傷。因為CPT抑制可以導致在細胞循環的S階段的細胞死亡，CPT在抗癌藥開發中已經成為一個深入研究的焦點(Nature Review/Cancer,October 2006 Vol. 6,pp789_802 ；Bioorg. Med. Chem.，2004,12, ppl585_1604)。CPT不溶于水或者其他適宜給藥的含水性介質，在pH = 7或以上，CPT的內酯環(E-環)被水解形成羧酸衍生物。CPT的羧酸衍生物溶于水，但是沒有所需的生物活性且在臨床上毒性很高。內酯環(E-環)水解開環的反應在生理條件下會加劇，原因是在生理條件下，該羧酸衍生物較天然喜樹堿優先(高150倍)結合到人血清蛋白(J. Med. Chem. 1993,36,2580 ；Anal. Biochem. 1993，212，285 !Biochemistry,1994，33，10325 !Biochemistry,1994,33,10325 ；Pharm. Sci. 1995,84.518)。CPT的水不溶性和其羧酸衍生物的臨床毒性這兩個難以克服的制約因素使得天然喜樹堿不能作為抗癌化療劑在臨床應用(NatureReview/Cancer, October 2006 Vol. 6, pp789_802)。由此可見，通過化學修飾 CPT 來提高其在體內的內酯穩定性和水溶性是基于CPT的抗癌藥研發中藥物化學努力的焦點(Bioorg.Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109(I)，pp 213-235)。在以往的公開報道中，在保持一定生物活性的前提下提高水溶性的成功嘗試主要集中在于 CPT 的 A、B、C 環上引入親水基團(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。然而，與天然喜樹堿相比，這類稠環體系上的附加的化學修飾基團在一定程度下影響了 CPT與共價二元topo I-DNA復合物之間的三元復合物的穩定形成，從而導致這類衍生物(例如抑制癌細胞生長的標準化療藥物拓撲替康 Topotecan)的生物活性普遍低于 CPT (Nature Review/Cancer, October 2006 Vol. 6,pp789-802 ；Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604)。另外，A、B、C 環上的化學修飾未能緩解E-環內酯的水解。一般認為，E-環內酯的水解是受20⑶-羥基與相鄰羰基之間氫鍵相互作用促進的(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009，109 (I)，PP 213-235)。早期的報道顯示，為了提高CPT的E-環內酯環的穩定性，一般通過用例如烷基或者酰基與20 (S)-羥基成醚或者酯來使得20 (S)-羥基不能與相鄰羰基之間形成氫鍵，從而防止由此而加速的E-環內酯的水解反應。但是由于該20 (S)-羥基對于喜樹堿的藥物活性至關重要，失去20 (S)-羥基的CPT衍生物被證明一般不具有抗癌活性(OrganicLett.，2004,6(3)，pp321_324 ；Bioorg.Med. Chem.，2004,12, ppl585_1604 ；Chem. Rev.，2009,109(1)，pp 213-235)。從以上闡述可見，在20(S)_羥基位點上引入水溶性前藥基團(例如離子化官能團)的策略是一個既能提高所得前藥分子水溶性(給藥途徑可行性)又能提高CPT前藥在血液循環階段中E-環內酯的穩定性(藥用臨床安全性)的方法。在這種情況下，該前藥策略將不溶于水的CPT轉化為水溶性CPT前藥；由于該水溶性CPT前藥在給進血管后短時間快速地散布到全身，這些CPT前藥在降解過程中以很低的濃度存在，這樣避免了 CPT在血管中的沉淀。另外，在20(s)-羥基位點上引入屏蔽性的前藥基團，可以避免20(S)_羥基與相鄰羰基之間通過氫鍵作用而促進的E-環內酯的水解反應，從而提高CPT前藥在血液循環階段中E-環內酯的穩定性，這樣可以緩解由CPT水解而生成羧酸衍生物引起的血液毒性等藥 用臨床安全性問題。很顯然，在20(S)_羥基位點上引入水溶性前藥基團的前藥策略是能夠實現內酯穩定性、水溶性、生物活性等便利CPT抗癌藥開發的藥物化學方法。對于基于20 (S)-羥基位點的化學修飾來制備CPT前藥和CPT基化合物的嘗試已有報道，其中，絕大多數是用20 (S)-羥基的酯化的途徑來引入各種保護官能團(包括親油和可離子化官能團)(Chem. Rev.，2009，109(1)，pp 213-235)。酯前藥向天然CPT轉化由一組稱為酯酶的酶所介導，這種酶廣泛存在于動物(包括人)血液中。酯前藥的弱點是酯鏈在人體內生理條件下較差的穩定性，很容易被酯酶打斷，CPT酯前藥的臨床效果不理想(Chem. Rev. ,2009,109(1), pp 213-235)。另外，已有人制備出 CPT 的 20 (S)-O-磷酸酯或簡單膦酸酯(Organic Lett.，2004，6 (3)，pp321_324)。已公開的 CPT 的 20 (S)-O-磷酸酯或簡單膦酸酯的化學修飾雖然能增大水溶性和在體內的內酯穩定性，但是經實驗驗證，這類CPT的20 (S) -O-磷酸或簡單膦酸酯衍生物缺乏抗癌活性(Organic Lett.，2004，6 (3)，pp321-324)。20 (S) -O-磷酸或簡單膦酸酯在生理條件下不能轉化成CPT (Organic Lett.,2004,6(3)，pp321-324)。因此，現有技術仍然需要開發既具有適宜的水溶性和內酯環穩定性，又能顯示良好抗癌活性的CPT衍生物。

發明內容
本發明的一個目的是提供新的喜樹堿衍生物，其具有理想的抗癌活性、水溶性和內酯環穩定性。本發明的另一目的是提供上述CPT衍生物的制備方法。本發明的再一目的是提供上述CPT衍生物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。在本發明的第一方面，提供了式I的CPT亞磷酸單酯
權利要求
1.喜樹堿衍生物，其為式I的CPT亞磷酸單酯或其可藥用鹽
2.根據權利要求I所述的喜樹堿衍生物，其為式II表示的鹽
3.根據權利要求I或2所述的喜樹堿衍生物，其中，氨基或羥基被保護基保護。
4.根據權利要求2所述的喜樹堿衍生物，其中，所述銨離子衍生自下列堿中的任ー種 NH3、一甲胺、ニ甲胺、三甲胺、一こ胺、ニこ胺、三こ胺、一甲基こ胺、ニ甲基こ胺、ニ異丙胺、吡咯烷、ニ氫異吲哚、嗎啉、N，N-ニ烯丙基胺、4-甲基哌啶、こ醇胺、5-溴ニ氫異吲哚、硫代嗎啉、順式-2，6- 二甲基嗎啉和乙二胺。
5.根據權利要求I至4任一項所述的喜樹堿衍生物，其衍生自由喜樹堿、SN38、拓撲替康、9-氨基CPT、伊立替康、9-硝基CPT、·勒托替康、7-乙基-10，11-甲二氧基CPT、依喜替康、7-乙基CPTUO-羥基CPT、吉麻替康、卡諾尼替康、和斯拉替康構成的組。
6.用于制備權利要求I所述喜樹堿衍生物的方法，包括以下步驟 (1)使PCl3與式RH的氮唑類活性物質反應，生成式III的亞磷酰三胺中間體
7.—種藥物組合物，其包含權利要求I或2所述的喜樹堿衍生物。
8.根據權利要求7所述的藥物組合物，其中，氨基或羥基被保護基保護。
9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其中，所述銨離子衍生自下列堿中的任ー種NH3、一甲胺、ニ甲胺、三甲胺、一こ胺、ニこ胺、三こ胺、一甲基こ胺、ニ甲基こ胺、ニ異丙胺、吡咯烷、ニ氫異n引哚、嗎啉、N，N-ニ烯丙基胺、4-甲基哌唆、こ醇胺、5-溴ニ氫異噴哚、硫代嗎啉、順式_2，6- ニ甲基嗎啉和こニ胺。
10.權利要求I或2所述的喜樹堿衍生物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、胰腺癌、胃癌、肝癌、腦癌、腎癌、子宮癌、宮頸癌、卵巢癌、尿道癌、胃腸癌和白血病構成的組。
11.根據權利要求10所述的用途，其中，所述癌癥選自由乳腺癌、結腸癌、直腸癌、和肺癌構成的組。
12.根據權利要求11所述的用途，其中，所述癌癥是小細胞肺癌。
全文摘要
本發明涉及一種喜樹堿衍生物，其具有式(II)所示的結構，其中，Xn+選自H+、K+、Na+、Li+、Mg2+、Ca2+、Zn2+、Fe3+、和銨離子，R1、R2、R3、R4獨立地代表氫，羥基，硝基，腈基，鹵素，羧基，可選取代的氨基，取代的硅基，單環芳氧基，可選取代的C1-C6烷氧基，可選取代的C1-C6烷基羰基，可選取代的C1-C6烷基，或可選取代的C1-C6環烷基；或者，R1，R2通過另外的一個至三個原子連接成雜環；在另一種實施方式中，R3，R4通過-O-(CH2)n-O-形成環狀化合物，其中n＝1或者2。該化合物具有良好的水溶性和化合物穩定性，對癌癥的治療具有良好的療效。
文檔編號A61P35/00GK102850400SQ20111018140
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優先權日2011年6月30日
發明者周文強, 鄧靜, 張慶華 申請人:周文強