專利名稱：鎂基骨填充粘合劑及其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫用生物材料領域，涉及一種用于形成鎂基骨填充粘結劑的產品，一種鎂基骨充填粘合劑材料及其制備方法與用途，涉及一種具有較高的強度，良好的粘結性、 可注射性、抗潰散性和生物降解性的鎂基填充粘結劑材料，一種可用于骨組織缺損的充填與修復及骨、骨折、肌腱、韌帶及假體的粘結與固定的鎂基填充粘結劑。
背景技術：
人體骨的無機成份主要為鈣的磷酸鹽，占85%，包括羥基磷灰石和無定型的磷酸鈣，并含有C032—、Cl—、F—、Na+、K+、Mg2+等雜質離子和Sr、&i等微量元素。80年代中期，Brown 等發明了磷酸鈣骨水泥，主要成分為羥基磷灰石和磷酸鈣鹽，具有良好的生物相容性、骨誘導性和一定的降解性，使磷酸鈣水泥具有成為骨修復材料的可能，但這種鈣基復合物過高的鈣磷比導致的體內降解吸收緩慢和無粘合性使得其只能充當促進骨形成材料的載體為骨的長入提供支架，而不能為骨愈合提供任何有利的幫助。從生物力學的角度考慮，這些鈣基水泥或填充材料不具有粘接能力，并且在張力條件下十分脆弱，不具備足夠的壓縮強度和拉伸強度。磷酸鎂水泥(magnesium phosphate cement, MPC)是由氧化鎂或氫氧化鎂與酸性磷酸鹽在水介質中常溫下發生酸堿反應所形成的化學結合磷酸鹽陶瓷材料。MPC具有早期強度高、凝固時間短、耐磨性好等優異性能，主要用于機場、道路的搶修，核廢料的固化以及近幾年才出現的受損骨的修復。這種鎂基骨修復材料克服了鈣基骨水泥和填料臨床應用的局限性。它不僅具有生物相容性，生物可吸收性，同時還具有強大的粘合力和足夠的壓縮和拉伸強度以及與骨生長相匹配的降解速度。因此，除了可用做骨填充修復物外，還可作為粘合劑和支撐材料使用，替代骨釘、骨板粘接斷裂的骨端，把撕裂的韌帶和肌腱重新粘附到骨組織，同時實現假體和金屬固定物的加強和穩定，促進軟骨的生長和骨創面的止血。但是這種磷酸鎂銨水泥采用了磷酸二氫銨(NH4H2PO4)等銨鹽，固化過程中會放出大量的刺激性氨氣，生物相容性差(ZL01 801815. 7)。目前，未見無銨鎂基骨水泥作為骨填充粘合劑的報道。

發明內容
本發明的目的在于1)克服聚甲基丙烯酸甲酯等生物相容性差的缺點，提供一種具有良好粘結性能的骨充填粘合劑；幻克服磷酸鈣水泥早期強度低、強度發展緩慢、抗潰散性差，漿體易被手術區的出血沖散等不足，提供一種抗潰散性好、強度攀升快的鉀鹽型鎂基骨充填粘合劑；幻克服現有的磷酸鎂骨水泥水化反應產生的氨氣對人體不利等缺點，發明一種初始強度高，具有良好生物相容性、可注射性、生物降解性好的鉀鹽型鎂基骨充填粘合劑。本發明的鎂基骨充填粘合劑材料，包括由堿性氧化物、磷酸氫鹽、磷酸鈣鹽、磷酸鎂及淀粉混合得到的固相粉末，以及由磷酸氫鹽和糖溶于磷酸水溶液得到的液相。根據本發明，所述固相粉末的平均粒徑小于20微米，磷酸鈣鹽為(α、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、焦磷酸鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石、鍶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一種或兩種及以上的混合物；所述堿性氧化物為氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、氧化鍶、氧化鋁中的一種；所述的堿性氧化物通過1300 1600°C下高溫處理；所述的磷酸氫鹽為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀中的一種或兩種及以上的混合物。所述固相粉末中磷酸鈣鹽質量分數為5 15%，堿性氧化物質量分數為20% 30%，磷酸鎂質量分數為20% 40%，磷酸氫鹽質量分數為15 40 %，淀粉的質量分數為5 10 %。根據本發明，所述糖為多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纖維素、殼聚糖、果糖、 乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一種或兩種及以上的混合物。所述液相中磷酸濃度 0. 1 士0. 05mol/L,磷酸氫鹽質量百分比濃度為1 20 %，糖的質量百分比濃度為1 25 %。根據本發明，所述鎂基骨充填粘合劑的制備方法，將所述固相粉末與所述固化液混合均勻，調和成糊狀水泥漿體，所述固化液與所述固相粉末的質量比為(0.2 1) 1。本發明的有益效果這種鎂基填充粘合材料強度高，粘結性強，抗潰散性好，生物降解性好，不產生氨氣，可用于骨組織創傷的修復及骨質疏松的治療。特別適用于骨、肌腱、 韌帶及假體的粘結與固定。可以利用普通注射器直接注射到病灶部位，或者在體外固化成型后填充到體內，使用非常方便，且具有原料成本低、制備方法簡單等特點。還可用在建筑材料的粘結與固定及一些包裝材料的封裝，如陶瓷與陶瓷、陶瓷與金屬、陶瓷與塑料、塑料與金屬等的相互粘結與固定。


圖1為由磷酸鈣鹽、氧化鎂、磷酸氫鹽、磷酸鎂組成的鎂基填充粘合材料固相粉末的X射線衍射圖譜圖2圖1鎂基填充粘合材料水化反應24h后硬化體的X射線衍射圖譜，主要水化產物為磷酸鉀鎂圖3圖1鎂基填充粘合材料水化反應24h后硬化體的斷面掃描電鏡圖片，水化產物相互搭接成為較致密的結構
具體實施例方式本發明總的構思是針對磷酸鈣水泥早期強度低、無粘性、易潰散，生物降解性能差，磷酸鎂水泥含銨鹽的弊端，進行大量的實驗篩選，提出由堿性氧化物、磷酸鈣鹽、磷酸氫鹽、磷酸鎂、淀粉制取固相組分，由糖、磷酸氫鹽溶于磷酸水溶液制得液相組分的配伍方案。其中堿性氧化物可選用氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、氧化鍶、氧化鋁中的一種，磷酸氫鹽可選用磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀中的一種或多種，磷酸鈣鹽可選用 (α、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、焦磷酸鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石、鍶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一種或多種，糖為多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纖維素、殼聚糖、果糖、乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一種或多種，均取得了積極的效果。在制備工藝上，找到了優化的原料粒度和配比，從而制得了符合期望的無機骨組織損傷填充粘合修復材料。由于實驗量大，不便贅述，下面僅介紹部分典型實施例
實施例實施例1按重量份取堿性氧化物，選用氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、氧化鍶、氧化鋁中的一種 20 % 30 %，磷酸氫鹽選用磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀中的一種或兩種以上的混合物15 40%、磷酸鎂20% 40%、磷酸鈣鹽選用(α、β)-磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、焦磷酸鈣、羥基磷灰石、氟磷灰石、鍶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一種或兩種及以上的混合物。5 10%，淀粉5 10%，均勻混合制得粒徑小于20 μ m的粉末狀固相組分。另以糖包括多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、 糊精、纖維素、殼聚糖、果糖、乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一種或兩種及以上的混合物，與磷酸氫鹽溶于磷酸水溶液制得液相組分。液相組分中磷酸濃度0. 1 士0. 05mol/L，磷酸氫鹽質量百分比濃度為1 20%，糖的質量百分比濃度為1 25%。將所述固相組分與液相組分以液固重量比=0.2 1 1混合均勻，調和形成漿體。使用方法1.用于骨組織缺損，用普通注射器(粗針頭)將兩組分材料混合后的漿液注入病灶，待凝固后即可逐漸恢復功能。亦可事先在體外造型，再植入缺損部位。2.用于骨折，將配好的漿液涂覆與傷部，將折骨對接后固定。3.用于肌腱傷損，將配好的漿液涂覆與傷部，進行粘合固定。4.因骨傷而用本品粘合固定，同時發現骨質疏松者，愈后可見周圍骨密度明顯改
業
口 ο5.用于陶瓷、塑料、金屬等各種柔軟材料或硬質材料的粘合。實施例2以摩爾比為2 1分別稱取二水磷酸氫鈣與碳酸鈣，充分混合，于馬弗爐中升溫至 950°C，保溫3小時，取出球磨10小時得到β-磷酸三鈣。氧化鎂1500°C高溫煅燒處理，保溫1小時。稱取1.(^0-磷酸三鈣，2.28氧化鎂，3.68磷酸二氫鉀，2.78磷酸鎂，0.58淀粉，粒徑小于20 μ m，均勻混合為固相粉末。稱取2. Og磷酸二氫鈉，0. 5g蔗糖，0. 5g葡萄糖充分溶于10毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0. 3 (ml/mg)將固化液倒入固相粉末中，在器皿中調和均勻，得到鎂基骨填充粘合劑。實施例3以摩爾比為2 1分別稱取二水磷酸氫鈣與碳酸鈣，充分混合，于馬弗爐中升溫至 1250°C，保溫3小時，取出球磨10小時得到α-磷酸三鈣。氧化鎂1600°C高溫煅燒處理， 保溫1小時。稱取1. Og α -磷酸三鈣，2. 2g氧化鎂，3. 6g磷酸二氫鉀，2. 7g磷酸鎂，0. 5g淀粉，粒徑小于20 μ m，均勻混合為固相粉末。稱取1. Og磷酸氫二鈉，1. Og磷酸二氫鈉，0. Sg 葡萄糖充分溶于10毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0. 4 (ml/mg)將固化液倒入固相粉末中，在器皿中調和均勻，得到鎂基骨填充粘合劑。實施例4以摩爾比為1 1分別稱取二水磷酸氫鈣與碳酸鈣，充分混合，于硅鉬爐中升溫至 1550°C，保溫5小時，取出球磨10小時得到磷酸四鈣。氧化鎂1500°C高溫煅燒處理，保溫1 小時。稱取1. Og磷酸四鈣，2. 5g氧化鎂，3. 7g磷酸氫二鉀，2g磷酸鎂，0. Sg淀粉，粒徑小于 20 μ m，均勻混合為固相粉末。稱取2g磷酸二氫鉀，1. Og糊精充分溶于10毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0.5(ml/mg)將固化液倒入固相粉末中，在器皿中調和均勻，得到鎂基骨填充粘合劑。實施例5以摩爾比為3 5分別稱取二水磷酸氫鈣與碳酸鈣，充分混合，于馬弗爐中升溫至 1150°C，保溫5小時，取出球磨10小時得到羥基磷灰石。氧化鎂1400°C高溫煅燒處理，保溫1小時。稱取1. Og羥基磷灰石，0. 5g α -磷酸三鈣，2g氧化鎂，2. 5g磷酸二氫鉀，1. 2g磷酸氫二鉀，2. Og磷酸鎂，0. Sg淀粉，粒徑小于20 μ m，均勻混合為固相粉末。稱取1. Og磷酸二氫鈉，1. Og磷酸氫二鉀，0. 5g纖維素充分溶于10毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0.6(ml/mg)將固化液倒入固相粉末中，在器皿中調和均勻，得到鎂基骨填充粘合劑。實施例6以摩爾比為2 1分別稱取二水磷酸氫鈣與碳酸鈣，充分混合，于馬弗爐中升溫至 950°C，保溫3小時，取出球磨10小時得到β-磷酸三鈣。以摩爾比為2 1分別稱取二水磷酸氫鈣與碳酸鈣，充分混合，于馬弗爐中升溫至1250°C，保溫3小時，取出球磨10小時得到α-磷酸三鈣。氧化鎂1600°C高溫煅燒處理，保溫1小時。稱取0.5gi3-磷酸三鈣， 0. 5g α -磷酸三鈣，2. Og氧化鎂，2. 3g磷酸鎂，1. Og磷酸氫二鉀，3. Og磷酸二氫鉀，0. 7g淀粉，粒徑小于20 μ m，均勻混合為固相粉末。稱取1. 6g磷酸氫二鈉，0. 5g殼聚糖充分溶于10 毫升0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0. 8(ml/mg)將固化液倒入固相粉末中，在器皿中調和均勻，得到鎂基骨填充粘合劑。實施例7以摩爾比為2 1分別稱取二水磷酸氫鈣與碳酸鈣，充分混合，于馬弗爐中升溫至 1250°C，保溫3小時，取出球磨10小時得到α-磷酸三鈣。以摩爾比為1 1分別稱取二水磷酸氫鈣與碳酸鈣，充分混合，于硅鉬爐中升溫至1550°C，保溫5小時，取出球磨10小時得到磷酸四鈣。氧化鎂1600°C高溫煅燒處理，保溫1小時。稱取0.5ga-磷酸三鈣，0.5g 磷酸四鈣，2. 5g氧化鎂，2. Og磷酸鎂，0. 9g磷酸氫二鉀，3. Og磷酸二氫鉀，0. 6g纖維素，粒徑小于20 μ m，均勻混合為固相粉末。稱取1.6g磷酸二氫鈉，0.6g蔗糖充分溶于10毫升 0. lmol/L的磷酸溶液中，制得固化液。以液固比0. 6(ml/mg)將固化液倒入固相粉末中，在器皿中調和均勻，得到鎂基骨填充粘合劑。
權利要求
1.一種鎂基骨填充粘合劑材料，這種粘合劑具有很好的粘結性、可注射性、抗潰散性、 生物降解性能，漿體硬化后具有較高的強度。其特征在于這種粘合劑材料是由固相組分和液相組分組成，其中，固相組分由堿性氧化物、磷酸鈣鹽、磷酸氫鹽、磷酸鎂、淀粉均勻混合制得；液相組分是由糖、磷酸氫鹽溶于磷酸水溶液制得。
2.根據權利要求1所述的鎂基骨填充粘合劑，其特征在于固相中磷酸鈣鹽質量分數為 5 15%，堿性氧化物質量分數為20% 30%，磷酸氫鹽質量分數為15 40%，磷酸鎂質量分數為20% 40%，淀粉的質量分數為5 10%。
3.根據權利要求1所述的鎂基骨填充粘合劑材料，其特征在于液相中磷酸濃度 0. 1 士0. 05mol/L，磷酸氫鹽質量百分比濃度為1 20%，糖的質量百分比濃度為1 25%。
4.根據權利要求1所述的鎂基骨填充粘合劑材料，其特征在于所述的磷酸鈣鹽為(α、 β )-磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、無水磷酸氫鈣、二水磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、焦磷酸鈣、 羥基磷灰石、氟磷灰石、鍶磷灰石、含碳酸磷灰石中的一種或兩種及以上的混合物。
5.根據權利要求1所述的鎂基骨填充粘合劑材料，其特征在于所述的堿性氧化物為氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、氧化鍶、氧化鋁中的一種。
6.根據權利要求1所述的鎂基骨填充粘合劑材料，其特征在于所述的堿性氧化物通過 1300 1600°C下高溫處理。
7.根據權利要求1所述的鎂基骨填充粘合劑材料，其特征在于所述的磷酸氫鹽為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀中的一種或兩種及以上的混合物。
8.根據權利要求1所述的鎂基骨填充粘合劑材料，其特征在于所述的糖為多糖、糖衍生物、葡萄糖、蔗糖、糊精、纖維素、殼聚糖、果糖、乳糖、氨基糖、氨基葡糖聚糖、糖脂中的一種或兩種及以上的混合物。
9.一種鎂基骨填充粘合劑材料，其特征在于，將權利要求1 8中任一項所述粘合劑的所述液相與所述固相粉末混合均勻，調和形成漿體。
10.根據權利要求9所述的方法，其特征在于，所述液相與所述固相的質量比為(0.2 1) 1。
11.一種根據權利要求9或10所述的制備方法制備鉀鹽型鎂基骨填充粘合劑材料。
12.權利要求11所述方法制備鎂基骨填充粘合劑材料的應用，其特征在于，所述粘合材料的用途是用于骨組織缺損的填充與修復，以及骨、肌腱、韌帶及假體的粘結與固定。
13.權利要求11所述方法制備鎂基骨填充粘合劑材料的應用，其特征在于，所述粘合材料的用途是用于柔軟或硬質材料的粘結和固定。
全文摘要
本發明公開一種鎂基骨填充粘合劑及其制備方法與應用，這種粘合劑材料是由固相組分和液相組分組成，其中，固相組分由堿性氧化物、磷酸鈣鹽、磷酸氫鹽、磷酸鎂、淀粉均勻混合制得；液相組分是由糖、磷酸氫鹽溶于磷酸水溶液制得。將上述固相組分與液相組分均勻混合，調和形成糊狀的水泥漿體，用于骨組織創傷的填充修復及骨質疏松的治療，特別是骨、肌腱、韌帶及假體的粘結與固定，避免了現有磷酸鈣水泥早期強度低、無粘性、易潰散、生物降解性能差以及磷酸鎂水泥含銨鹽的弊端，取得了良好效果。且具有原料成本低，制備方法簡單，強度高，粘結性強，抗潰散性好，生物降解性能好，不產生氨氣等特點，并可用注射器直接注入病灶或固化成型后填充到體內部位，使用非常方便，還可用于金屬、陶瓷、塑料等建筑材料的粘結與固定。
文檔編號A61L24/08GK102274543SQ20111021763
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月1日 優先權日2011年8月1日
發明者不公告發明人 申請人:天津美基生物醫藥科技有限公司