專利名稱：一種鹽酸溴己新注射液及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種鹽酸溴己新注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸溴己新(BromhexineHydrochloride, N-氨基-3，5_ 二溴芐基)-N-甲基環(huán)己胺鹽酸鹽)為半合成的鴨嘴花堿衍生物的鹽酸鹽，最早為印度民間祛痰止咳藥鴨嘴花中的有效成分，1963年由Keck首先合成，1965年上市。1973年在中國上市，用于急性及慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫，尤適用于白色粘痰咳出困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的危重急癥等，屬于粘痰溶解藥，該藥能改變粘痰的粘性成分，降低痰的粘稠度，使痰易于咳出。該藥已成為國內(nèi)外臨床首選的祛痰藥。鹽酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中極微溶解，因此制備液體制劑存在諸多技術(shù)困難。現(xiàn)有制備鹽酸溴己新液體制劑的方法主要使用乙醇為溶劑制備鹽酸溴己新濃溶液，之后與藥用載體(氯化鈉、氯化鎂、乳糖鈉、葡萄糖等)濃溶液混合，用水稀釋后脫色過濾，得到相應(yīng)的鹽酸溴己新液體制劑。目前在鹽酸溴己新液體制劑、特別是注射液的應(yīng)用方面存在很大缺陷，主要體現(xiàn)在以下幾個方面第一，鹽酸溴己新作為經(jīng)典祛痰藥，臨床上經(jīng)常用于治療呼吸道疾病，甚至在外科手術(shù)后也用于常規(guī)排痰以保持呼吸道暢通，這兩種用途均決定了其必然會與抗生素(如頭孢類、咪唑類抗生素)聯(lián)合應(yīng)用。然而，臨床上已發(fā)現(xiàn)，在抗生素類藥物用藥期間接觸乙醇或者在停藥后一段時間接觸乙醇，患者很可能會出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，表現(xiàn)為胸悶、氣短、 喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、心率增快、血壓下降、四肢乏力、面部潮紅、多汗、失眠、頭痛、惡心、嘔吐、眼花、嗜睡、幻覺、恍惚、甚至發(fā)生過敏性休克，血壓下降至60 70/30 40mmHg，并伴有意識喪失；甚至誤診為急性冠脈綜合征、心力衰竭等。這些抗生素類藥物主要包括頭孢類和咪唑衍生物，如頭孢曲松鈉、頭孢哌酮、頭孢噻肟等；另外甲硝唑、替硝唑、 酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)。 如患者在應(yīng)用頭孢哌酮期間飲酒或停藥后7天內(nèi)飲酒(包括白酒、啤酒、含酒精的飲料及糖果)，口服或靜脈應(yīng)用含乙醇的藥品，或者甚至用乙醇進行皮膚消毒或擦洗降溫，均可產(chǎn)生雙硫侖樣反應(yīng)，該癥狀出現(xiàn)于接觸酒精后5至40分鐘。雖然輕者可自行緩解，但較重者甚至需吸氧及對癥治療。然而，在制備鹽酸溴己新濃溶液的過程中需使用乙醇為溶劑，但即使在加熱狀態(tài)下，乙醇對鹽酸溴己新的溶解度亦有限，因此在注射劑中需要引入大量乙醇，這使得鹽酸溴己新注射液與抗生素類藥物聯(lián)用時很可能使患者產(chǎn)生雙硫侖樣反應(yīng)，對患者健康存在較大危害性。第二，同樣由于鹽酸溴己新注射液中乙醇的存在，高溫滅菌過程中水與乙醇形成共沸物降低了滅菌溫度，對滅菌效果產(chǎn)生不利影響。第三，鹽酸溴己新濃溶液稍放冷、與其他載體濃溶液混合或在用水稀釋過程中均可能析出鹽酸溴己新結(jié)晶且結(jié)晶量不固定，脫色過濾后造成注射液原料藥含量不穩(wěn)定。因此，目前存在對于鹽酸溴己新溶解工藝技術(shù)的變革需求，特別是對于不含乙醇的鹽酸溴己新注射液的需求。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸溴己新的注射液， 該注射液中不包含乙醇。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述鹽酸溴己新注射液的制備方法。本發(fā)明的又一個目的在于提供所述鹽酸溴己新注射液的制藥用途。本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一方面，本發(fā)明提供一種鹽酸溴己新注射液，所述鹽酸溴己新注射液包含鹽酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。優(yōu)選地，所述鹽酸溴己新注射液中葡萄糖的濃度為50g/L ；所述鹽酸溴己新注射液中鹽酸溴己新的濃度優(yōu)選為0. 04g/L 0. 16g/L。另一方面，本發(fā)明提供所述鹽酸溴己新注射液的制備方法，其包括制備葡萄糖的等滲水溶液，然后將鹽酸溴己新溶解于所述等滲水溶液中。優(yōu)選地，將鹽酸溴已新通過超聲處理溶解于所述等滲水溶液中。優(yōu)選地，所述制備方法包括以下步驟1)將葡萄糖溶于水中，然后加入活性炭吸附后過濾，將濾液用水稀釋至等滲濃度， 從而得到葡萄糖的等滲水溶液；優(yōu)選地，所述水為注射用水；2)向經(jīng)步驟1)得到的等滲水溶液中加入鹽酸溴己新，超聲使鹽酸溴己新溶解，然后加入活性炭吸附后過濾，調(diào)節(jié)PH值，微孔濾膜過濾。根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式
，所述方法包括1)將5000g注射用葡萄糖溶于25L注射用水中，然后加入活性炭25至50g，煮沸 30分鐘吸附后過濾脫炭，然后將濾液用注射用水稀釋至100L，從而得到葡萄糖的等滲水溶液；2)向經(jīng)步驟1)得到的等滲水溶液中加入4g 16g鹽酸溴己新，30 40°C下25 至60kHz (優(yōu)選60kHz)超聲50分鐘使鹽酸溴己新溶解，然后加入IOOg至400g活性炭(優(yōu)選加入150g活性炭)，攪拌10分鐘吸附后過濾，調(diào)節(jié)pH值至4. 0 4. 5，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，分裝，滅菌。又一方面，本發(fā)明提供所述鹽酸溴己新注射液在制備祛痰藥中的用途。目前在制備鹽酸溴己新液體制劑時，都采用大量乙醇作為溶劑來溶解鹽酸溴己新，這給液體制劑的使用帶來了極大缺陷。和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提出了一種新的鹽酸溴己新注射液及其制備方法，其具有以下優(yōu)點第一，本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)，葡萄糖對鹽酸溴己新具有較強的助溶作用，可以將鹽酸溴己新直接溶解于葡萄糖的等滲溶液中；而以超聲處理，除直接對鹽酸溴已新具有很強的助溶作用外，更能使鹽酸溴己新葡萄糖溶液趨于完全穩(wěn)定。據(jù)此我們提出了一種鹽酸溴己新注射液的新制備方法，該方法采用先配置好葡萄糖等滲溶液，再溶解鹽酸溴己新的步驟，再進行超聲處理，成功避免了現(xiàn)有方法在鹽酸溴己新液體制劑制備過程中乙醇的使用，提高了注射液的穩(wěn)定性，且制備工藝操作簡單；第二、采用本發(fā)明的方法成功制備了鹽酸溴己新的新注射液，該注射液不含有乙醇，實驗證明該制劑穩(wěn)定性良好，符合國家藥品制劑規(guī)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，因此使用安全、無副作用。因此，本發(fā)明提供的鹽酸溴己新注射液及其制備方法克服了現(xiàn)有技術(shù)缺陷，可以安全有效地在臨床上使用，特別是可安全地與抗生素類藥物聯(lián)用，具有很大的應(yīng)用前景。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明進行進一步的詳細(xì)描述，給出的實施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。下述實施例中的實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實施例中所用的藥材原料、試劑材料等，如無特殊說明，均可自常規(guī)中藥、生化、藥物試劑商店購買得到。實施例1鹽酸溴己新在灃射用水中溶解件研究精密稱取鹽酸溴己新樣品3g，加入注射用水1000ml，振搖20min后，未見溶解，室溫下放置，分別于3011^11、601^11、1201^11、2411、4811、7211在150011日光燈下，觀察鹽酸溴己新
溶解情況，結(jié)果如下表1鹽酸溴己新在注射用水中的溶解性(1)
權(quán)利要求
1.一種鹽酸溴己新注射液，其特征在于，所述鹽酸溴己新注射液包含鹽酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸溴己新注射液，其特征在于，所述鹽酸溴己新注射液中葡萄糖的濃度為50g/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸溴己新注射液，其特征在于，所述鹽酸溴己新注射液中鹽酸溴己新的濃度為0. 04g/L 0. 16g/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的鹽酸溴己新注射液的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括制備葡萄糖的等滲水溶液，然后將鹽酸溴己新溶解于所述等滲水溶液中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸溴己新注射液的制備方法，其特征在于，所述制備方法中將鹽酸溴已新通過超聲處理溶解于所述等滲水溶液中。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟1)將葡萄糖溶于水中，然后加入活性炭吸附后過濾，將濾液用水稀釋至等滲濃度，從而得到葡萄糖的等滲水溶液；優(yōu)選地，所述水為注射用水；2)向經(jīng)步驟1)得到的等滲水溶液中加入鹽酸溴己新，超聲使鹽酸溴己酸溶解，然后加入活性炭吸附后過濾，調(diào)節(jié)PH值，微孔濾膜過濾。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括1)將5000g注射用葡萄糖溶于25L注射用水中，加入活性炭25至50g，煮沸30分鐘吸附后過濾脫炭，然后將濾液用注射用水稀釋至100L，從而得到葡萄糖的等滲水溶液；2)向經(jīng)步驟1)得到的等滲水溶液中加入4g 16g鹽酸溴己新，30 40°C下25至 60kHz超聲50分鐘使鹽酸溴己酸溶解，然后加入IOOg至400活性炭，攪拌10分鐘吸附后過濾，調(diào)節(jié)pH值至4. 0 4. 5，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，分裝，滅菌。
8.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟幻中在30 40°C下60kHz超聲50分鐘使鹽酸溴己酸溶解。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至8中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟幻中加入 150g活性炭。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的鹽酸溴己新注射液在制備祛痰藥中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸溴己新注射液，其包含鹽酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。該注射液不含有乙醇，可安全地與抗生素類藥物聯(lián)用；并且穩(wěn)定性良好，符合國家藥品制劑規(guī)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，因此使用安全。本發(fā)明還提供了所述鹽酸溴己新注射液的制備方法，其包括制備葡萄糖的等滲水溶液，然后將鹽酸溴己新預(yù)溶解于所述等滲水溶液中，再以超聲處理。該制備方法成功避免了在鹽酸溴己新液體制劑制備過程中乙醇的使用，避免了臨床使用過程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)；提高了注射液的穩(wěn)定性，且制備工藝操作簡單。
文檔編號A61K9/08GK102293741SQ20111024684
公開日2011年12月28日 申請日期2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月24日
發(fā)明者張凱, 杜玉民, 薛娜, 韓豐年, 馬旭偉 申請人:石家莊東方藥業(yè)有限公司