專利名稱：鼻用藥物制劑和使用方法
鼻用藥物制劑和使用方法本申請是發明名稱為“鼻用藥物制劑和使用方法”中國發明專利申請 No. 200480016646. 3的分案申請，其申請日為2004年3月四日，優先權日為2003年4月 16日。
I.發明領域本發明涉及包含具有特定粒徑分布特性(distribution profile)的藥物物質的鼻用藥物制劑。這種分布特性在鼻內給藥時為藥物物質提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。在可供選擇的實施方式中，本發明的制劑包含具有特定粒徑分布特性的氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物。該制劑可以是適合于對需要的患者鼻內給藥的水懸液。II.
背景技術：
已知藥物物質的粒徑影響藥物的生物利用度和功效。人們已經研究了制備微細粉碎的藥物的方法，已經為控制藥物組合物中藥物粒子的大小和大小范圍付出了努力。不過， 在先技術沒有公開具有特定粒徑分布特性的藥物物質，該特性在鼻內給藥時為藥物提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。已知吸入皮質甾類是用于治療以炎癥為特征的呼吸障礙或疾病最有效的抗炎藥物治療之一。有一種這樣的皮質留類丙酸氟替卡松(FP)，特別可用于治療或預防季節性或常年性鼻炎，也適用于緩解與季節性或常年性變應性與非變應性(血管舒縮性)鼻炎有關的一種或多種癥狀。鼻炎是當空中刺激物引發組胺釋放時發生在眼、鼻和咽喉中的反應。組胺導致脆弱的鼻通道、鼻竇和眼瞼襯層中的炎癥和流體產生。氟替卡松等皮質留類的使用能夠導致鼻炎相關癥狀的部分或完全緩解，例如噴嚏、充血、流涕、鼻、咽喉、眼與耳朵瘙癢。 氟替卡松的使用還能夠延緩已經歷過鼻息肉切除術的個體鼻息肉的復發。在已復發的鼻息肉中，氟替卡松能夠抑制息肉的生長和大小的增加。象大多數皮質留類和其他藥物物質一樣，FP僅微溶于水。當這類藥物物質被鼻內給藥時，它們通常懸浮在水溶液中。不過，當這些物質經由常規鼻噴霧器被鼻內給藥時，低于最佳量的藥物物質被鼻粘膜(靶組織)吸收，其余被吞咽或者被鼻腔排出。在有些情形中，不夠小的粒子在轉移到目標區域之前從胃腸道中消除。不能給以最佳量的藥物物質導致該藥物物質的生物利用度和功效減低。III.發明概述本發明涉及包含具有特定粒徑分布特性的藥物物質的鼻用藥物制劑，該特性在鼻內給藥時為藥物物質提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。具體而言，在一種可供選擇的實施方式中，本發明的制劑包含具有下列粒徑分布特性的藥物物質(例如活性成分)約10%的藥物物質粒子具有約0.90微米的粒徑；約25%的藥物物質粒子具有小于1. 6微米的粒徑；約50%的藥物物質粒子具有小于3. 2微米的粒徑；約75% 的藥物物質粒子具有小于6. 10微米的粒徑；約90%的藥物物質粒子具有小于10. 0微米的粒徑。在一種可供選擇的實施方式中，該藥物物質是一種皮質留類，優選氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物。IV.附1顯示14日研究周期內ITT人群AM與PM反射性TNSS基線隨時間的變化。圖2顯示14日研究周期內PP人群AM與PM反射性TNSS基線隨時間的變化。圖3顯示14日研究周期內PP人群AM反射性TNSS基線隨時間的變化。圖4顯示14日研究周期內PP人群PM反射性TNSS基線隨時間的變化。V.發明的詳細說明本文所提供的制劑用于治療、預防和/或改善醫學病癥、障礙或疾病的一種或多種癥狀。本文所用的治療表示改善或者另外有利地改變該病癥、障礙或疾病的一種或多種癥狀的任意方式。治療也涵蓋本文制劑的任意藥學或醫學應用。本文所用的特定制劑給藥對特定障礙癥狀的改善表示能夠歸因于或者與該制劑給藥有關的任意減小，無論永久或暫時的，持續或臨時的。本文所用的“治療有效量”表示足以治療、預防和/或改善醫學病癥、 障礙或疾病的一種或多種癥狀的藥物物質量。這還可以包括安全與可耐受量的藥物物質， 基于工業和/或管理標準而言。在一種可供選擇的實施方式中，本文所提供的制劑用于治療、預防和/或改善個體呼吸障礙的一種或多種癥狀。在另一種可供選擇的實施方式中，本發明提供治療、預防和 /或改善鼻炎或其他相關障礙的一種或多種癥狀的制劑，其中該制劑包含一種或多種具有特定粒徑分布特性的皮質留類。在可供選擇的實施方式中，該藥物物質是氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物。優選地，該藥物物質是丙酸氟替卡松。驚人地，已經發現具有該粒徑分布特性的藥物物質當對需要的患者鼻內給藥時，為藥物物質提供增加了的生物利用度以及增加與延長了的功效，與含有相同藥物物質的常規制劑相比而言。用于本文的藥物物質包括具有本發明粒徑分布特性的任意藥物化合物，當這類物質對需要的患者鼻內給藥時， 能夠治療、預防和/或改善醫學病癥、障礙或疾病的一種或多種癥狀。給藥方式該制劑可以被包裝供任意常規方式給藥，優選鼻部施用器，并且優選以遞送固定劑量藥物物質(例如活性成分)的方式。不過，該制劑可以按遞送不固定劑量藥物物質的方式經由鼻部施用給藥。過去已知用于各種類型鼻用制劑的噴霧給藥容器，基本上都將同樣適合于該制劑，當然還要考慮制成容器的材料與制劑是相容的。含有藥物物質和其他適當成分的介質可以被包含在小瓶或相似的容器中，從中可以呈霧狀分散到每只鼻孔中。利用環境空氣作為推進劑，瓶子可以由柔軟的塑料制成，以便僅僅擠壓瓶子兩側即可迫使噴霧劑穿過噴嘴進入鼻腔。空氣也可以是泵式噴霧器的推進劑，其中用戶操控小的泵按鈕，將空氣泵入容器，導致液體噴霧劑發送到返回沖程。作為替代選擇，瓶子可以用氣體加壓，該氣體對用戶和溶液成分而言是惰性的。氣體可以在壓力下溶解在容器中，或者可以由固體材料的溶解或反應生成，生成該氣體作為溶解的產物或反應產物。可以使用的典型氣體包括氮、氬和二氧化碳。而且，當制劑作為噴霧劑或氣霧劑給藥時，制劑可以被包含在含有液體推進劑的加壓容器中，所述推進劑包括但不限于二氯二氟甲烷或氯三氟乙烯等等。在另一種可供選擇的實施方式中，就作為噴霧劑給藥而言，該制劑可以被置于適當的霧化裝置中，例如泵式霧化器等。霧化裝置可以帶有適當的機構，用于遞送水性噴霧劑至鼻孔。優選地，它帶有確保遞送基本上固定體積的組合物/撳動(即每一噴霧單元)的機構。在一種實施方式中，該裝置給以計量的劑量。可以將噴霧劑組合物懸浮或溶解在液體推進劑中。可以存在穩定劑和/或懸浮劑和/或助溶劑。在本文的其他實施方式中，本發明的制劑適合于經由計量劑量噴霧泵對需要的患者鼻內給藥。在這一點上，本發明的制劑可以被預先包裝在計量劑量噴霧泵式瓶或計量霧化泵中。在另一種可供選擇的實施方式中，本發明的制劑可以按滴劑的形式給藥至鼻，或者任意其他導致鼻粘膜局部施用的方法。鼻內給藥劑型可以包括活性化合物在液體載體中的溶液、懸液或乳液，為滴鼻劑的形式。適合的液體載體包括水、丙二醇和其他藥學上可接受的醇。就以滴劑形式給藥而言，制劑可以被適當地置于帶有例如常規滴管/封閉裝置的容器中，例如包含吸移管等，優選地遞送基本上固定體積的組合物/滴劑。可以根據需要將劑型滅菌。根據需要，劑型還可以含有助劑，例如防腐劑、穩定劑、乳化劑或懸浮劑、濕潤劑、 改變滲透壓的鹽或緩沖劑。在另一種可供選擇的實施方式中，該制劑可以按粉末的形式給藥。例如，粉狀鼻用組合物可以直接用作粉末單元劑型。如果需要的話，可以將粉末填充在膠囊中，例如硬明膠膠囊。膠囊或單一劑量裝置的內容物可以利用例如吹入器給藥。優選地，它帶有確保給以基本上固定量的組合物/撳動的機構。藥物物質本發明涉及治療、預防或改善病癥、障礙或疾病的一種或多種癥狀的制劑。在可供選擇的實施方式中，本發明涉及治療、預防或改善鼻炎或任意其他呼吸障礙的一種或多種癥狀的制劑。例如，本文所公開的制劑可用于治療季節性變應性鼻炎(例如花粉熱)或常年性變應性與非變應性(血管舒縮性)鼻炎。適合用在該制劑中的藥物物質包括任意藥學上可接受的化合物或任意其衍生物， 包括但不限于其任意的鹽、酯、烯醇、酯、烯醇酯、酸、堿、溶劑化物或水合物。本領域技術人員利用已知用于這類衍生化的方法可以制備這類衍生物。進而，用在本文所提供的制劑和方法中的藥物物質包括包含(R)或( 構型手性中心的那些化合物或其混合物(例如外消旋物)。因而，用在本文所提供的組合物中的藥物物質包括對映體純的化合物或者其立體異構體或非立體異構體混合物。可以理解，本文所提供的藥物物質的手性中心可能經歷體內差向異構化。因而，本領域技術人員將認識到，就經歷體內差向異構化的化合物而言，(R) 型藥物物質的給藥等價于( 型化合物的給藥。適合用在該制劑中的藥物物質包括但不限于皮質留類，例如氟替卡松及其任意藥學上可接受的衍生物。本文所用的藥學上可接受的氟替卡松衍生物包括其任意的鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、堿、溶劑化物或水合物。本領域技術人員利用已知用于這類衍生化的方法可以制備這類衍生物。優選地，該制劑的藥物物質是丙酸氟替卡松。丙酸氟替卡松是一種合成的皮質甾類，實驗式為C25H31F3O5S。它的化學名為S-(氟甲基)6 α，9- 二氟-11 β，17- 二羥基-16 α -甲基-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17 β -硫代羧酸酯17-丙酸鹽，結構式如下
權利要求
1.固體氟替卡松粒子的水懸液，包含0.04% -0. 06%重量的氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物，其中該固體氟替卡松粒子具有下列粒徑分布特性約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑； 約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑； 約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑； 約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑；和約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑； 其中該水懸液適合于對個體鼻粘膜鼻內給藥。
2.權利要求1的水懸液，其中該水懸液是無菌的。
3.權利要求1的水懸液，其中該水懸液進一步包含防腐劑。
4.權利要求1的水懸液，其中該水懸液是穩定的。
5.權利要求1的水懸液，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
6.權利要求1的水懸液，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％的氟替卡松和進一步包含包括乙二胺四乙酸鈉的配合劑。
7.治療鼻炎的一種或多種癥狀的系統，所述系統包含(a)預包裝的水懸液，其中包含約0. 04%至約0. 06重量％的氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物，其中該氟替卡松具有下列粒徑分布特性(i)約10%的粒子具有小于0.4微米的粒徑；(ii)約25%的粒子具有小于0.8微米的粒徑；(iii)約50%的粒子具有小于1.6微米的粒徑；(iv)約75%的粒子具有小于3.0微米的粒徑；和 (ν)約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑；其中該水懸液適合于對個體鼻粘膜給藥。
8.權利要求7的系統，其中該水懸液是穩定的。
9.權利要求7的系統，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
10.權利要求7的系統，其中該計量劑量噴霧泵的每下噴霧遞送至少約Imcg的藥物物質。
11.權利要求7的系統，其中該計量劑量噴霧泵的每下噴霧遞送約Imcg至約IOOmcg的藥物物質。
12.包含氟替卡松的水懸液在制備用于治療個體鼻炎的一種或多種癥狀的藥物中的用途，所述水懸液含有0. 04% -0. 06%重量的氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物，該氟替卡松具有下列粒徑分布特性約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑； 約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑； 約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑； 約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑；和約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑； 其中該水懸液適合于對個體鼻粘膜給藥。
13.權利要求12的用途，其中該水懸液是無菌的。
14.權利要求12的用途，其中該水懸液進一步包含防腐劑。
15.權利要求12的用途，其中該水懸液是穩定的。
16.權利要求12的用途，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
17.權利要求12的用途，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％的氟替卡松。
18.氟替卡松粒子的水懸液，所述水懸液包含0.04%-0.06%重量的氟替卡松或其任何藥學上可接受的衍生物，其中該氟替卡松粒子具有下列粒徑分布特性約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑； 約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑； 約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑； 約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑；和約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑；其中該水懸液包括至少一種配合劑，選自EDTA、檸檬酸、次氨基三乙酸、它們的鹽和乙二胺四乙酸鈉，適合于對個體鼻粘膜鼻內給藥。
19.權利要求18的水懸液，其中該水懸液是無菌的。
20.權利要求18的水懸液，其中該水懸液進一步包含防腐劑。
21.權利要求18的水懸液，其中該水懸液是穩定的。
22.權利要求18的水懸液，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
23.權利要求18的水懸液，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％的氟替卡松。
24.包含氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物的水懸液制備用于當對需要的個體鼻內給以氟替卡松時增強該物質功效的藥物的用途，是氟替卡松，所述水懸液包含 0. 04% -0. 06%重量的氟替卡松，具有下列粒徑分布特性約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑；約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑；約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑；約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑；和約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑；其中該水懸液還包含配合劑，所述水懸液適合于對個體鼻內給藥。
25.權利要求M的用途，其中該水懸液是無菌的。
26.權利要求對的用途，其中該水懸液進一步包含防腐劑。
27.權利要求M的用途，其中該水懸液是穩定的。
28.權利要求對的用途，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
29.權利要求M的用途，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％的氟替卡松。
30.包含0.04% -0. 06%重量的丙酸氟替卡松的水懸液，具有下列粒徑分布特性 約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑；約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑； 約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑； 約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑； 約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑。
31.權利要求30的水懸液，其中該水懸液被置于計量劑量手動泵式噴霧單元中。
32.權利要求30的水懸液，其中該水懸液在水性介質中包含約0.042% w/w丙酸氟替卡松，在干燥基礎上計算。
33.權利要求30的水懸液，其中該水懸液進一步包含一種或多種下列化合物(a)微晶纖維素；(b)羧甲基纖維素鈉；(c)葡萄糖；(d)苯扎氯銨；(e)聚山梨醇酯80;和 (g)苯乙醇。
34.權利要求30的水懸液，其中該水懸液是無菌的。
35.權利要求30的水懸液，其中該水懸液是穩定的。
36.權利要求30的水懸液，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
37.權利要求30的水懸液，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％丙酸氟替卡
全文摘要
本發明公開了包含具有特定粒徑分布特性的藥物物質的鼻用藥物制劑。這類特性在鼻內給藥時為藥物物質提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。本發明的制劑可以包含一種或多種具有特定粒徑分布特性的皮質甾類。在優選的實施方式中，該皮質甾類是氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物，用于治療鼻炎的一種或多種癥狀。優選地，該藥物物質是丙酸氟替卡松。本文的制劑可以是適合于經由鼻內途徑吸入的水懸液。
文檔編號A61L2/00GK102319209SQ20111028740
公開日2012年1月18日 申請日期2004年3月29日 優先權日2003年4月16日
發明者I·查伍德里 申請人:德醫藥有限合伙公司