專利名稱：一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑及其制備方法和質量控制方法
一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑及其制備方法和質量控制方法技術領域
本發明屬于制藥技術領域，具體地涉及一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑及其制備方法和質量控制方法。
背景技術：
腫瘤是一種常見病和多發病，死亡率很高。近20-30年來，腫瘤治療和對腫瘤患者的護理有很大的進展，進攻性化療和放療仍然是臨床醫生常用的主要有效治療方法。然而這種治療方法并發的副作用包括嚴重的惡心和嘔吐，使某些患者痛苦到中斷或甚至停止抗腫瘤治療。
細胞生長抑制劑類藥物如順鉬或電放療怎樣誘發惡心和嘔吐的準確機理尚不清楚，然而似乎是與位于胃腸道上的5-HT3受體有關。位于最后區的化學感受器觸發區和外周迷走神經末梢上的這些受體直接與離子系統結合和活化，對感覺神經纖維產生一種強烈的瞬間刺激作用而導致產生惡心和嘔吐。另有報道，腫瘤化療劑是通過小腸的嗜鉻細胞瘤釋放血清色(5-羥色胺)，然后釋放出來的5-羥色胺活化位于迷走神經上的5-HT3受體，輸出“發動嘔吐放射作用”而產生惡心和嘔吐。選擇性受體拮抗劑是一種阻斷5-HT3受體，抑制信號傳遞到大腦，防止腫瘤化療和婦科、外科手術后惡心和嘔吐的有效藥物。
甲磺酸多拉司瓊是一種強效和高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，其對其它5-HT受體、α或β-腎上腺素能受體、多巴胺仏、毒覃堿或神經叩擊素NKl受體無明顯作用。甲磺酸多拉司瓊耐受性好，毒性低，小鼠口服和靜脈注射多拉司瓊的急性毒性LD5tl值分別為 545mg/kg和165mg/kg，對試驗的任何細菌和哺乳動物細胞系統沒有致突變作用，對試驗大鼠和兔沒 有致畸作用。臨床研究表明，甲磺酸多拉司瓊能強力抑制順鉬、阿霉素及環磷酰胺等抗癌藥物引起的惡心及嘔吐，且不良反應輕微。
楊秀麗等人在《國產甲磺酸多拉司瓊有關物質的測定及其穩定性的初步研究》(藥物分析雜志，2008,28 (I) :80-84頁)中對甲磺酸多拉司瓊的穩定性進行了初步考察，結果發現甲磺酸多拉司瓊在光照條件下有關物質增加，在高濕條件下稍有吸濕現象，在高溫條件下無明顯變化，提示甲磺酸多拉司瓊對光敏感，對熱較穩定。發明內容
本發明的目的在于提供一種用于預防和治療手術或化療后惡心和嘔吐的注射劑， 該注射劑包含甲磺酸多拉司瓊，多羥基化合物，PH調節劑和藥學上可接受的輔料。
上述的注射劑，其中多羥基化合物作為穩定劑，是甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一種或多種，PH調節劑為鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸、馬來酸、酒石酸和乳酸中的一種或多種，其使注射劑的PH值保持在可接受的范圍內。
上述的注射劑，其中多羥基化合物為甘露醇，pH調節劑為鹽酸。
上述的注射劑，其IOOOml注射劑中含有
權利要求
1.一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑，其特征在于注射劑包含甲磺酸多拉司瓊，多羥基化合物，PH調節劑和藥學上可接受的輔料，其中多羥基化合物選自甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一種或多種，PH調節劑選自鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸、馬來酸、酒石酸和乳酸中的一種或多種。
2.根據權利要求1所述的注射劑，其特征在于所述多羥基化合物為甘露醇，所述PH調節劑為鹽酸。
3.根據權利要求1所述的注射劑，其特征在于IOOOml注射劑中含有:
4.根據權利要求3所述的注射劑，其特征在于所述適量鹽酸使注射劑的pH值保持在4.O。
5.根據權利要求4所述的注射劑，其特征在于所述適量鹽酸使注射劑的pH值保持在3.50
6.權利要求1-5任意一項所述的注射劑的制備方法，其特征在于采用以下方法制備稱取處方量的多羥基化合物，用冷至室溫的處方量70%的注射用水完全溶解后，加入處方量的甲磺酸多拉司瓊攪拌溶解(濃配)，加入藥用活性炭攪拌均勻，靜置吸附后，過濾脫炭；加注射用水至全量的95%，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH值至3. 0-4. 5，補加注射用水至全量，攪拌均勻；取樣檢驗合格后精濾、充惰性氣體氮氣、灌裝、熔封、滅菌，即得。
7.根據權利要求6所述的注射劑的制備方法，其特征在于藥用活性炭的加入量為濃配體積的0. 05% (W/V);吸附時間為5-15分鐘；pH值調節至4. 0或3. 5 ;滅菌方法為在121°C濕熱滅菌12分鐘，或在115 °C濕熱滅菌30分鐘。
8.權利要求1-5任意一項所述的注射劑的質量控制方法，其特征在于通過高效液相色譜法對注射劑的有關物質進行檢測，其具體步驟和條件如下 (1)溶液的配制 精密量取所述注射劑適量，加水-乙腈(4 1)制成每Iml含甲磺酸多拉司瓊6mg的溶液，作為供試品溶液； 精密稱取甲磺酸多拉司瓊對照品適量，用水-乙腈(4 1)適量溶解并稀釋制成每Iml中含30呢的溶液，搖勻，作為對照品溶液； 精密稱取甲磺酸多拉司瓊雜質A對照品適量，用水-乙腈(4 :1)適量溶解并稀釋制成每Iml中含甲磺酸多拉司瓊雜質A 7. 2呢的溶液，搖勻，作為雜質A對照品溶液； 精密稱取吲哚、甲磺酸多拉司瓊對照品適量，用水-乙腈(4 :1)適量溶解并稀釋制成每Iml中含吲哚4呢和甲磺酸多拉司瓊30呢的溶液，搖勻，作為系統適用性試驗溶液； (2)檢測條件 照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測定；用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0. 01mol/L磷酸氫二銨溶液(稱取磷酸氫二銨132. lg，用水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，精密量取10ml，用水稀釋至1000ml，用2. Omol/L磷酸調節pH值至7. 0，搖勻)-乙腈(1000 53)作為流動相A ;以0. 01mol/L磷酸氫二銨溶液_乙腈(295 :795)作為流動相B ;檢測波長210nm ;流速1. 5ml/min ;按下列程序進行線性梯度洗脫
全文摘要
本發明提供了一種含甲磺酸多拉司瓊的注射劑。所述注射劑包含甲磺酸多拉司瓊，多羥基化合物，pH調節劑和藥學上可接受的輔料，其中多羥基化合物作為穩定劑，是甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一種或多種，pH調節劑為鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、醋酸、馬來酸、酒石酸和乳酸中的一種或多種，其使注射劑的pH值保持在可接受的范圍內。本發明還提供了所述注射劑的制備方法和質量控制方法。
文檔編號A61K31/439GK103006547SQ201110295660
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月28日 優先權日2011年9月28日
發明者鄭偉 申請人:遼寧海思科制藥有限公司