專利名稱：改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于中藥制劑技術領域，涉及一種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑。
背景技術：
帕金森病(Parkinson Disease, PD)是一種常見的中老年神經退行性疾病，主要臨床表現有靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態障礙。流行病學調查(據“九五”期間國家科技支撐計劃調查)顯示，我國65歲以上人群的患病率約為1.7%，PD患病總人數已達 170多萬人；且其發病率有隨年齡增長而增高的趨勢，男女之比約為4 3。帕金森病的神經遞質代謝改變主要表現之一是腦內多巴胺合成減少、多巴胺水平降低。迄今為止，PD的確切病因及發病機制尚不清楚，但氧化應激、興奮性氨基酸毒性等體內外病理因素引起的細胞凋亡增多而神經生長因子等保護性因素減少是多巴胺能神經細胞退行性病變的關鍵。 目前對于PD的治療雖有多種藥物，但仍以左旋多巴為主的替代療法為主；而左旋多巴治療帶來的諸多問題日益引起人們的注意，諸如“開關現象”、“劑末現象”、運動障礙、精神異常等問題；還有15%左右的患者根本無效。并且左旋多巴本身不僅無法阻止或延緩多巴胺能神經元的進行性死亡，還可以通過自身氧化產物誘導神經細胞凋亡。這些都極大地影響了患者的治療效果和生活質量。目前中醫藥治療PD還不能處于主導地位，但無論古典醫籍記載的方藥還是近年提出的以中醫本草為原料的治療PD的可能新藥，在臨床上都有一定療效；而且現代藥理研究也證實中醫方藥可以不同程度地減輕機體的氧化應激損傷，清除自由基，提高腦內DA水平，提高機體抗氧化和抗細胞凋亡，延緩PD過程，增效減毒，改善PD患者的生活質量，說明中藥在PD黒質細胞保護性治療和恢復性治療中可以發揮其不可替代的優勢。但縱觀這些方藥不難發現以下不足之處1)藥味組成太多，藥物之間的化學成分可能會出現尚未掌握的不良反應，不利于新藥新劑型的開發，2)內多含有有毒成分的藥物，不宜于長期服用；3) 其功效大多為化痰除濕、行氣活血或益氣養血為主，與PD腎虛髓空的基本病機不吻合。

發明內容
本發明的目的在于提供一種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑，它是在中醫基礎理論的指導下，根據帕金森病的基本病機結合實驗及多年的臨床經驗研制出的一種新的療效顯著的，無毒副作用的治療帕金森病的方藥。為實現上述目的，本發明采用如下技術方案
該中藥復方制劑是由下列重量份配比的原料制成的肉蓯蓉5-15份、淫羊藿5-15份、 制黃精8-18份、冰片0. 05-0. 5份。較優的重量份配比肉蓯蓉7-12份、淫羊藿7_12份、制黃精10-15份、冰片0. 1-0. 3份。最優的重量份配比肉蓯蓉10份、淫羊藿10份、制黃精12 份、冰片0. 1份。炮制過程如下(1)按原料配比稱取肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精，加蒸餾水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，過濾，濾液常壓直火，300-500°C濃縮15min-30min至50°C時的相對密度為1. 20 ；所述的蒸餾水的每次加入量是按原料體積的10倍來計量的；
(2)濃縮液中加質量分數95%的乙醇溶液使濃縮液中的含醇量為60%，靜置Μ-4 !沉淀，取上清液，回收乙醇后濃縮成稠膏；
(3)在步驟(2)制備的稠膏中加計量好的冰片，再加入糊精，60°C 80°C干燥3-4h至含水量為2%，即得中藥復方制劑。劑型散劑、顆粒劑、膠囊劑、沖劑、片劑、丸劑(水丸、水蜜丸、蜜丸)、口服液。散劑、顆粒劑、沖劑的用法以沸水100-200毫升沖泡5-10分鐘并調勻后溫服。亦可直接口服，以溫開水送服。用量每次1袋(9克)，每日2-3次。膠囊劑的用法每次3粒，每天2-3次。片劑的用法每次3片，每天2-3次。丸劑的用法每次1丸，每天2-3次。根據中醫配伍原則及現代藥理學研究結果，選用上述4味中藥材為本發明原料藥，其中每味藥的藥理作用如下
肉蓯蓉，味甘、咸，性溫，歸腎、大腸經，能補腎陽，益精血。藥理學研究表明肉蓯蓉提取物可提高了 MPTP作用4 后的SH-SY5Y細胞的生存率，對帕金森病細胞損傷模型具有保護作用。淫羊藿，味辛、甘，性溫，歸腎、肝經，能補腎壯陽，祛風除濕。研究表明，以淫羊藿等中藥組成的復方治療帕金森病，經臨床驗證，療效好，使用安全。制黃精，味甘，性平。歸脾、肺、腎經。功效滋腎潤肺，補脾益氣。藥理研究表明， 黃精多糖可上調PPAR-Y表達，抑制炎癥反應和細胞凋亡，改善PD大鼠行為，促進多巴胺神經元的再生。冰片，性味辛苦，涼；入心、肺經。功效開竅醒神，散郁火，去翳明目，消腫止痛。主治中風口嘿，熱病神昏，驚癎痰迷，氣閉耳鴦，喉搏，口疫，中耳炎，癰腫，痔疫，目赤翳膜，蟯蟲病。研究發現，含有冰片的中藥丹參注射液對神經細胞有保護作用，對神經細胞的凋亡有明顯的抑制作用，可促進神經干細胞的分化生長。上述四種藥物雖然都已有研究表明單味藥物或者提取物具有治療帕金森病或者促進神經細胞生長的藥理作用，但還僅是實驗研究，并沒有得到臨床驗證，也不是針對帕金森病神經遞質代謝的。本發明以“沙漠人參”肉蓯蓉為君藥，取其補腎陽、益精血的陰陽雙補功效；補腎陽藥物淫羊藿為臣藥，重補腎陽，以求陽升氣旺；補腎陰藥物制黃精為佐藥， 既補益腎中陰精，又制約肉蓯蓉和淫羊藿兩味補陽藥的溫燥之性，以圖“陽得陰助而生化無窮，陰得陽升而泉源不竭”之效；又因陽藥多陰藥少，故用量份數稍多；冰片引諸藥入腦，是為引經藥，故為使藥。諸藥配伍，腎陰陽俱補，精氣雙益，且陰陽調和，達到補腎填精，益髓健腦的功效，發揮優于單獨用藥的良好療效。本發明的顯著優點在于這種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑是在中醫基礎理論的指導下，根據帕金森病的基本病機結合實驗及多年的臨床經驗，凝練藥理， 精簡藥味，研制出的一種新的療效顯著的，無毒副作用的治療帕金森病的方藥。在臨床應用證明能顯著改善帕金森病患者的臨床癥狀，減輕病情，獲得較好臨床療效，且無不良反應。經小鼠、大鼠等動物實驗證實，本發明組方能顯著改善帕金森病動物模型腦神經遞質代謝， 主要表現在減少黑質-紋狀體神經細胞的凋亡，減輕神經細胞損傷后的結構破壞，提高降低的多巴胺水平以及增加多巴胺合成代謝的酪氨酸羥化酶。急慢性毒性試驗均證實本發明藥物沒有毒副作用。


圖1是酪氨酸羥化酶免疫組化圖A、正常對照組；B、模型對照組；C、美多巴組；D、 蓯蓉精組。圖2是電鏡觀察圖A、正常對照組；B、模型對照組；C、美多巴組；D、蓯蓉精組。
具體實施例方式實施例1
改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑是由下列重量份配比的原料制成的肉蓯蓉5份、淫羊藿5份、制黃精8份、冰片0. 05份。炮制過程如下
(1)按原料配比稱取肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精，加蒸餾水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，過濾，濾液常壓直火(300°C)濃縮至50°C時的相對密度為1. 20 ；所述的蒸餾水的每次加入量是按原料體積的10倍來計量的；
(2)濃縮液中加質量分數95%的乙醇溶液使濃縮液中的含醇量為60%，靜置24h沉淀， 取上清液，回收乙醇后濃縮成稠膏；
(3)在步驟(2)制備的稠膏中加計量好的冰片，再按藥膏和輔料糊精的重量比為1:3的比例加入糊精，16目篩制粒，60°C干燥至含水量為2%，即得顆粒劑。實施例2
改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑是由下列重量份配比的原料制成的肉蓯蓉12份、淫羊藿12份、制黃精15份、冰片0. 3份。炮制過程如下
(1)按原料配比稱取肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精，加蒸餾水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，過濾，濾液常壓直火(500°C)濃縮至50°C時的相對密度為1. 20 ；所述的蒸餾水的每次加入量是按原料體積的10倍來計量的；
(2)濃縮液中加質量分數95%的乙醇溶液使濃縮液中的含醇量為60%，靜置4 沉淀， 取上清液，回收乙醇后濃縮成稠膏；
(3)在步驟(2)制備的稠膏中加計量好的冰片，再按藥膏和輔料糊精的重量比為1:3的比例加入糊精，16目篩制粒，80°C干燥至含水量為2%，即得無糖型顆粒劑。實施例3
改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑是由下列重量份配比的原料制成的肉蓯蓉10份、淫羊藿10份、制黃精12份、冰片0. 1份。炮制過程如下
(1)按原料配比稱取肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精，加蒸餾水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，過濾，濾液常壓直火(500°C)濃縮至50°C時的相對密度為1. 20 ；所述的蒸餾水的每次加入量是按原料體積的10倍來計量的；
(2)濃縮液中加質量分數95%的乙醇溶液使濃縮液中的含醇量為60%，靜置24h沉淀， 取上清液，回收乙醇后濃縮成稠膏；
(3)在步驟(2)制備的稠膏中加計量好的冰片，再按藥膏和輔料糊精的重量比為1:3的比例加入糊精，16目篩制粒，60°C干燥至含水量為2%，即得沖劑。實施例4
本發明的中藥復方制劑根據其原料簡稱為蓯蓉精，以下表述皆同。蓯蓉精對帕金森病(PD)模型小鼠黒質-紋狀體多巴胺(DA)含量的影響方法
造模取6周齡SPF級C57BL/6J品系雄性小鼠，用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)腹腔注射法(40 mg .kg—1 .cTa次/d，連續7天)建立PD小鼠模型。每次注射后至少4 h后檢測小鼠的自主活動次數和轉棒時間，選自主活動次數和轉棒時間均下降小鼠為造模成功小鼠。給藥選擇造模成功小鼠隨機分為模型對照組、蓯蓉精組、美多巴組，每組10只， 另取同周齡同品系小鼠10只作為正常對照組。正常對照組、模型對照組給予蒸餾水灌胃， 蓯蓉精組、美多巴組給予蓯蓉精水煎液、美多巴水溶液灌胃，連續給藥7天。取材給藥結束后，快速斷頭取腦，冰浴下分離黒質-紋狀體，立即一 80°C冰箱內保存待測。高效液相色譜法檢測多巴胺(DA)及其代謝產物高香草酸(HVA)、二羥苯乙酸 (DOPAC)的含量。結果
表1各組模型小鼠用藥后DA及其代謝產物的含量(X士S，n=10)
權利要求
1.一種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑，其特征在于所述的中藥復方制劑是由下列重量份配比的原料制成的肉蓯蓉5-15份、淫羊藿5-15份、制黃精8-18份、 冰片0. 05-0. 5份。
2.根據權利要求1所述的一種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑，其特征在于所述的中藥復方制劑的原料的較優重量份配比如下肉蓯蓉7-12份、淫羊藿7-12 份、制黃精10-15份、冰片0. 1-0. 3份。
3.根據權利要求2所述的一種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑，其特征在于所述的中藥復方制劑的原料的最優重量份配比如下肉蓯蓉10份、淫羊藿10份、制黃精12份、冰片0.1份。
4.根據權利要求1所述的一種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑，其特征在于制劑形式包括散劑、顆粒劑、膠囊劑、沖劑、片劑、丸劑、口服液。
5.根據權利要求4所述的一種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑，其特征在于所述的丸劑包括水丸、水蜜丸、蜜丸。
6.一種如權利要求1所述的改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑的制備方法，其特征在于炮制過程如下(1)按原料配比稱取肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精，加蒸餾水煎煮二次，第一次2小時，第二次1小時，合并煎液，過濾，濾液濃縮至50°C時的相對密度為1. 20 ；所述的蒸餾水的每次加入量是按原料體積的10倍來計量的；(2)濃縮液中加質量分數95%的乙醇溶液使濃縮液中的含醇量為60%，靜置Μ-4 !，取上清液，回收乙醇后濃縮成稠膏；(3)在步驟(2)制備的稠膏中加計量好的冰片，干燥即得中藥復方制劑。
7.—種如權利要求1所述的中藥復方制劑或如權利要求6所述的制備方法制備的中藥復方制劑的應用，其特征在于所述的應用是將中藥復方制劑用于改善帕金森病腦神經遞質代謝。
全文摘要
本發明公開了一種改善帕金森病腦神經遞質代謝的中藥復方制劑及其制備方法，該中藥復方制劑是由下列重量配比的原料制成的肉蓯蓉5-15份、淫羊藿5-15份、制黃精8-18份、冰片0.05-0.5份。經臨床療效、藥效實驗及安全性評價顯示其對改善帕金森病腦神經遞質代謝安全有效。
文檔編號A61P25/16GK102335338SQ20111030285
公開日2012年2月1日 申請日期2011年10月10日 優先權日2011年10月10日
發明者蔡晶 申請人:福建中醫藥大學