專利名稱：側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及生物材料，特別是一種側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法。
背景技術：
聚氨酯材料在體內具有良好的生物穩定性，極佳的機械性能和較好的生物相容性，因此被廣泛地應用于生物醫學領域，尤其是作為惰性材料使用，如人工瓣膜、人工血管、 血管支架涂層材料等。近年來，全世界大量的研究人員希望把聚氨酯材料的應用拓寬到組織工程領域。然而，相對來說，聚氨酯材料的細胞相容性都較差，這個缺點是聚氨酯材料在組織工程領域面臨的最大問題。至今為止，為了提高聚氨酯的細胞相容性，已有大量的工作被報道例如將明膠、RGD多肽等物質接枝到聚氨酯鏈上能一定程度上改善聚氨酯材料的細胞相容性，但這些接枝的方法作為表面改性方法，只能改變聚氨酯材料的表面性能，而不能改變其本體的性能，這些表面改性的聚氨酯材料依然不能滿足組織工程材料的要求。樹枝狀聚酯大分子是一種通過逐步的定向縮合反應制備的，理論上具有均一結構的特殊高分子材料。通過控制縮合反應的級數(代數)就能夠獲得一系列不同分子量的樹枝狀聚酯大分子。大量文獻報道樹枝狀聚酯具有極佳的生物相容性和可降解性，因此可應用于生物材料。由于樹枝狀聚酯大分子表面具有大量親水性的羥基，將樹枝狀聚酯引入到聚氨酯側鏈可從本體上大大提高聚氨酯材料的親水性和生物相容性，制備組織工程用聚氨酯材料。

發明內容
本發明的目的在于提供一種制備一種側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法。利用該方法制備的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯相對于傳統的聚氨酯材料具有更好的親水性和細胞黏附性。本發明的技術解決方案如下一種側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特點在于使用含有兩個羥基或者兩個氨基和一個以上的羧基的化合物為擴鏈劑制備側鏈含有羧基的聚氨酯材料，然后將樹枝狀聚酯大分子通過共價接枝的方法固定到聚氨酯側鏈上，在酸性環境下脫除樹枝狀聚酯大分子表面縮酮保護基后得到一種側鏈含有大量羥基的聚氨酯材料。所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，該方法包括下列具體步驟①所述的聚氨酯的軟段和硬段的摩爾比的取值范圍為1. 33 2，選定所述的軟段和硬段的摩爾比后稱量相應的原料，將聚氨酯軟段物質置于干燥的容器中加熱至80°C，真空脫水3-12小時；②加入所述的聚氨酯硬段物質、無水溶劑，升溫至70 90°C預聚反應數3 6小時后，加入所述的擴鏈劑溶液繼續反應1 12小時，反應生成聚氨酯預聚物；
③加入沉淀劑使所述的聚氨酯預聚物沉淀出來，真空干燥后獲得側鏈含有羧基的聚氨酯材料；④將所述的聚氨酯材料溶解于有機溶劑后，加入過量的二羰基咪唑反應1 12小時后，加入含有樹枝狀聚酯大分子的溶液，在室溫 60°C反應1 M小時，加入沉淀劑沉淀聚合物，并水洗去除殘留二羰基咪唑，將樹枝狀聚酯大分子通過共價接枝的方法固定到聚氨酯側鏈上，獲得側鏈含有大量羧基的聚氨酯材料；⑤將所述的側鏈含有大量羧基的聚氨酯溶解于有機溶劑，加入強酸或強酸型陽離子樹脂反應12-48小時，脫除樹枝狀聚酯表面縮酮保護基后沉淀出聚合物，得側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的目標產物。所述的聚氨酯的硬段物質采用4，4’ -甲烷二苯基二異氰酸酯(MDI)、4，4’ -甲烷二環己基二異氰酸酯(HMDI)或1，6_六亞甲基二異氰酸酯(HDI)；所述的聚氨酯的軟段物質采用聚己內酯二元醇(PCL)、聚丙交酯二元醇(PLA)、聚四氫呋喃醚二元醇(PTMG)、或聚碳酸酯二元醇(PCDL)。所述的擴鏈劑為二羥甲基丙酸、二羥甲基丁酸、二羥基戊酸、3，4_ 二羥基苯基丙酸、二羥基檸檬酸、二氨基丙酸、二氨基庚二酸、賴氨酸、或賴氨酸二乙酯。所述的樹枝狀聚酯大分子為氨基封端四代樹枝狀聚酯大分子。所述的強酸為鹽酸或硫酸。當加入所述的聚氨酯硬段物質為1，6_六亞甲基二異氰酸酯時，需添加催化劑后升溫至70 90°C，預聚反應3 6小時后，加入所述的擴鏈劑溶液繼續反應1 12小時后，反應生成聚氨酯預聚物。所述的催化劑為二月桂酸二丁基錫，氯化亞錫，辛酸亞錫或氯化錫。所述的沉淀劑為甲醇，乙醚，乙醇，石油醚或正己烷。本發明的技術效果如下實驗表明利用本發明方法制備的側鏈含有大量羥基的聚氨酯的親水性明顯提高， 吸水率明顯增大，與細胞呈現明顯的伸展狀態，細胞相容性較好。


圖1是本發明側鏈含有大量羥基的聚氨酯的制備方法的流程2聚氨酯在改性前后的吸水率和接觸角，A =PBS緩沖溶液；B 去離子水，C 靜態接觸角圖 3HEK 293T 細胞在 PU(1)，PU-G4 (2)和 PU-G4_0H(3)表面培養，1 相差圖，2 熒光細胞核標記
具體實施例方式實施例1將5g碳酸酯二元醇(數均分子量為2000)加入到充分干燥的四口燒瓶中，加熱至 80°C使碳酸酯二元醇融化，真空干燥Mi后冷卻至室溫，加入50mL 二甲基甲酰胺(DMF)溶解后加入0.85g 1，6-六亞甲基二異氰酸酯(HDI)，少量二月桂酸二丁基錫(DBTDL)，升溫至 80°C攪拌反應4h，0. 335g 二羥甲基丙酸(DMPA)溶解于IOmL DMF后加入到上述體系中，繼續攪拌反應池；將上述溶液倒入大量水中析出聚合物，室溫真空干燥后得側鏈含有羧基的聚氨酯材料(PU)；取上述聚氨酯材料2g，二羰基咪唑1. 05g溶解于IOOmL無水四氫呋喃，室溫攪拌 1 后加入20ml含有5. 2g氨基封端四代樹枝狀聚酯大分子(參照文獻Chem Materl8 :3976 合成)的四氫呋喃溶液，室溫攪拌反應Mh。反應結束后用甲醇沉淀聚合物，所得產物充分水洗真空干燥后，得側鏈含樹枝狀聚酯的聚氨酯材料(PU-G4)；取上述側鏈含羧基的聚氨酯聚合物材料2g溶解于75ml四氫呋喃和25ml甲醇的混合溶劑中，加入少量強酸性的Dowex H+樹脂，室溫攪拌反應4 后過濾去除樹脂，聚合物溶液倒入大量甲醇中沉淀出側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯材料(PU-G4-0H)。聚氨酯材料側鏈接枝樹枝狀聚酯大分子以后，親水性明顯提高，吸水率明顯增大 (參見圖幻。將HEK 293T細胞在三種聚氨酯材料表面培養4 后發現，細胞在PU-G4-0H 表面的黏附數量較PU和PU-G4明顯提高，且細胞呈現明顯的伸展狀態，說明PU-G4-0H的細胞相容性較好。實施例2將5g碳酸酯二元醇(數均分子量為2000)加入到充分干燥的四口燒瓶中，加熱至 80°C使碳酸酯二元醇融化，真空干燥12h后冷卻至室溫，加入50mL 二甲基乙酰胺(DMAc)溶解后加入1.25g MDI，升溫至90°C攪拌反應3h，反應體系降溫至50°C后，將0.335g 二羥甲基丙酸(DMPA)溶解于IOmL DMF后加入到上述體系中，繼續攪拌反應證；將上述溶液倒入大量水中析出聚合物，室溫真空干燥后得側鏈含羧基的聚氨酯材料PU ；取上述聚氨酯材料2g，少量的環己基碳二亞胺和4-甲氨基吡啶溶解于無水二氯甲烷，室溫攪拌1 后加入20ml含有5. 2g氨基封端四代樹枝狀聚酯大分子的二氯甲烷溶液，60°C攪拌反應lh。反應結束后用甲醇沉淀聚合物，所得產物充分水洗后真空干燥的側鏈含有羥基的聚氨酯聚合物材料PU-G4 ；取上述側鏈含有羥基的聚氨酯聚合物材料2g溶解于IOOml 二氯甲烷中，加入5ml 鹽酸，室溫攪拌反應4 后將反應物溶液倒入大量甲醇中沉淀出側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的目標產物PU-G4-0H。實施例3將2. 5g聚己內酯二元醇(數均分子量為1000)加入到充分干燥的四口燒瓶中，力口熱至80°C，真空干燥3h后冷卻至室溫，加入50mLDMF溶解后加入0. 85g HDI，升溫至80°C攪拌反應4h，反應體系降溫至50°C后，將0. 335g 二羥甲基丙酸(DMPA)溶解于IOmL DMF后加入到上述體系中，繼續攪拌反應證；將上述溶液倒入大量水中析出聚合物，室溫真空干燥后得聚氨酯材料PU;取上述聚氨酯材料2g，少量的環己基碳二亞胺和4-甲氨基吡啶溶解于無水二氯甲烷，室溫攪拌1 后加入20ml含有5. 2g氨基封端四代樹枝狀聚酯大分子的二氯甲烷溶液，室溫攪拌反應Mh。反應結束后用甲醇沉淀聚合物，所得產物充分水洗后真空干燥的側鏈含有羥基的聚氨酯聚合物材料PU-G4 ；取上述側鏈含有羥基的聚氨酯聚合物材料2g溶解于IOOml 二氯甲烷中，加入5ml 鹽酸，室溫攪拌反應4 后將反應物溶液倒入大量甲醇中沉淀出側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的目標產物PU-G4-0H。
實施例4將5g碳酸酯二元醇(數均分子量為2000)加入到充分干燥的四口燒瓶中，加熱至80°C使碳酸酯二元醇融化，真空干燥Mi后冷卻至室溫，加入50mLDMAc溶解后加入0. 85g HDI，少量二月桂酸二丁基錫(DBTDL)，升溫至80°C攪拌反應池，0. 37g 二羥甲基丁酸溶解于 IOmL DMF后加入到上述體系中，繼續攪拌反應池；將上述溶液倒入大量水中析出聚合物， 室溫真空干燥后得側鏈含羧基的聚氨酯材料PU ；取上述聚氨酯材料2g，二羰基咪唑1. 05g溶解于IOOmL無水四氫呋喃，室溫攪拌 1 后加入20ml含有5. 2g氨基封端四代樹枝狀聚酯大分子的四氫呋喃溶液，室溫攪拌反應 24h0反應結束后用甲醇沉淀聚合物，所得產物充分水洗后真空干燥的側鏈含有羥基的聚氨酯聚合物材料PU-G4 ；取上述側鏈含有羥基的聚氨酯聚合物材料2g溶解于75ml四氫呋喃和25ml甲醇的混合溶劑中，加入少量強酸性的陽離子樹脂，室溫攪拌反應3 后過濾去除樹脂，聚合物溶液倒入大量甲醇中沉淀出側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的目標產物PU-G4-0H。實施例5將5g聚己內酯二元醇(數均分子量為2000)加入到充分干燥的四口燒瓶中，加熱至80°C，真空干燥3h后冷卻至室溫，加入50mLDMF溶解后加入0. 85g HDI，升溫至70°C攪拌反應4h，反應體系降溫至50°C后，將0.618g賴氨酸二乙酯鹽酸鹽溶解于IOmL DMF后加入到上述體系中，加入Iml三乙胺，繼續攪拌反應5h，過濾除去不溶物；將上述溶液倒入大量水中析出聚合物，室溫真空干燥后得側鏈含羧基的聚氨酯材料PU ；取上述聚氨酯材料2g，少量的環己基碳二亞胺和4-甲氨基吡啶溶解于無水二氯甲烷，室溫攪拌1 后加入20ml含有5. 2g氨基封端四代樹枝狀聚酯大分子的二氯甲烷溶液，45°C攪拌反應12h。反應結束后用甲醇沉淀聚合物，所得產物充分水洗后真空干燥的側鏈含有羥基的聚氨酯聚合物材料PU-G4 ；取所述的側鏈含有羥基的聚氨酯聚合物材料2g溶解于IOOml 二氯甲烷中，加入 5ml鹽酸，室溫攪拌反應24h后將反應物溶液倒入大量甲醇中沉淀出側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的目標產物PU-G4-0H。實驗表明，利用本發明方法制備的側鏈含有大量羥基的聚氨酯的親水性明顯提高，吸水率明顯增大，與細胞呈現明顯的伸展狀態，細胞相容性較好。
權利要求
1.一種側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于使用含有兩個羥基或者兩個氨基和一個以上的羧基的化合物為擴鏈劑制備側鏈含有羧基的聚氨酯材料，然后將樹枝狀聚酯大分子通過共價接枝的方法固定到聚氨酯側鏈上，在酸性環境下脫除樹枝狀聚酯大分子表面縮酮保護基后得到一種側鏈含有大量羥基的聚氨酯材料。
2.根據權利要求1所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于該方法包括下列具體步驟①所述的聚氨酯的軟段和硬段的摩爾比的取值范圍為1.33 2，選定所述的軟段和硬段的摩爾比后稱量相應的原料，將聚氨酯軟段物質置于干燥的容器中加熱至80°C，真空脫水3-12小時；②加入所述的聚氨酯硬段物質、無水溶劑，升溫至70 90°C，預聚反應3 6小時后， 加入所述的擴鏈劑溶液繼續反應1 12小時后，反應生成聚氨酯預聚物，③加入沉淀劑使所述的聚氨酯預聚物沉淀出來，真空干燥后獲得側鏈含有羧基的聚氨酯材料；④將所述的聚氨酯材料溶解于有機溶劑后，加入過量的二羰基咪唑反應1 12小時后，加入含有樹枝狀聚酯大分子的溶液，在25 60°C反應1 M小時，加入沉淀劑沉淀聚合物，并水洗去除殘留二羰基咪唑，將樹枝狀聚酯大分子通過共價接枝的方法固定到聚氨酯側鏈上，獲得側鏈含有大量羧基的聚氨酯材料；⑤將所述的側鏈含有大量羧基的聚氨酯溶解于有機溶劑，加入強酸或強酸型陽離子樹脂反應12-48小時，脫除樹枝狀聚酯表面縮酮保護基后沉淀出聚合物，得側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的目標產物。
3.根據權利要求2所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于所述的聚氨酯的硬段物質采用4，4’ -甲烷二苯基二異氰酸酯、4，4’ -甲烷二環己基二異氰酸酯或1，6_六亞甲基二異氰酸酯；所述的聚氨酯的軟段物質采用聚己內酯二元醇、聚丙交酯二元醇、聚四氫呋喃醚二元醇、或聚碳酸酯二元醇。
4.根據權利要求2所述的側鏈含有大量輕基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于所述的擴鏈劑為二羥甲基丙酸、二羥甲基丁酸、二羥基戊酸、3，4_ 二羥基苯基丙酸、二羥基檸檬酸、二氨基丙酸、二氨基庚二酸、賴氨酸、或賴氨酸二乙酯。
5.根據權利要求2所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于所述的樹枝狀聚酯大分子為氨基封端四代樹枝狀聚酯大分子。
6.根據權利要求2所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于所述的強酸為鹽酸或硫酸。
7.根據權利要求2所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于所述的強酸型陽離子樹脂為Dowex H+樹脂。
8.根據權利要求2所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于當加入所述的聚氨酯硬段物質為1，6_六亞甲基二異氰酸酯時，需添加催化劑后升溫至 70 90°C，預聚反應3 6小時后，加入所述的擴鏈劑溶液繼續反應1 12小時后，反應生成聚氨酯預聚物，
9.根據權利要求8所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于所述的催化劑為二月桂酸二丁基錫、氯化亞錫、辛酸亞錫或氯化錫。
10.根據權利要求2所述的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，其特征在于所述的沉淀劑為甲醇、乙醚、乙醇、石油醚或正己烷。
全文摘要
一種側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯的制備方法，使用含有兩個羥基或者兩個氨基和一個以上的羧基的化合物為擴鏈劑制備側鏈含有羧基的聚氨酯材料，然后將樹枝狀聚酯大分子通過共價接枝的方法固定到聚氨酯側鏈上，在酸性環境下脫除樹枝狀聚酯大分子表面縮酮保護基后得到一種側鏈含有大量羥基的聚氨酯材料。利用本發明方法制備的側鏈含有大量羥基的親水性聚氨酯相對于傳統的聚氨酯材料具有更好的親水性和細胞黏附性，廣泛適用于生物醫用領域。
文檔編號A61L27/50GK102516553SQ20111036953
公開日2012年6月27日 申請日期2011年11月18日 優先權日2011年11月18日
發明者滕鑫, 顧曉軍 申請人:上海珀理玫化學科技有限公司