專利名稱：含有分子內具有氟原子的前列腺素的制品的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種含前列腺素制品及該制品的制備方法，所述制品將含有分子內具有氟原子的前列腺素衍生物或其鹽的水性液體制劑保存于經滅菌處理的樹脂制容器中，其特征在于，通過用環氧乙烷氣體進行滅菌處理，抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物的含有率降低。
背景技術：
一般情況下，作為保存水性液體制劑的容器可以使用將聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯等合成樹脂成形得到的樹脂制容器。此處，由于滴眼液之類水性液體制劑直接對與人體特別敏感的器官眼睛給藥，所以嚴格地要求在滴眼前保持無菌狀態。因此，要求保存滴眼液的容器為無菌狀態，必須進行滅菌處理。作為該容器的滅菌方法，已知有Y射線滅菌、電子射線滅菌、環氧乙烷氣體滅菌、過氧化氫水滅菌、高壓蒸汽滅菌等。另一方面，前列腺素是具有生理活性的物質，正在研究開發多種前列腺素衍生物。 作為對眼科應用有用的前列腺素，專利文獻1中公開了 13，14-二氫-15-酮-前列腺素衍生物，專利文獻2中公開了 13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2 α衍生物，專利文獻3中公開了 15-脫氧-15-單氟前列腺素F2 α衍生物，另外，專利文獻4中公開了 15-脫氧-15，15-二氟前列腺素F2 α衍生物。關于前列腺素衍生物的結構，專利文獻1及專利文獻2以分子內不含氟原子的前列腺素衍生物為對象，而專利文獻3及4以分子內有氟原子的前列腺素衍生物為對象。專利文獻1 特開平2-108號公報專利文獻2 特表平3-501025號公報專利文獻3 特開平10-251225號公報專利文獻4 特開平11-71344號公報

發明內容
此處，關于前列腺素衍生物的保存穩定性，分子內不含氟原子的前列腺素衍生物13，14- 二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2 α異丙基酯(拉坦前列素， latanoprost)即使保存在例如通過Y射線或電子射線進行了滅菌處理的樹脂制容器中， 拉坦前列素的含有率也不發生經時減低，而分子內有氟原子的前列腺素衍生物保存在通過 Y射線或電子射線進行了滅菌處理的樹脂制容器中時，有其含有率易降低的特異性。所以，發現一種在將含有分子內有氟原子的前列腺素衍生物的水性液體制劑保存在樹脂制容器中時能夠抑制水性液體制劑中的該前列腺素衍生物的含有率降低的滅菌方
3法已成為重要的課題。
因此，本發明人等為解決上述課題進行了潛心研究，結果發現如果將含有分子內有氟原子的前列腺素衍生物的水性液體制劑保存在進行了環氧乙烷滅菌處理的樹脂制容器中，則能夠顯著地抑制水性液體制劑中該分子內有氟原子的前列腺素衍生物的含有率降低，從而完成本發明。
即，本發明為
(1) 一種含前列腺素制品，所述制品將含有分子內具有氟原子的前列腺素衍生物或其鹽的水性液體制劑保存于經滅菌處理的樹脂制容器中，其特征在于，通過用環氧乙烷氣體對該容器進行滅菌處理，能夠抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物或其鹽的含有率降低。
(2)如上述⑴所述的含前列腺素制品，其中，水性液體制劑為滴眼液。
(3)如上述⑴或⑵所述的含前列腺素制品，其中，分子內具有氟原子的前列腺素衍生物為分子內具有氟原子的前列腺素F2 α衍生物或其鹽。
(4)如上述(3)所述的含前列腺素制品，其中，分子內具有氟原子的前列腺素F2a 衍生物為在15位具有氟原子的前列腺素F2 α衍生物。
(5)如上述(4)所述的含前列腺素制品，其中，在15位具有氟原子的前列腺素 F2a衍生物為15-脫氧-15，15-二氟前列腺素F2 α衍生物。
(6)如上述(5)所述的含前列腺素制品，其中，15-脫氧-15，15-二氟前列腺素 F2 α衍生物為16-苯氧基-15-脫氧-15，15- 二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2 a、 16- (3-氯苯氧基)-15-脫氧-15，15- 二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2 a、16-苯氧基-15-脫氧-15，15- 二氟-13，14- 二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2 α，或上述衍生物的烷基酯。
(7)如上述(1)或(2)所述的含前列腺素制品，其中，樹脂制容器的材質為聚丙烯、 丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
(8)如上述⑴或⑵所述的含前列腺素制品，其中，分子內具有氟原子的前列腺素衍生物為16-苯氧基-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2a、 16- (3-氯苯氧基)-15-脫氧-15，15- 二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2 a、16-苯氧基-15-脫氧-15，15- 二氟-13，14- 二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2 α，或上述衍生物的烷基酯，樹脂制容器的材質為聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯或聚對苯二甲酸乙二醇酯。
(9) 一種含前列腺素制品的制備方法，其特征在于，當制備將含有分子內具有氟原子的前列腺素衍生物或其鹽的水性液體制劑保存于經滅菌處理的樹脂制容器中的制品時， 通過用環氧乙烷氣體對容器進行滅菌處理，抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物或其鹽的含有率降低。
(10)如上述(9)所述的方法，其中，水性液體制劑為滴眼液。
作為本發明的含有前列腺素制品的有效成分的分子內具有氟原子的前列腺素衍生物(以下，稱為該前列腺素衍生物)只要是分子內含有氟原子的前列腺素衍生物即可，沒有特殊的限制，優選分子內含有氟原子的前列腺素F2 α衍生物，較優選在15位具有氟原子的前列腺素F2 α衍生物，更優選15-脫氧-15，15- 二氟前列腺素F2 α衍生物。作為特別優選的例子，可以舉出16-苯氧基-15-脫氧-15，15- 二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2a、16-(3-氯苯氧基)-15-脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2 a、 16-苯氧基-15-脫氧-15，15- 二氟-13，14- 二氫-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2 a，或上述衍生物的烷基酯，或上述衍生物的鹽。作為烷基酯的具體例，可以舉出甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、叔丁酯、戊酯、己酯等低級烷基酯。
實施了環氧乙烷氣體滅菌處理的樹脂制容器只要是用環氧乙烷氣體進行了滅菌處理的樹脂制容器即可，沒有特殊的限制。
環氧乙烷氣體滅菌只要是使用環氧乙烷氣體進行滅菌處理的方法即可，沒有特殊的限制，例如可按以下順序進行。在規定的溫度、規定的濕度下，在足以滅菌的時間內，將樹脂制容器暴露在環氧乙烷氣體中進行滅菌，之后，進行通風除去環氧乙烷氣體即可。滅菌溫度可以根據樹脂容器的特性適當地選擇，優選30 60°C。另外，相對濕度為20 90%，優選為30 80%。
作為樹脂制容器的材質，例如可以舉出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸樹脂、聚苯乙烯等，可優選舉出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等，特別優選舉出聚丙烯、丙烯-乙烯共聚物等。此處，丙烯-乙烯共聚物只要是含有乙烯成分的丙烯聚合物即可，沒有特殊的限制，優選含有 10摩爾％以下乙烯成分的丙烯聚合物。
本發明的含前列腺素制品優選該前列腺素衍生物在容器中以溶解于水的狀態存在。該前列腺素衍生物的濃度可以考慮水性液體制劑的用途等適當地選擇。例如為滴眼液時，滴眼液中該前列腺素衍生物的濃度可以根據對象疾病或癥狀等適當地選擇，優選 0. 00005 ~ 0. 05% (W/V)。
在權利要求書及說明書中，該該前列腺素衍生物的含有率是指規定期間后水性液體制劑中存在的該前列腺素衍生物的濃度相對于在含前列腺素制品的制備初期水性液體制劑中存在的該前列腺素衍生物的濃度的比例(％)，例如將該前列腺素衍生物溶解于水中時，是指規定時間后水溶液中存在的該前列腺素衍生物的濃度相對于溶解的該前列腺素衍生物的濃度的比例(％)。
本發明的含前列腺素制品為滴眼液時，可以根據需要加入表面活性劑、抗氧化劑、 等滲劑、緩沖劑、防腐劑等。作為表面活性劑，例如可以舉出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、硬脂酸聚烴氧酯40等。作為抗氧化劑，可以舉出乙二胺四乙酸或其鹽、二丁基羥基甲苯等。作為等滲劑，可以舉出氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、甘油、丙二醇等。作為緩沖劑，可以舉出硼酸、硼砂、檸檬酸、磷酸氫二鈉、ε -氨基己酸等。作為防腐劑。可以舉出苯扎氯銨、葡萄糖酸氯己定、苯索氯銨、山梨酸、山梨酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯等。含有該前列腺素衍生物的滴眼液的配制方法無需特殊的方法或操作，可以根據廣泛使用的方法，配制滴眼液。滴眼液的ρΗ為3 8，特別優選為4 7。
在下述的保存穩定性試驗項目中進行詳細地說明，如果將本發明的水性液體制劑在進行了環氧乙烷滅菌處理的樹脂制容器中保存該前列腺素衍生物，則與保存在采用Y 射線滅菌及電子射線滅菌中的任一種方法處理的樹脂制容器中相比，能夠顯著抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物的含有率降低。
具體實施方式
以下，實施保存穩定性試驗，詳細地說明本發明，其只用于更好地理解本發明，并不能限定本發明的范圍。
1、滴眼液的配制
1-1滴眼液1的配制方法
作為該前列腺素衍生物的代表例，使用0. 0005 % (W/V)的16-苯氧基_15_脫氧-15，15-二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2a異丙酯(以下稱為本化合物)。使用0.05% (W/V)聚山梨酸酯80作為非離子性表面活性劑，將本化合物溶解于精制水中，配合乙二胺四乙酸(適量)、濃甘油(適量)及苯扎氯銨(適量)等常用于滴眼液中的添加劑等，得到滲透壓約為1、ρΗ約為6的滴眼液1。
1-2滴眼液2的配制方法
使用分子內不含氟原子的前列腺素衍生物拉坦前列素代替本化合物，通過與1) 滴眼液1的配制方法相同的操作，得到滴眼液2。
2、樹脂制容器的制備
采用注射吹塑成形加工丙烯-乙烯無規共聚物(含有3 %乙烯成分)，得到5ml滴眼樹脂制容器。
3、試驗方法
實施例1
對“2、樹脂制容器的制備”中得到的樹脂制容器進行環氧乙烷氣體滅菌處理(環氧乙烷濃度20% (V/V)、溫度40°C、相對濕度50%、滅菌3小時)后，在該容器中加入“1、滴眼液的配制”中得到的滴眼液1。將該裝入滴眼液的容器在溫度40°C、相對濕度75%下保存，在保存開始前及保存30天后，用高效液相色譜法測定容器內的本化合物的濃度，以保存開始時的濃度作為基準(100%)計算本化合物的含有率。其結果如表1所示。需要說明的是，表1中的值為3例的平均值。
比較例1
除將環氧乙烷氣體滅菌處理改為Y射線滅菌處理(32kGy)之外，采用與實施例1 相同的操作計算本化合物的含有率。
比較例2
除將環氧乙烷氣體滅菌處理改為電子射線滅菌處理(23kGy)之外，采用與實施例 1相同的操作計算本化合物的含有率。
比較例3
除使用未滅菌處理的容器作為容器之外，采用與實施例1相同的操作計算本化合物的含有率。
比較例4
除將滴眼液1改為滴眼液2之外，采用與實施例1相同的操作計算拉坦前列素的含有率。
比較例5
除將滴眼液1改為滴眼液2，并且將環氧乙烷氣體滅菌處理改為Y射線滅菌處理 (32kGy)之外，采用與實施例1相同的操作計算拉坦前列素的含有率。
比較例6
除將滴眼液1改為滴眼液2，并且將環氧乙烷氣體滅菌處理改為電子射線滅菌處理(23kGy)之外，采用與實施例1相同的操作計算拉坦前列素的含有率。
比較例7
除將滴眼液1改為滴眼液2，并且使用未滅菌處理的容器作為容器之外，采用與實施例1相同的操作計算拉坦前列素的含有率。
[表 1]
權利要求
1.一種含前列腺素制品，是將含有16-苯氧基-15-脫氧-15，15- 二氟-17，18，19， 20-四去甲前列腺素F2 α或其異丙基酯的滴眼液保存于經滅菌處理的以丙烯-乙烯共聚物為材質的容器中形成的制品，其特征在于，通過用環氧乙烷氣體對所述容器進行滅菌處理， 抑制滴眼液中所述前列腺素F2 α或其異丙基酯的含有率降低。
2.一種含前列腺素制品的制備方法，其特征在于，在制備將含有16-苯氧基-15-脫氧-15，15- 二氟-17，18，19，20-四去甲前列腺素F2 α或其異丙基酯的滴眼液保存于經滅菌處理的以丙烯-乙烯共聚物為材質的容器中的制品時，通過用環氧乙烷氣體對容器進行滅菌處理，抑制滴眼液中所述前列腺素F2 α或其異丙基酯的含有率降低。
全文摘要
本發明的目的在于提供一種含前列腺素制品，該含前列腺素制品在將以分子內具有氟原子的前列腺素衍生物為有效成分的水性液體制劑保存于經滅菌處理的樹脂制容器中時，能夠抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物的含有率降低。在實施了環氧乙烷氣體滅菌處理的樹脂制容器中，保存以分子內具有氟原子的前列腺素衍生物為有效成分的水性液體制劑。由此，能夠抑制水性液體制劑中該前列腺素衍生物的含有率降低。
文檔編號A61K9/08GK102526064SQ20111039606
公開日2012年7月4日 申請日期2005年12月9日 優先權日2004年12月9日
發明者岡本智之, 木村章男, 淺田博之, 門武博 申請人:參天制藥株式會社