專利名稱：淫羊藿苷或淫羊藿次苷Ⅱ在制備防治糖尿病視網膜病變的藥物中的用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于糖尿病和藥物化學領域，涉及淫羊藿苷或淫羊藿次苷II在制備防治糖尿病視網膜病變藥物中的用途。
背景技術：
WHO報告糖尿病發病率接近人口的10 %，預計2025年全球糖尿病發病率可達三億人，國內近年資料表明，糖尿病視網膜病變致盲率呈上升趨勢，是當今醫學領域亟需解決的重大攻關課題，受到國內外醫學界的高度重視。糖尿病對人體健康的危害并非糖尿病本身所致，而主要是糖尿病合并癥，糖尿病的合并癥是導致糖尿病患者殘廢和死亡的重要原因，其中糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)已成為四大主要致盲病因之一，發病率隨病程發展而增加。DR具有高發病率、高致盲率、高復發率的特點，嚴重威脅著人類的生存質量，但是，目前還沒有真正對DR的病理學變化具有預防和治療作用的藥物。因此，研究對DR病理變化具有防治效果的藥物是重要科學問題。視網膜是透明而厚度僅有0.1-0.5mm的人體復雜而特殊的結構，主要由四層細胞組成，從最外層向內分別為色素上皮層、感光細胞層、雙極細胞層和神經節細胞層，色素上皮層對同它相鄰的感光細胞起著營養和保護作用。感光細胞層、雙極細胞層和神經節細胞層由一種由視桿細胞和與它們相聯系的雙極細胞和神經節細胞等成分組成視桿系統，它們對光的敏感度較高，能在昏暗的環境中感受弱光刺激而引起暗視覺，但視物無色覺而只能區別明暗，且視物時只能有較粗略的輪廓，精確性差，也稱為晚光覺或暗視覺(scotopicvision)系統；視錐 系統由視錐細胞和與它們聯系的雙極細胞、神經節細胞等成分組成，它們對光的敏感性較差，只有在類似白晝的強光條件下才能被刺激，但視物時可辨別顏色，且對物體表面的細節和輪廓境界都能看得很清楚，有高分辨能力，這稱為晝光覺或明視覺系統。盡管糖尿病合并癥發生機制仍然有待于深入研究，近來研究提示DR的發病機制與糖尿病高血糖以及糖代謝終末產物在視網膜微血管壁聚集，誘導病理性可激活氧化應激反應，引起血管內皮細胞病理生理變化而導致引起視網膜病變以微血管病理變化變，進一步導致視網膜萎縮以及視神經細胞損傷性病理變化密切相關。糖尿病的血管內皮功能障礙和視網膜神經損傷性病理變化是導致糖尿病視網膜病的基本病理變化，引起致盲的主要原因。研究表明，糖尿病患者利用胰島素治療容易轉變成胰島素非依賴性糖尿病，而且利用胰島素有效控制血糖，但是不能有效的阻斷糖尿病視網膜病變進展。因此，研究改善糖尿病視網膜病變藥物是目前重要的科學問題。DR的發病機制與糖尿病高血糖以及糖代謝終末產物的聚集可激活氧化應激，引起視網膜血管內皮細胞病理變化，導致視神經細胞損傷性病理變化密切相關。視網膜病變以血管內皮細胞功能障礙，即血管內皮細胞外間質(ECM)和基膜(BM)成分及細胞黏附分子的異常改變，病理學表現以毛細血管基底膜增厚、微血管病變、血管內皮損傷和滲透壓增加以及新生血管和纖維組織化瘢痕形成引起視網膜脫離等微循環病變為主要同質特征。因此，改善DR糖尿病視網膜血管內皮細胞病理變化以及糖尿病視神經病理變化已成為防治糖尿病治療糖尿病視網膜病變的關鍵性的靶點，深入研究視網膜病變的發生發展機制以及探討對DR具有防治作用的新藥是現代醫學研究的重要課題。近年來，糖尿病的發病機制研究表明，Col IV，RACA以及VEGF是研究糖尿病視網膜血管病變的重要標記物，而且Thy-1和Brna-3是糖尿病視網膜病變的重要標記物，已經成為防治糖尿病視網膜病變藥物療效的靶點。目前有很多致力于研究防治DR的藥物，包括嚴格控制血糖、血壓，降低血脂的基礎藥物治療，以及蛋白非酶糖基化終末產物抑制劑、血管內皮生長因子抑制劑和抑制因子促進劑、肌醇的補充及醛糖還原酶抑制劑的應用，及蛋白激酶C抑制劑、生長激素抑制素、改善視網膜微循環藥物、DAG-PKC抑制劑、銀杏葉提取物、抗氧化劑等針對性藥物的應用。但是，目前還沒有對視網膜病DR變的病理學變化具有真正有效預防和治療作用的藥物。我國有豐富的淫羊藿資源，而且淫羊藿是長期以來中醫治療各種疾病的主要藥物之一。淫羊藿苷(icariin，ICA:分子式=C33H4tlO15，分子量:667.67)在體內的主要代謝產物是淫羊藿次苷II (Icariside II，ICA I1:分子式=C27H32Oltl,分子量514.54)。淫羊藿次苷II在天然淫羊藿中含量很少，但是淫羊藿苷口服后可在腸道細菌纖維水解酶水解成淫羊藿次苷II，也可以利用體外利用葡萄糖苷酶酶消化法從淫羊藿苷轉化獲得，也可利用常用化學合成法 合成獲得。目前研究發現淫羊藿苷和淫羊藿次苷具有防治陰莖勃起功能障礙的效果。其中發現淫羊藿中分離的單體淫羊藿次苷II具有微弱的選擇性磷酸二酯酶5型(PDE5)的抑制作用，而且能夠增強陰莖勃起功能的效果，但是，對TOE5的抑制作用弱于西地那非(低兩個數量級以上)，故而不足于一次性需要時服用來治療勃起功能障礙。但是，視網膜和陰莖的組織結構截然不同，具有其獨特的多層次的兩種神經細胞發出的視神經原連接大腦中樞，從而辨別視覺功能的作用。因此，亟需發現用于治療糖尿病視網膜病變的新途徑。

發明內容
本發明人經過對傳統中藥的深入研究和創造性的勞動，出乎意料地發現了淫羊藿苷、淫羊藿次苷II或其提取物對糖尿病視網膜病理變化具有有效的修復作用，并且進一步發現淫羊藿苷，淫羊藿次苷II能夠顯著改善糖尿病視網膜病理變化(例如改善糖尿病視網膜血管病變的重要標記物Col IV、RACA和VEGF的表達；以及改善糖尿病視網膜病變的重要標記物Thy-1和Brna-3的表達)，修復糖尿病視網膜血管內皮細胞功能以及修復視網膜神經病理變化，增強糖尿病視網膜神經節細胞軸索生長，具有防治視網膜病理變化的效果。因此，淫羊藿苷或淫羊藿次苷II具有作為防治糖尿病視網膜病變的藥物的潛力。由此提供了下述發明:本發明的一個方面涉及如下的(1)-(3)中的任一項在制備治療和/或預防糖尿病視網膜病變的藥物中的用途:(I)淫羊藿苷；(2)含有淫羊藿苷的提取物；和
(3)藥物組合物，其包含淫羊藿苷，或包含含有淫羊藿苷的提取物。本發明的另一方面涉及如下的(1)-(3)中的任一項在制備在體內或體外改善糖尿病視網膜內皮細胞結構與功能、修復視網膜神經細胞病理變化、促進視神經軸索生長、或促進視網膜神經節細胞增殖的藥物中的用途:(I)淫羊藿苷；(2)含有淫羊藿苷的提取物；和(3)藥物組合物，其包含淫羊藿苷，或包含含有淫羊藿苷的提取物。根據本發明任一項所述的用途，所述含有淫羊藿苷的提取物，其中淫羊藿總苷的含量為大于或等于10% (w/w);具體地,為105^-50% (w/w)或50%-99.8% (w/w)。本發明的再一方面涉及如下的(1)-(3)中的任一項在制備治療和/或預防糖尿病視網膜病變的藥物中的用途:
(I)淫羊藿次苷II ;(2)含有淫羊藿次苷II的提取物；和(3)藥物組合物，其包含淫羊藿次苷II，或包含含有淫羊藿次苷II的提取物。淫羊藿苷化學結構式:C33H4q015，分子量為666.67，結構式如下面的化學反應中的式⑴所示；淫羊藿次苷II是最先由天然藥物淫羊藿分離出來，也可在淫羊藿苷口服后腸道細菌水解酶水解或在體外利用β -葡萄糖苷酶水解后獲得，屬于黃酮甙類單體，其化學結構式=C27H3tlOltl，分子量為514.5，結構式如下面的化學反應中的式⑵所示:
權利要求
1.如下的(1)-(3)中的任一項在制備治療和/或預防糖尿病視網膜病變的藥物中的用途: (1)淫羊藿苷； (2)含有淫羊藿苷的提取物；和 (3)藥物組合物，其包含淫羊藿苷，或包含含有淫羊藿苷的提取物。
2.如下的(1)-(3)中的任一項在制備在體內或體外改善糖尿病視網膜內皮細胞結構與功能、修復視網膜神經細胞病理變化、促進視神經軸索生長、或促進視網膜神經節細胞增殖的藥物中的用途: (1)淫羊藿苷； (2)含有淫羊藿苷的提取物；和 (3)藥物組合物，其包含淫羊藿苷，或包含含有淫羊藿苷的提取物。
3.根據權利要求1或2所述的用途，所述含有淫羊藿苷的提取物，其中淫羊藿總苷的含量為大于或等于 10% (w/w);具體地,為 105^-50% (w/w)或 50%-99.8% (w/w)。
4.如下的(1)-(3)中的任一項在制備治療和/或預防糖尿病視網膜病變的藥物中的用途: (1)淫羊藿次苷II ； (2)含有淫羊藿次苷II的提取物；和 (3)藥物組合物，其包含淫羊藿次苷II，或包含含有淫羊藿次苷II的提取物。
5.如下的(1)-(3)中的任一項在制備在體內或體外改善糖尿病視網膜內皮細胞結構與功能、修復視網膜神經細胞病理變化、促進視神經軸索生長、或促進視網膜神經節細胞增殖的藥物中的用途: (1)淫羊藿次苷II； (2)含有淫羊藿次苷II的提取物；和 (3)藥物組合物，其包含淫羊藿次苷II，或包含含有淫羊藿次苷II的提取物。
6.根據權利要求4或5所述的用途，所述含有淫羊藿次苷II的提取物，其中淫羊藿次苷II的含量為大于或等于10% (w/w);具體地,為10% -50% (w/w)或50% -99.8% (w/w)。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的用途，其中，所述藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或輔料。
8.根據權利要求7所述的用途，其中，所述藥物組合物為口服制劑(例如片劑、口嚼劑、膠囊、懸浮液、或溶液)、非腸道給藥制劑(例如注射液)、或局部給藥制劑(例如霜劑、軟膏齊U、貼劑、或噴霧劑)。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的用途，其中，所述淫羊藿苷或淫羊藿次苷II為通過如下的方法(1)-(3)中的至少一種制得: (1)從淫羊藿藥材中提取得到； (2)淫羊藿苷酶轉化方法得到；和 (3)化學合成方法得到。
10.一種在體內或體外改善糖尿病視網膜內皮細胞結構與功能、修復糖尿病視網膜神經細胞病理變化、促進視神經軸索生長、或促進視網膜神經節細胞增殖的藥物中的方法，包括使用有效量的淫羊藿苷、含有淫羊藿苷的提取物、淫羊藿次苷I1、或者含有淫羊藿次苷I I的提取物的步驟。
全文摘要
本發明屬于糖尿病和藥物化學領域，涉及淫羊藿苷或淫羊藿次苷Ⅱ在制備防治糖尿病視網膜病變藥物中的用途。具體地，本發明涉及淫羊藿苷、含有淫羊藿苷的提取物、淫羊藿次苷II或者含有淫羊藿次苷II的提取物在制備治療和/或預防糖尿病視網膜病變的藥物中的用途。淫羊藿苷、含有淫羊藿苷的提取物、淫羊藿次苷Ⅱ或者含有淫羊藿次苷II的提取物具有有效的糖尿病視網膜病變修復或防治作用，能夠顯著改善視網膜血管內皮細胞功能并具有促進糖尿病視神經細胞修復再生的效果。
文檔編號A61P25/00GK103181941SQ20111045930
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月31日 優先權日2011年12月31日
發明者辛華, 盧弘, 周峰, 辛鐘成 申請人:北京東方百奧醫藥開發有限公司