專利名稱：一種鹽酸丙哌維林緩釋膠囊及其制備方法
技術領域：
本發明涉及鹽酸丙哌維林緩釋制劑的技術領域，尤其涉及一種鹽酸丙哌維林緩釋膠囊及其制備方法。它屬于一種解痙藥的緩釋制劑。
背景技術：
膀胱過度活動癥(Overactive Bladder,0ΑΒ)是一種以尿急癥狀為特征的征候群， 常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁；尿動力學上可表現為逼尿肌過度活動(Detrusor instability, or detrusor overactivity),也可為其它形式的尿道一膀胱功能障礙。OAB被國際尿控協會(ICS)為逼尿肌無意識收縮，無明確的病因，不包括由急性尿路感染或其它形式的膀胱尿道局部病變所致的癥狀。OAB的癥狀是因為膀胱充盈過程中逼尿肌不隨意收縮所致，其病因至今仍不十分清楚，它可能是由于中樞抑制性傳出通路，外周感覺傳入通路或膀胱肌肉本身受到損害造成的，這些原因可以單獨或聯合存在。OAB在法國、意大利、瑞典、英國、西班牙等其發病率為11 22%，而估計歐美國家大約有17%的成年人患有此病，全世界患病人數大約在5千萬至I億左右，患者中女性略多于男性，其發病率隨年齡增加而上升。我國目前尚無OAB的流行病學資料，不過北京大學泌尿外科研究所在北京地區調查顯示50歲以上男性急迫性尿失禁的發生率為16. 4%，18歲以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的發生率為40. 4%。隨著我國進入老齡化社會以及糖尿病、腦血栓、神經系統損害性疾病的增多，OAB的發病率也逐年上升，已引起臨床工作者的高度重視。丙哌維林(Propiverine)為解疫類藥物,在水中的溶解度約60mg/ml,為高溶解高滲透性(Class I類)藥物。丙哌維林對毒罩蕈堿受體溫有親和作用，對膀胱平滑肌有直接作用，可抑制由乙酰膽堿和氯化鈣所致的膀胱收縮，對阿托品不能抑制的電刺激所致的膀胱收縮也有抑制作用。動物試驗顯示，本品對模型動物具有增大膀胱有效容量的作用，并降低膀胱收縮的節律性收縮頻率。本藥口服后的主要代謝產物I-甲基-4-哌啶基-二苯基丙氧基乙酸-N-氧化物(本藥的N-氧化物，以下簡稱為M-1)直接作用于平滑肌，I-甲基-4-哌啶基-苯甲酸-N-氧化物(M-1的脫丙基誘導體，以下簡稱為M-2)有抗膽堿作用。 本藥及其代謝產物通過直接的平滑肌作用和抗膽堿作用，抑制平滑肌的過度興奮，從而達到減少排尿頻率的作用。臨床上主要用于治療合并有急(緊)迫性尿失禁、尿急、尿頻等癥狀的膀胱過度活動癥(OAB)。由英國Amdipharm PLC公司生產的鹽酸丙哌維林緩釋膠囊(商品名Detrunorm XL)于2006年4月首次在英國批準上市，目前已分別在歐洲多個國家上市，臨床上一日一次用于治療尿失禁以及先天性逼尿肌活躍癥(膀胱活躍癥)引起的尿急和尿頻。目前國內上市的鹽酸丙哌維林制劑只有普通片劑，暫時沒有緩釋制劑生產上市和注冊申報，開發一天一次、24小時釋放的鹽酸丙哌維林緩釋制劑具有很好的臨床應用優勢。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有作用持久、服藥次數少、血藥濃度平穩、安全性更高的鹽酸丙哌維林緩釋膠囊?；诖耍景l明還提供一種鹽酸丙哌維林緩釋膠囊的制備方法。為解決以上技術問題，本發明的技術方案是—種鹽酸丙哌維林的緩釋膠囊，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計算，所述緩釋微丸由75 97%的含藥丸芯和3 25%的緩釋包衣層組成，其中含藥丸芯包括10 40%的鹽酸丙哌維林以及37 86. 5%賦型劑或空白丸芯、 3 8%的粘合劑和O. 5 15%的酸劑，以上各組分的重量百分比均以含藥丸芯的總重量計
笪緩釋包衣層包括3 25%的緩釋材料、15 80%的抗粘劑、10 30%的增塑劑和3 30%的致孔劑，以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑和致孔劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計算。優選地，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述酸劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、磷酸、硫酸中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，優選地，甲基丙烯酸樹脂聚合物為 Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS> Eudragit RL 中的一種或兩種以上的混合物，乙基纖維素為Surelease或Aquacoat。優選地，所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。上述優選處方制得的鹽酸丙哌維林緩釋膠囊的體外釋放度為2小時10 25%， 4小時20 45%，8小時40 70%，12小時60 90%，24小時> 85%。優選地，所述的含藥丸芯采用擠出滾圓法或上藥法制備，包括如下步驟(I)含藥丸芯的制備擠出滾圓法將鹽酸丙哌維林、賦型劑和酸劑混合均勻，加入粘合劑的純化水溶液制成軟材，采用擠出滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥；或流化床上藥法將鹽酸丙哌維林、粘合劑和酸劑溶解于純化水中，制成含藥溶液，采用流化床將溶液噴于20 40目的空白丸芯，干燥。(2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋包衣液，制得緩釋微丸。(3)熟化將緩釋微丸置于30°C 50°C烘箱中熟化8 24小時。(4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌裝到空心膠囊中。包衣過程中的設備參數，進風量20 30HZ，進風溫度為35 55°C，物料溫度為 25 45°C,霧化壓力為I. Obar,噴液速度為2 4g/min。
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熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 24小時。本發明制得的鹽酸丙哌維林緩釋膠囊由千百個粒徑均勻的緩釋微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩，生物利用度更高，一天服用I次能夠24小時持續釋藥。本發明的制備方法采用擠出滾圓的方法制備含藥丸芯，粒徑為20 40目，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業化大生產。


圖I 圖3 :為本發明實施例一 實施例三制得的鹽酸丙哌維林緩釋膠囊在體外多種釋放介質中24小時釋放曲線圖。
具體實施例方式為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合附圖和 具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。
實施例一 I、含藥丸芯的制備
權利要求
1.一種鹽酸丙哌維林的緩釋膠囊，其特征在于，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計算，所述緩釋微丸由75 97 %的含藥丸芯和3 25 %的緩釋包衣層組成，其中含藥丸芯包括鹽酸丙哌維林10 40%、賦型劑或空白丸芯37 86. 5%、粘合劑3 8%和酸劑O. 5 15%，以上各組分的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算。緩釋包衣層包括緩釋材料3 25%、抗粘劑15 80%、增塑劑10 30%、致孔劑 3 30%，以上各組分中，緩釋材料的重量百分比以含藥丸芯的總重量計算，抗粘劑、增塑劑和致孔劑的重量百分比均以緩釋材料的總重量計算。
2.根據權利要求I所述的鹽酸丙哌維林緩釋膠囊，其特征在于，所述賦型劑為乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、糊精、蔗糖中的一種或兩種以上的混合物，空白丸芯為微晶纖維素空白丸芯或淀粉空白丸芯。所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。所述酸劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、磷酸、硫酸中的一種或兩種以上的混合物。所述緩釋材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素的一種或兩種以上的混合物。所述抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦中的一種或兩種以上的混合物。所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、 癸二酸二丁酯、甘油中的一種或兩種以上的混合物。所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求I所述的鹽酸氯米帕明緩釋膠囊，其特征在于，體外釋放度為2小時 15 30%，4小時30 55%，8小時55 75%，12小時75 90%，24小時> 85%。
4.根據權利要求I所述的鹽酸丙哌維林緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟(1)含藥丸芯的制備擠出滾圓法將鹽酸丙哌維林、賦型劑和酸劑混合均勻，加入粘合劑的純化水溶液制成軟材，采用擠出滾圓法制成20 40目的含藥丸芯，干燥；或流化床上藥法將鹽酸丙哌維林和酸劑溶于粘合劑的純化水溶液中，采用流化床將溶液噴于20 40目的空白丸芯，干燥。(2)包緩釋層將含藥丸芯置于流化床中，包緩釋包衣液，制得緩釋微丸。(3)熟化將緩釋微丸置于35°C 55°C烘箱中熟化8 24小時。(4)制成膠囊將熟化后的緩釋微丸灌裝到空心膠囊中。包衣過程中的設備參數，進風量20 30HZ，進風溫度為35 55°C，物料溫度為25 45°C，霧化壓力為I. Obar，噴液速度為2 4g/min。熟化采用恒溫干燥箱，溫度控制在30°C 50°C，熟化時間為8 24小時。
全文摘要
本發明公開一種含有鹽酸丙哌維林的緩釋膠囊及其制備方法，由緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量百分比計，所述緩釋微丸由75～97％的含藥丸芯和3～25％的緩釋包衣層組成。本發明的鹽酸丙哌維林緩釋膠囊由千百個粒徑均勻的緩釋微丸組成，個別微丸在制備上的失誤或缺陷不致于對整個制劑的釋藥行為產生嚴重影響，因此比緩釋片更安全，對胃腸道的刺激性更小，血藥濃度更加平穩，生物利用度更高，一天服用1次能夠24小時持續釋藥治療膀胱過度活動癥。本發明的制備方法采用擠出滾圓法或上藥法制備含藥丸芯，采用流化床包緩釋衣層，工藝簡單，易于工業化大生產。
文檔編號A61K47/36GK102579404SQ20121002096
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月17日 優先權日2012年1月17日
發明者黎煒烘 申請人:廣州科的信醫藥技術有限公司