專利名稱：一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種布拉他辛制劑及其制備方法，尤其涉及一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
番荔枝科(Arm0naceae)植物屬雙子葉植物綱木蘭亞綱，番荔枝內(nèi)酯 (Annonaceous acetogenins)是一類具有多種生物活性的藥物，早在20世紀(jì)80年代由美國學(xué)者從番荔枝及其他番荔枝科植物中提取、分離、純化得到，1982年Jolad等率先發(fā)現(xiàn)番荔枝內(nèi)酯有抗白血病的活性。番荔枝內(nèi)酯大多有不同程度的抗腫瘤、細(xì)胞毒、抗菌、免疫抑制等顯著的活性，也是目前報道中體內(nèi)外抗腫瘤活性最強(qiáng)的化合物之一。布拉他辛(Bullatacin)是番荔枝內(nèi)酯中抗腫瘤活性最強(qiáng)的一種內(nèi)酯，其結(jié)構(gòu)獨特，抗腫瘤作用機(jī)制也不同于現(xiàn)有的大多數(shù)抗腫瘤藥物。布拉他辛可能的作用機(jī)制為特異性抑制腫瘤細(xì)胞線粒體NADH氧化還原酶，阻斷電子傳遞，減少ATP生成，從而干擾細(xì)胞能量代謝。同時，布拉他辛可對多耐藥性(multidrug resistentance, MDR)腫瘤細(xì)胞有顯著的殺傷作用，MDR產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，但mdrl基因過度表達(dá)產(chǎn)生的可滲透性糖蛋白(P_gp) 是MDR產(chǎn)生的最重要和最常見的原因。研究表明，番荔枝內(nèi)酯是P-gp的底物或可影響P-gp 的功能，從而逆轉(zhuǎn)了腫瘤的多藥耐藥性。CN 101292963A公開了一種布拉他辛抗腫瘤的外用貼劑，它包括背襯層、藥物儲庫和防粘層，其特征在于藥物儲庫以高分子凝膠作為粘膠劑，含調(diào)配好的布拉他辛藥液。該技術(shù)方案在一定程度上解決了布拉他辛注射給藥毒副作用大和傳統(tǒng)外用貼劑皮膚刺激性大的缺點。但是現(xiàn)有技術(shù)仍然沒有避免布拉他辛與皮膚的直接接觸，而布拉他辛本身對皮膚存在較大的刺激作用，布拉他辛直接接觸皮膚會對其造成一定的損傷。此外，現(xiàn)有技術(shù)經(jīng)皮給藥布拉他辛還存在普通外用制劑經(jīng)皮滲透效果差的缺陷。因此，如何降低布拉他辛對皮膚的刺激性，以及如何提高布拉他辛的經(jīng)皮滲透效果，成為本領(lǐng)域亟需解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)布拉他辛經(jīng)皮給藥刺激性大且給藥滲透效果差的缺點，提供一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑及其制備方法。該布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑可以降低對皮膚的刺激作用，而且經(jīng)皮滲透效果好。該制備方法能夠制備得到上述布拉他辛制劑。本發(fā)明提供了一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其包括醇質(zhì)體和凝膠體；所述醇質(zhì)體和所述凝膠體以均勻混合的狀態(tài)存在；所述醇質(zhì)體是指含有布拉他辛、磷脂、低分子量醇、膽固醇、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和水的微粒；所述醇質(zhì)體的粒徑范圍為30 400nm ；所述凝膠體中含有凝膠基質(zhì)、促滲透劑、保濕劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑和水；
磷脂1. 00 --4. 00%
膽固醇0. 00 --1. 00%
低分子量醇25. 0 --45. 0%
穩(wěn)定劑0. 10 --0. 30%
抗氧化劑0. 10 --0. 40%
水48. 9 --73. 7%凝膠基質(zhì)1. 00 --3. 00% ；
保濕劑10. 0 --15. 0% ；
促滲透劑0. 00 --6. 00% ；
防腐劑0. 10 --0. 50% ；
PH調(diào)節(jié)劑1. 30 ‘ 4. 20%
水71. 3 --87. 6%o
所述凝膠體的組成為本發(fā)明還提供了上述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其中，以本發(fā)明上述的醇質(zhì)體的組成為原料，制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，然后，在冰水浴條件下，進(jìn)行分散勻質(zhì)，將分散勻質(zhì)后的醇質(zhì)體依次過0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜，得所需粒徑分布的醇質(zhì)體， 最后，將醇質(zhì)體和凝膠體混合研制均勻，得到布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。本發(fā)明還提供了上述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的另一種制備方法，其中，以本發(fā)明上述的醇質(zhì)體的組成為原料，制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，然后，在冰水浴條件下，進(jìn)行超聲整粒，將超聲整粒后的醇質(zhì)體依次通過擠出儀400nm、200nm的擠出濾膜，得所需粒徑分布的醇質(zhì)體，最后，將醇質(zhì)體和凝膠體混合研制均勻，得到布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。與現(xiàn)有技術(shù)布拉他辛的經(jīng)皮給藥制劑相比，在本發(fā)明中，醇質(zhì)體和凝膠體相互穿插包圍，在這樣的構(gòu)造下，布拉他辛與皮膚的接觸較小，可以降低對皮膚的刺激作用， 并且本發(fā)明的醇質(zhì)體的粒徑范圍為30 400nm，可以獲得較好的經(jīng)皮滲透效果。醇質(zhì)體 (Ethosomes)主要由磷脂、低分子量醇和水組成，是一種新型的柔性脂質(zhì)體。柔性脂質(zhì)體雙分子層膜的流動性良好，易于變形，皮膚透過性高；同時，醇質(zhì)體中含有較高濃度低分子量的醇，一定程度上也促進(jìn)了布拉他辛的經(jīng)皮滲透效果。而且，醇質(zhì)體生物相容性良好，醇質(zhì)體可將布拉他辛包封于其所形成的膜囊內(nèi)，降低了布拉他辛直接接觸皮膚所導(dǎo)致的刺激性大的問題。


圖1為實施例1和對比例2-3累計經(jīng)皮滲透量對比圖；圖2為實施例1和實施例15-16累計經(jīng)皮滲透量對比圖；圖3為實施例1和實施例17累計經(jīng)皮滲透量對比圖。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其包括醇質(zhì)體和凝膠體；
所述醇質(zhì)體和所述凝膠體以均勻混合的狀態(tài)存在，優(yōu)選地，所述醇質(zhì)體和所述凝膠體的混合比例為重量比1 2至2 1 ；更優(yōu)選為所述醇質(zhì)體和所述凝膠體的混合比例為重量比1 1;
的微粒
所述醇質(zhì)體是指含有布拉他辛、磷脂、低分子量醇、膽固醇、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和水
所述醇質(zhì)體的粒徑范圍為30 400nm所述凝膠體中含有凝膠基質(zhì)、促滲透劑、保濕劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑和水
以所述醇質(zhì)體的總·量為100%計，所述醇質(zhì)體的組成為
布拉他辛0. 10 - 0. 40% ；
磷脂1. 00 廣 4. 00% ；
膽固醇0. 00 廣 1. 00% ；
低分子量醇25. 0 廣 45. 0% ；
穩(wěn)定劑0. 10 廣 0. 30% ；
抗氧化劑0. 10 廣 0. 40% ；
水48. 9 - 73. 7%，優(yōu)選 49. 2 73. ；
以所述凝膠體的總·量為100%計，所述凝膠體的組成為
凝膠基質(zhì)1. 00 - 3. 00% ；
保濕劑10. 0 廣 15. 0% ；
促滲透劑0. 00 廣 6. 00%，優(yōu)選 3. 00 6. 00% ；
防腐劑0. 10 廣 0. 50% ；
PH調(diào)節(jié)劑1. 30 4. 20% ；
水71. 3 - 87. 6%，優(yōu)選 71. 3 83. 6%。所述磷脂優(yōu)選選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂膽酰堿、磷脂酰乙醇胺、神經(jīng)鞘磷脂、PEG化磷脂、磷脂酰肌醇、二鯨磷酸酯、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿中的至少一種。更優(yōu)選大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂膽酰堿、 磷脂酰乙醇胺、神經(jīng)鞘磷脂、PEG化磷脂中的至少一種。最優(yōu)選大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂中的至少一種。以所述醇質(zhì)體的總重量為100%計，所述磷脂的含量優(yōu)選為 1. 5-6. 0%。所述穩(wěn)定劑選自二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)、十八胺、磷酸二鯨蠟脂、磷脂酰甘油、 磷脂酸、磷脂酰絲氨酸和負(fù)荷電磷脂中的至少一種。更優(yōu)選二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)。所述低分子量醇為碳原子數(shù)為5以下的醇，優(yōu)選選自乙醇、丙二醇、異丙醇和正丁醇中的至少一種。更優(yōu)選乙醇。以所述醇質(zhì)體的總重量為100%計，乙醇的含量優(yōu)選為 25-30%，更優(yōu)選所述乙醇的含量為30%。所述抗氧化劑選自維生素E、維生素C、沒食子酸丙酯、蘋果酸、二叔丁基對甲酚、 叔丁基對羥基茴香醚和胡蘿卜素中的至少一種；優(yōu)選羥丙甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、吐溫和泊洛沙姆中的至少一種。更優(yōu)選維生素Ε。所述凝膠基質(zhì)選自羥丙甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、吐溫和泊洛沙姆中的至少一種。更優(yōu)選卡波姆。
所述保濕劑選自丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鈉中的至少一種。更優(yōu)選丙三醇。所述促滲透劑選自氮酮、冰片、薄荷醇、二甲基亞砜、丙二醇、樟腦油、楓香油、桉樹腦、茴香酮、杜香萜烯、檸檬烯、尿素、癸基甲基亞砜和醋酸乙酯中的至少一種；優(yōu)選丙三醇、 丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鈉中的至少一種。更優(yōu)選氮酮、薄荷醇、二甲基亞砜、丙二醇、樟腦油、杜香萜烯、尿素和醋酸乙酯中的至少一種；優(yōu)選丙三醇、 丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鈉。最優(yōu)選氮酮。所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、 尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和苯扎溴銨中的至少一種。更優(yōu)選山梨酸、苯甲醇、三氯叔丁醇、尼泊金甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和苯扎溴銨中的至少一種。最優(yōu)選羥苯乙酯。所述pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙醇胺中的至少一種。優(yōu)選所述pH 調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。優(yōu)選地，所述醇質(zhì)體中，布拉他辛的包封率為80%以上，更優(yōu)選所述包封率為 83%以上。優(yōu)選地，所述醇質(zhì)體的D85粒徑為40 220nm，優(yōu)選為80 180nm(使用Malvern nano ZS90激光粒度分析儀測試)。為了能夠制備得到本發(fā)明的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，本發(fā)明還提供以下兩種制備方法第一種方法是以本發(fā)明上述的醇質(zhì)體的組成為原料，制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，然后，在冰水浴條件下，進(jìn)行分散勻質(zhì)，將分散勻質(zhì)后的醇質(zhì)體依次過0. 45 μ m、0. 22 μ m 微孔濾膜，得所需粒徑分布的醇質(zhì)體，最后，將醇質(zhì)體和凝膠體混合研制均勻，得到布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。優(yōu)選地，采用注入法制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，制備所述混懸液的過程中溫度為40 60°C，所述醇質(zhì)體的組成中的水為蒸餾水，以所述醇質(zhì)體的組成中的水的總重量為100%計，所述蒸餾水的注入速度為2 15% /分鐘；采用數(shù)顯高速分散勻質(zhì)機(jī)結(jié)合微孔濾膜濾過的方法進(jìn)行整粒，數(shù)顯高速分散勻質(zhì)機(jī)的攪拌速度為5000 16000轉(zhuǎn)/分鐘 (rpm)。所述均質(zhì)可以分1-5次，優(yōu)選3次進(jìn)行。持續(xù)均質(zhì)的時間為10分鐘以下，更優(yōu)選持續(xù)均質(zhì)的時間為3-5分鐘。第二種方法是以本發(fā)明上述的醇質(zhì)體的組成為原料，制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，然后，在冰水浴條件下，進(jìn)行超聲整粒，將超聲整粒后的醇質(zhì)體依次過擠出儀400nm、 200nm的擠出濾膜，得所需粒徑分布的醇質(zhì)體，最后，將醇質(zhì)體和凝膠體混合研制均勻，得到布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。優(yōu)選地，采用注入法制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，制備所述混懸液的過程中溫度為40 60°C，所述醇質(zhì)體的組成中的水為蒸餾水，以所述醇質(zhì)體的組成中的水的總重量為100%計，所述蒸餾水的注入速度為2 15% /分鐘；采用超聲結(jié)合擠出儀擠出的方法進(jìn)行整粒，所述超聲可以分1-5次，優(yōu)選3次進(jìn)行。超聲時間為10分鐘以下，更優(yōu)選超聲時間為3-5分鐘。另外，本發(fā)明的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑可以制成貼劑、糊劑、軟膏劑或者巴布劑等外用制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，通過對本發(fā)明的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑提供背襯層、 粘合層等常規(guī)結(jié)構(gòu)，可以制備以本發(fā)明的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑所形成的層直接接觸受試者皮膚的所述貼劑、糊劑、軟膏劑或者巴布劑等外用制劑。下面說明本發(fā)明中的一些符號及術(shù)語μ m代表微米，nm代表納米。關(guān)于D85粒徑，詳細(xì)說明如下D50粒徑是指一個樣品的累計粒度分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到50%時所對應(yīng)的粒徑。它的物理意義是粒徑大于它的顆粒占50%，小于它的顆粒也占50%，D50也叫中位徑或中值粒徑。D50常用來表示粉體的平均粒度。D85粒徑是指一個樣品的累計粒度分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到85%時所對應(yīng)的粒徑。結(jié)合本發(fā)明，D85粒徑為80 180nm是指，有85%以上的醇質(zhì)體的粒徑在80 180nm的范圍之內(nèi)。本發(fā)明中所述的粒徑，可以使用本領(lǐng)域常用的儀器進(jìn)行測定，例如使用Malvern nano ZS90激光粒度分析儀，按照其使用說明書記載的方法進(jìn)行測定。根據(jù)本發(fā)明所提供的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，可以降低對皮膚的刺激作用，而且經(jīng)皮滲透效果好。另外，本發(fā)明的技術(shù)方案或者改進(jìn)的技術(shù)方案中還具有如下的技術(shù)效果(1)本發(fā)明中，本發(fā)明的包含有布拉他辛的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑為外用經(jīng)皮給藥制劑，與口服或注射給藥制劑相比，大大降低了其毒副作用，同時提高了其安全、可控與臨床順應(yīng)性。(2)本發(fā)明中，將布拉他辛包封于醇質(zhì)體中；其次，再將醇質(zhì)體與凝膠體混合制成藥劑。把該藥劑經(jīng)皮給藥，同直接將布拉他辛制成外用貼劑給藥相比，降低了對皮膚的刺激性。(3)本發(fā)明中，將布拉他辛與磷脂、低分子量醇等制備成凝膠型的藥物制劑，醇質(zhì)體的粒徑為30nm 400nm，如果經(jīng)皮給藥，則能夠改善傳統(tǒng)外用制劑經(jīng)皮滲透效果差的缺點。本發(fā)明的藥物制劑經(jīng)皮滲透效率明顯提高。本發(fā)明所述的藥物制劑是指本發(fā)明所提供的包含有布拉他辛的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。(4)本發(fā)明的藥物制劑中，醇質(zhì)體的粒徑為30nm 400nm，優(yōu)選為40 220nm，進(jìn)一步優(yōu)選為80 180nm，此粒徑分布的醇質(zhì)體經(jīng)皮滲透效果最好。通常情況下，如果有85% 以上的醇質(zhì)體能夠在80 ISOnm的范圍內(nèi)的情況下，即，如果醇質(zhì)體的D85粒徑為80 180nm，那么將能夠取得最好的經(jīng)皮滲透效果。實驗表明，如果超過400nm以上，則不易于經(jīng)皮滲透。如果小于30nm，則包封率較低，載藥量上不去；另外，如果小于30nm，則工藝上也較難獲得，也會引起醇質(zhì)體一定程度上的重新聚集，導(dǎo)致粒徑增大，穩(wěn)定性欠佳。(5)本發(fā)明中，醇質(zhì)體中含有高濃度的低分子量醇，高濃度低分子量醇(10 50重量％的低分子量醇)的存在改變了角質(zhì)層的致密結(jié)構(gòu)，同時提高角質(zhì)層和醇質(zhì)體自身的柔韌性，易于醇質(zhì)體穿過角質(zhì)層到達(dá)皮膚深部，從而改善了藥物的經(jīng)皮滲透效果。(6)本發(fā)明中，高濃度低分子量醇和穩(wěn)定劑的存在提高了布拉他辛醇質(zhì)體的穩(wěn)定性。(7)本發(fā)明中，含有一定的抗氧化劑，提高了醇質(zhì)體中磷脂的抗氧化能力，更進(jìn)一步提高了其儲存、應(yīng)用過程中的穩(wěn)定性。(8)本發(fā)明中，促滲透劑的使用進(jìn)一步提高了所制布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的經(jīng)皮滲透效果。(9)本發(fā)明中，應(yīng)用了一定的保濕劑，保濕劑的加入改善了給藥皮膚表面的生理環(huán)境，從而有利于藥物的經(jīng)皮吸收。(10)本發(fā)明中，采用注入法制備布拉他辛醇質(zhì)體，工藝簡單，重現(xiàn)性好，易放大生產(chǎn)。為了使得本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更加清楚地了解本發(fā)明所提供的技術(shù)方案，下面提供實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案的實施例以及對比實施例。制備實施例1本實施例用于說明本發(fā)明布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑及其制備方法。1、布拉他辛醇質(zhì)體的制備稱取布拉他辛15. Omg(毫克)、氫化大豆卵磷脂0. 30g(克)、穩(wěn)定劑15. Omg和抗氧化劑10mg，溶于3. OOg乙醇中，將上述乙醇溶液置于錐形瓶內(nèi)，40 60°C、600rpm(轉(zhuǎn)/ 分鐘)磁力攪拌條件下勻速、緩慢(0. 8ml/min)注入蒸餾水6. 66g(此過程保證在密閉條件下進(jìn)行，以防乙醇揮發(fā))，待蒸餾水加入完畢后繼續(xù)磁力攪拌10. Omin(分鐘)，即得布拉他
辛醇質(zhì)體混懸液。將所得布拉他辛醇質(zhì)體混懸液進(jìn)行整粒，具體方法為冰水浴條件下，數(shù)顯高速分散勻質(zhì)機(jī)(上海昂尼儀器儀表有限公司)16000rpm(轉(zhuǎn)/分鐘)，分散勻質(zhì)3次，每次3分鐘， 將分散勻質(zhì)后的醇質(zhì)體依次過0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜，即得所需粒徑分布的布拉他辛醇質(zhì)體。2、空白凝膠的制備稱取卡波姆0. 20g，室溫條件下用8. 21g蒸餾水充分溶脹，并加入保濕劑1. 00g、促滲透劑0. 3g、防腐劑20. Omg，攪拌條件下緩慢加入三乙醇胺(0. 27g)調(diào)節(jié)其pH至中性，充分混合研制均勻，即得無色透明空白凝膠。需要說明的是，所謂的空白凝膠(也就是本發(fā)明的凝膠體)是指不含有布拉他辛的凝膠體。“空白，，指的是“布拉他辛”是空白的。3、布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的制備將步驟1得到的布拉他辛醇質(zhì)體(即，經(jīng)過整粒的布拉他辛醇質(zhì)體)與步驟2得到的空白凝膠等重量份混合研制均勻，即得本發(fā)明的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。本實施例中磷脂為氫化大豆卵磷脂，低分子量醇為乙醇，穩(wěn)定劑為二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG)，凝膠基質(zhì)為卡波姆，抗氧化劑為維生素E，保濕劑為丙三醇，防腐劑為羥苯乙酯，促滲透劑為氮酮，PH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。因此，所得布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的處方為醇質(zhì)體(布拉他辛15. Omg、氫化大豆卵磷脂0. 30g、二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG) 15. Omg、維生素E IOmg,乙醇3. 0g、水6. 66g)和凝膠體(卡波姆0. 2g，丙三醇1. 0g、氮酮0. 30g、羥苯乙酯20mg、三乙醇胺0. 27g和水8. 21g)。制備實施例2本實施例用于說明本發(fā)明布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑及其制備方法。1、布拉他辛醇質(zhì)體的制備稱取布拉他辛20. Omg、大豆卵磷脂0. 40g、膽固醇80. Omg、穩(wěn)定劑20. Omg和抗氧化劑30mg，溶于4. OOg乙醇中，將溶有脂質(zhì)和布拉他辛的乙醇溶液置于錐形瓶內(nèi)，45 55°C、500rpm磁力攪拌下勻速、緩慢(0. 6ml/min)注入蒸餾水5. 45g(此過程保證在密閉條件下進(jìn)行，以防乙醇揮發(fā))，待蒸餾水加入完畢后繼續(xù)攪拌8. OOmin,即得布拉他辛醇質(zhì)體混懸液。將所得醇質(zhì)體混懸液進(jìn)行整粒，具體方法為冰水浴條件下，探頭超聲儀(寧波新芝JY-922D)超聲整粒，超聲時間為3分鐘，將超聲后的醇質(zhì)體依次過LF-50擠出儀(加拿大奧維斯汀(AVESTIN)公司)400nm、200nm的擠出濾膜，即得所需粒徑分布的布拉他辛醇質(zhì)體。2、空白凝膠的制備稱取卡波姆0. 20g，室溫條件下用8. Olg蒸餾水充分溶脹，并加入保濕劑1. 00g、促滲透劑0. 50g、防腐劑20. Omg，攪拌條件下緩慢加入三乙醇胺(0. 27g)調(diào)節(jié)其pH至中性，充分混合研制均勻，即得無色透明空白凝膠。3、布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的制備將步驟1得到的布拉他辛醇質(zhì)體(即，經(jīng)過整粒的布拉他辛醇質(zhì)體)與步驟2得到的空白凝膠等重量份混合研制均勻，即得本發(fā)明的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。本實施例中磷脂為大豆卵磷脂，低分子量醇為乙醇，穩(wěn)定劑為二棕櫚磷脂酰甘油 (DPPG)，凝膠基質(zhì)為卡波姆，抗氧化劑為維生素E，保濕劑為丙三醇，防腐劑為羥苯乙酯，促滲透劑為氮酮，PH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。因此，所得布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的處方為醇質(zhì)體(布拉他辛20. Omg、大豆卵磷脂0. 40g、膽固醇80. Omg、二棕櫚磷脂酰甘油(DPPG) 20. Omg、維生素E 30mg、乙醇4. 0g、水 5. 45g)和凝膠體(卡波姆0. 2g，丙三醇1. 0g、氮酮0. 50g、羥苯乙酯20mg、三乙醇胺0. 27g、 水 8. Olg)。實施例3-14按照實施例1的方法制備實施例3-6，按照實施例2的方法制備實施例7-14，不同之處如表1所示。表權(quán)利要求
1. 一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，其包括醇質(zhì)體和凝膠體； 所述醇質(zhì)體和所述凝膠體以均勻混合的狀態(tài)存在；所述醇質(zhì)體是指含有布拉他辛、磷脂、低分子量醇、膽固醇、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和水的微所述醇質(zhì)體的粒徑范圍為30 400nm ；所述凝膠體中含有凝膠基質(zhì)、促滲透劑、保濕劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑和水； 以所述醇質(zhì)體的總重量為100%計，所述醇質(zhì)體的組成為布拉他辛0. 10 --0. 40%磷脂1. 00 --4. 00%膽固醇0. 00 --1. 00%低分子量醇25. 0 --45. 0%穩(wěn)定劑0. 10 --0. 30%抗氧化劑0. 10 --0. 40%水48. 9 --73. 7%以所述凝膠體的總重量為100%計凝膠基質(zhì)1. 00 --3. 00% ；保濕劑10. 0 --15. 0% ；促滲透劑0. 00 --6. 00% ；防腐劑0. 10 --0. 50% ；PH調(diào)節(jié)劑1. 30 廣 4. 20%水71. 3 --87. 6%ο所述凝膠體的組成為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，所述醇質(zhì)體和所述凝膠體的混合比例為重量比1 2至2 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，所述磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、神經(jīng)鞘磷脂、PEG化磷脂、磷脂酰肌醇、二鯨磷酸酯、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿中的至少一種；所述穩(wěn)定劑選自二棕櫚磷脂酰甘油、十八胺、磷酸二鯨蠟脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰絲氨酸和荷負(fù)電磷脂中的至少一種；所述低分子量醇為碳原子數(shù)為5以下的醇；所述凝膠基質(zhì)選自羥丙甲基纖維素、卡波姆、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、吐溫和泊洛沙姆中的至少一種；所述保濕劑選自丙三醇、丁二醇、己二醇、山梨醇、聚乙二醇、透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鈉中的至少一種；所述抗氧化劑選自維生素E、維生素C、沒食子酸丙酯、蘋果酸、二叔丁基對甲酚、叔丁基對羥基茴香醚和β-胡蘿卜素中的至少一種；所述促滲透劑選自氮酮、冰片、薄荷醇、二甲基亞砜、丙二醇、樟腦油、楓香油、桉樹腦、茴香酮、杜香萜烯、檸檬烯、尿素、癸基甲基亞砜和醋酸乙酯中的至少一種；所述防腐劑選自山梨酸、山梨酸鉀、苯甲醇、三氯叔丁醇、苯甲酸鈉、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯和苯扎溴銨中的至少一種；和/或所述PH 調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀和三乙醇胺中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，所述低分子量醇選自乙醇、丙二醇、異丙醇和正丁醇中的至少一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，以所述凝膠體的總重量為100%計，所述促滲透劑的含量為3. 00 6. 00%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，在所述醇質(zhì)體中，布拉他辛的包封率為80%以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，所述醇質(zhì)體的D85粒徑為40 220nm。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，所述醇質(zhì)體的D85粒徑為 80 180nm。
9.一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，以權(quán)利要求1-5中任意一項所述的醇質(zhì)體的組成為原料，制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，然后，在冰水浴條件下，進(jìn)行分散勻質(zhì)，將分散勻質(zhì)后的醇質(zhì)體依次過0. 45 μ m、0. 22 μ m微孔濾膜，得所需粒徑分布的醇質(zhì)體，最后，將醇質(zhì)體和凝膠體混合研制均勻，得到布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，，采用注入法制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，制備所述混懸液的過程中溫度為40 60°C，所述醇質(zhì)體的組成中的水為蒸餾水，以所述醇質(zhì)體的組成中的水的總重量為100%計，所述蒸餾水的注入速度為2 15% /分鐘；采用數(shù)顯高速分散勻質(zhì)機(jī)結(jié)合微孔濾膜濾過的方法進(jìn)行整粒，數(shù)顯高速分散勻質(zhì)機(jī)的攪拌速度為5000 16000rpm，持續(xù)均質(zhì)的時間為10分鐘以下。
11.一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑的制備方法，其特征在于，以權(quán)利要求1-5中任意一項所述的醇質(zhì)體的組成為原料，制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，然后，在冰水浴條件下，進(jìn)行超聲整粒，將超聲整粒后的醇質(zhì)體依次通過擠出儀400nm、200nm的擠出濾膜，得所需粒徑分布的醇質(zhì)體，最后，將醇質(zhì)體和凝膠體混合研制均勻，得到布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，采用注入法制備布拉他辛醇質(zhì)體混懸液，制備所述混懸液的過程中溫度為40 60°C，所述醇質(zhì)體的組成中的水為蒸餾水，以所述醇質(zhì)體的組成中的水的總重量為100%計，所述蒸餾水的注入速度為2 15% /分鐘；采用超聲結(jié)合擠出儀擠出的方法進(jìn)行整粒，持續(xù)超聲的時間為10分鐘以下。
13.權(quán)利要求1-8中任意一項所述的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其特征在于，所述布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑制成貼劑、糊劑、軟膏劑或者巴布劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑及其制備方法。該布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，其包括醇質(zhì)體和凝膠體；所述醇質(zhì)體和所述凝膠體以均勻混合的狀態(tài)存在；所述醇質(zhì)體是指含有布拉他辛、磷脂、低分子量醇、膽固醇、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和水的微粒；所述醇質(zhì)體的粒徑范圍為30～400nm；所述凝膠體中含有凝膠基質(zhì)、促滲透劑、保濕劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑和水；所述醇質(zhì)體和凝膠體以一定的重量比例進(jìn)行配合，并且醇質(zhì)體和凝膠體分別具有特定的組成。根據(jù)本發(fā)明所提供的布拉他辛醇質(zhì)體凝膠劑，可以降低對皮膚的刺激作用，而且經(jīng)皮滲透效果好。
文檔編號A61P35/00GK102552147SQ201210030259
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月11日
發(fā)明者周志文, 常坦然, 蔣立新, 譚劍平 申請人:舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司