專利名稱：5-羧酸氯沙坦的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種抗高血壓藥氯沙坦的衍生物一5"羧酸氯沙坦的制備方法。
背景技術：
5-羧酸洛沙坦英文名稱5-carboxylic acid metabolite, CAS# :124750-92-1 ；分子量436. 89，分子式=C22H21ClNfA ；化學名稱為化學名為2_ 丁基_4_氯-1- [2’ - (1H-四唑-5-基)1，1’ -聯苯基-甲基]咪唑-5-羧酸；簡稱EXP-3174。5-羧酸洛沙坦作為高血壓藥物洛沙坦的人體內活性代謝產物，其活性是洛沙坦的10-40倍，洛沙坦的半衰期為1小時，而EXP-3174的半衰期長達6-9小時。在美國杜邦公司在專利EP0253310中公開了一系列的咪唑衍生物，其中代號為DUP753的化合物表現出很好的降血壓活性，并于1995年正式獲得美國食品及藥物管理局(FDA)的批準，成為了第一個非肽類的AngII受體拮抗劑，即氯沙坦鉀。美國專利US5138069中公開了 5-羧酸洛沙坦，美國專利US5153197對5-羧酸洛沙坦的降壓活性進行了描述，在配合利尿劑的使用后，對高血壓患者有很好的治療效果。基于優良的降壓效果，5-羧酸氯沙坦成為了國內外許多知名藥企的研發對象，國外有很多關于5-羧酸氯沙坦制備方法的文獻報道，其中專利W02007095789以氯沙坦鉀為起始原料原料，經高錳酸鉀氧化后得到化合物5-羧酸氯沙坦；專利CN2006100967^將氯沙坦加入極性溶劑如DMF，吡啶，THF中，在5-80°C的條件下，加入高錳酸的有機或無機鹽反應后生成5-羧酸氯沙坦；專利文獻W02008076246同樣是用氯沙坦鉀作為起始原料，以高錳酸鈉作為氧化試劑，并以氯釕水合物為催化劑，0°C攪拌反應過夜，再加入草甘膦、磷酸，經簡單純化后得到5-羧酸氯沙坦粗產品；文獻Tetrahedron Letter 44(2003) 1149-1152以氯沙坦鉀為起始原料，經由與活性二氧化錳在水中的微波輻照下反應，經色譜分離得到5-羧酸氯沙坦。以上合成路線都有必須先生成氯沙坦后才能氧化制備氯沙坦的局限性，且都是通過過柱純化，不利于工業生產。

發明內容
本發明的目的在于克服現有技術的不足，在現有技術的基礎上，對5-羧酸氯沙坦的制備和純化提出新的技術方案，該方案可應用于以2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-2(1-Η-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑式(3)為起始原料制備地氟醚。本發明在現有的技術基礎上進一步提高了收率，降低成本，提高產品純度，增加可操作性，適合工業化生產。本發明合成路線下圖所示
權利要求
1. 一種制備式(1)的氯沙坦衍生物5-羧酸氯沙坦的方法，包括由式O)的2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-2(1-!1-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑作為原料，經氧化得到5-羧酸氯沙坦
2.根據權利要求1的方法，選取異丙醇作為溶劑。
3.根據權利要求1的方法，選取過氧化氫和亞氯酸鈉混合溶液作為氧化試劑，其中氧化劑亞氯酸鈉與原料的摩爾比為1.5 1。
4.根據權利要求1的方法，反應溫度為-5到15°C，最佳反應溫度為5 10°C。
5.根據權利要求1的方法，反應時間為10h。
6.根據權利要求1的方法，其中式(2)的2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-2(1-Η-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑由式(3)的2-丁基-4-氯-5-甲酰基-l-[2，-(l-三苯甲基-四氮唑基-5-)聯苯基-4-]甲基咪唑，經脫保護制備得到
7.根據權利要求6的方法，選取異丙醇作為溶劑。
8.根據權利要求6的方法，用鹽酸溶液作為脫保護劑，其中鹽酸與原料的摩爾比為1 到 3 1，優選 2. 4 1。
9.根據權利要求6的方法，反應溫度為40到60°C，優選為50°C。
10.根據權利要求6的方法，反應時間為證。
全文摘要
本發明提供了一種由2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-2(1-H-四唑-5-基)-聯苯-4]-甲基}咪唑制備氯沙坦衍生物5-羧酸氯沙坦的方法，總收率達75.6％。本發明在現有的技術基礎上進一步提高了收率，降低成本，提高產品純度，增加可操作性，適合工業化生產。
文檔編號A61P9/12GK102558156SQ20121004428
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月24日 優先權日2012年2月24日
發明者位青聰, 葉文濤, 吳范宏, 趙敏 申請人:華東理工大學