專利名稱：一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑領域，特別是制備一種含吲達帕胺藥物的緩釋制劑。
背景技術：
目前所使用的吲達帕胺緩釋片每片通常只含有I.5mg左右小劑量的吲達帕胺。吲達帕胺緩釋片制劑配方中，很多采用高粘度規格的羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為緩釋輔料。作為一種常用的藥用高分子輔料，HPMC遇到較大量水后會溶脹形成逐漸溶蝕的凝膠團， 能起到很好的緩釋控制效果。但在生產時，當制劑配方中含有較高粘度和(或)較大用量的 HPMC，若采用濕法制粒工藝，會受到很多限制。不能采用水作為潤濕劑或粘合劑溶劑制粒就是其中之一，因為不管是將水直接倒入物料中再攪拌混合，還是在物料攪拌狀態下逐漸倒入水混合，都會使HPMC粉末迅速生成非常粘稠、大小不一的凝膠團，將部分干粉包裹在內， 成為機器攪拌很難將其分散均勻的結塊，無法制得顆粒。盡管用水制粒有很多有優點，但采用目前常規的濕法制粒設備和工藝是無法用水作為潤濕劑或粘合劑溶劑來完成對含有較高粘度和(或)較大用量的HPMC或只含HPMC這一單一輔料進行制粒。實際研究和生產中，混合物料中含有HPMC時，若采用濕法制粒工藝，HPMC的用量比例和粘度不宜過高，一般還需要加入大量非粘性輔料來“稀釋” HPMC，并且需采用不宜造成HPMC凝膠化的高濃度或無水乙醇(或丙酮)作為潤濕劑或粘合劑溶劑才能完成。當制劑配方中HPMC粘度和比例越大，工藝越難實施，特別是只有HPMC這一單一輔料時，即使采用有機溶劑也無法完成制粒。專利申請CN101756927A公開了一種吲達帕胺緩釋片的處方組成及制備方法，需使用較大量的其他輔料作填充劑，粘合劑采用乙醇溶液。采用這種方法， 在生產上有很多缺陷。如所用到的有機溶劑易揮發，使得制成的HPMC顆粒較為疏松、密度低、表面規整度差。該方法中，整粒時又容易使得HPMC顆粒重新變成粉末，對后續混合、壓片常產生不利影響。另外，高濃度有機溶劑使用，在安全、成本、環境污染及溶劑殘留等方面都有明顯缺陷。實際生產中，采用直接粉末壓片或干法制粒方式可克服如前所述的濕法制粒的部分問題，但這些方法對設備和物料性能要求較高。未經處理的HPMC為纖維絮狀粉末，流動性和可壓性很差(粘度越高的規格越嚴重)，加之HPMC和吲達帕胺的粒徑、密度有較大差異， 吲達帕胺所占比例小，屬于微量藥物的混合。采用常規的混合方式，直接將藥物和HPMC混合，難以混合均勻，需要加入較大量的流動性好的其它輔料改善性能，這不僅限制了 HPMC 的使用，還增加了成本和處方的復雜性，同時因藥物和各種輔料的密度差異，壓片中容易重新分層，這些都使得制劑質量控制難度增加。例如，專利申請CN1943564公開了一種吲達帕胺緩釋片的處方組成及制備工藝，采用了 HPMC作為緩釋材料，需要使用較大量的其他輔料作填充劑，制備工藝采用直接粉末壓片，生產上實施起來較為困難。

發明內容
本發明的目的是提供一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法。實現了采用水為潤濕劑對HPMC濕法制粒，所制HPMC顆粒致密規整、表面多孔、流動性好。采用常規混合方式即可實現HPMC顆粒和微量的吲達帕胺混合均勻，完成緩釋片的制備。不需另加其它多種輔料，不需使用有機溶劑制粒，所制片劑釋放度控制緩釋效果良好，采用常規制粒設備即能完成。為實現本發明目的而采用的技術方案是這樣的，一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法，包括以下步驟
1)潤濕采用具有霧化裝置的常規濕法制粒機，純化水通過所述霧化裝置以霧化形態進入密閉的濕法制粒機的混合罐中，同時，將羥丙基甲基纖維素(HPMC)粉末加入到所述混合罐中，不斷攪拌使得HPMC粉末的表面與水霧充分接觸，獲得HPMC濕材；
2)制粒采用搖擺顆粒機，將步驟I)所獲得的HPMC濕材制粒，所得顆粒經過干燥、整粒后獲得HPMC顆粒。3 )混合將步驟2 )所獲得的HPMC顆粒與吲達帕胺、潤滑劑按重量比50 100 1.5 0.25 I均勻混合，混合物壓片以獲得吲達帕胺緩釋片。上述方法中，水為潤濕劑，可以采用制藥用純化水。HPMC為不同粘度規格的單一物或混合物，高粘度規格占到30% 100%，中低粘度規格低于70%。高粘度的HPMC動力粘度為4000 100000 mPa s以上，常用的主要有K4M、K15M、K100M規格，低粘度的HPMC動力粘度為5 IOOmPa *s，常用的有E5、E50、K100規格。HPMC經攪拌混合后制成濕材，采用制藥領域通用的搖擺顆粒機，過合適目數篩網制成顆粒，經干燥后整粒。相比現有技術，本發明具有如下優點
I、采用水為潤濕劑，不需使用高濃度或無水乙醇為溶劑作潤濕劑或粘合劑，更加經濟、 安全、環保。所制得顆粒更加密實圓整，更適于混合和壓片。2、HPMC制粒工藝中，將水高度霧化后加入，極大地增加了水的比表面積。由于， HPMC粉末表面是與水霧接觸，使得HPMC潤濕過程是以粉末表面逐漸吸附水分來完成，而不是被水局部浸濕后再機械分散完成，這使得HPMC不會形成難以分散的凝膠團，在攪拌狀態下能夠被均勻潤濕到適合制粒的程度，使得濕法制粒工藝得以實行。這種方式解決了目前不能直接采用水對HPMC制粒的問題，并且不需加入大量其它非粘性的、作為填充劑的輔料來進行稀釋。3、HPMC經制粒后成為表面圓整的細小顆粒，同時顆粒表面布滿微孔，休止角 (30°，具有良好流動性，還對藥物有一定吸附作用，不易分層，因而采用常規混合方式，即能和微量的吲達帕胺混合均勻。另外，因不需另加其它輔料來改善物料的性能，減少了多種輔料的相互影響，簡化了配方，使得顆粒的質量可控性更好，成本更低。4.生產工藝簡單易行，采用目前工業上常規高效濕法制粒機和整粒機即可正常實施工藝，所增加水霧化設備也是工業上常用的裝置。5.本發明制備方法，避免了采用高濃度或純乙醇等有機溶劑制粒，除更經濟外，更加安全環保。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步說明，但不應該理解為本發明上述主題范圍僅限于下述實施例。在不脫離本發明上述技術思想的情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段，作出各種替換和變更，均應包括在本發明范圍內。在實施例中，一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法，包括以下步驟
1)潤濕采用具有霧化裝置的常規濕法制粒機，純化水通過所述霧化裝置以霧化形態進入密閉的濕法制粒機的混合罐中，同時，將羥丙基甲基纖維素(HPMC)粉末加入到所述混合罐中，不斷攪拌使得HPMC粉末的表面與水霧充分接觸，獲得HPMC濕材；
2)制粒采用搖擺顆粒機，將步驟I)所獲得的HPMC濕材制粒，所得顆粒經過干燥、整粒后獲得HPMC顆粒。3)混合將步驟2)所獲得的HPMC顆粒與吲達帕胺、潤滑劑按重量比50 100 1.5 0.25 I均勻混合，混合物壓片以獲得吲達帕胺緩釋片。實施例中，所述濕法制粒工藝，潤濕劑為制藥用純化水，物料只有HPMC。水的加入必需滿足兩點，一是水必需經過霧化，達到粒徑< 1011111，優選為<511111的霧汽形態，二是HPMC粉末和水霧接觸過程中，處于不斷攪拌狀態。步驟I)中所述霧化設備為超聲霧化設備或高壓無氣式噴嘴霧化設備。進一步，步驟I)中，所述霧化裝置將純化水霧化成粒徑 5 10 u m的水霧。實施例中，步驟2)中，所述搖擺顆粒機將HPMC濕材制成粒徑范圍20 30目、集中度大于80%的HPMC顆粒，其休止角彡30°。該實施方式能夠更好地完成對微量吲達帕胺的混合，效果更優。實施例I 5通過與傳統工藝的對比說明本發明的技術效果；實施例6采用本發明所公開的方法獲得合符國家藥品質量標準的緩釋片。若無特別說明，實施例中制粒過程采用高效濕法制粒機制濕材，物料在攪拌狀態下，潤濕劑通過固定于高效濕法制粒機內頂部的采用超聲霧化的噴口加入，用搖擺制粒機過20目篩制濕顆粒，60°C烘箱干燥后，過16目篩整干顆粒，用分樣篩測定整粒后顆粒的粒徑分布，用固定漏斗法測定休止角。方法在實施例中不再累述。水和無水乙醇加入后，因為生成的凝膠硬塊十分粘實，使得濕法制粒機攪拌槳受很大阻力，超出設備正常狀態，盡管物料未能完全潤濕，但已經不能再繼續加液攪拌。實施例I :
比較了采用本發明制粒方法和直接加水、加無水乙醇對不同粘度HPMC E5 (5 mPa-s), K4M (4000mPa S)、K100M (IOOOOOmPa s)進行濕法制粒的結果，從結果可知，采用本發明方法，對不同粘度的HPMC可制得外觀形態和流動性能良好的顆粒，并且加入更多量的水也能物料粘性能夠正常制粒。而直接加水或無水乙醇對高低粘度HPMC制粒，無法均勻潤濕， 即便加入很少量，都迅速形成程度不同的凝膠“疙瘩”，無法過篩制得顆粒。分別將不同粘度規格的HPMClOkg加入高效濕法制粒機中，以60g/分鐘速度分別加入霧化水(粒徑< 5 u m)、未經霧化的水和無水乙醇，制粒。測定顆粒的粒徑分布和休止角，同時測定未制粒HPMC粉末休止角。結果見表1-1、1-2和1-3。
權利要求
1.一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)潤濕采用具有霧化裝置的常規濕法制粒機，純化水通過所述霧化裝置以霧化形態進入密閉的濕法制粒機的混合罐中，同時，將羥丙基甲基纖維素(HPMC)粉末加入到所述混合罐中，不斷攪拌使得HPMC粉末的表面與水霧充分接觸，獲得HPMC濕材；2)制粒采用搖擺顆粒機，將步驟I)所獲得的HPMC濕材制粒，所得顆粒經過干燥、整粒后獲得HPMC顆粒；3)混合將步驟2)所獲得的HPMC顆粒與吲達帕胺、潤滑劑按重量比50 100 1.5 O. 25 I均勻混合，混合物壓片以獲得吲達帕胺緩釋片。
2.根據權利要求I所述的一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法，其特征在于步驟1)中所述霧化設備為超聲霧化設備或高壓無氣式噴嘴霧化設備。
3.根據權利要求I所述的一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法，其特征在于步驟 O中，所述霧化裝置將純化水霧化成粒徑< IOym的水霧。
4.根據權利要求I所述的一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法，其特征在于步驟2)中，所述搖擺顆粒機將HPMC濕材制成粒徑范圍20 30目、集中度大于80%的HPMC顆粒。
全文摘要
本發明的目的是提供一種含吲達帕胺藥物的緩釋片制備方法。實現了采用水為潤濕劑對HPMC濕法制粒，所制HPMC顆粒致密規整、表面多孔、流動性好。采用常規混合方式即可實現HPMC顆粒和微量的吲達帕胺混合均勻，完成緩釋片的制備。不需另加其它多種輔料，不需使用有機溶劑制粒，所制片劑釋放度控制緩釋效果良好，采用常規制粒設備即能完成。
文檔編號A61J3/00GK102579382SQ201210090098
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月30日 優先權日2012年3月30日
發明者劉俊敏, 劉睿斌, 王平, 羅川萍, 蘇其果, 鄭磊, 馬滔 申請人:重慶科瑞制藥(集團)有限公司