專利名稱：一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種白藜蘆醇衍生物，具體地說是一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物、其制備方法及其用途。
背景技術：
白藜蘆醇(Resveratrol，Res)是植物在惡劣環境下或遭到病原體侵害時自身分泌的一種抵御感染的抗菌素，是紅葡萄酒中發揮心血管保護作用的有效成分。大量文獻報道白藜蘆醇可預防和緩解多種疾病，包括癌癥、心血管疾病、病原微生物感染、植物雌激素調節作用、保肝、利肝以及防治老年癡呆癥、老年退行性疾病等，具有重要應用價值。白藜蘆醇對癌癥有抑制乃至逆轉作用。研究發現，白藜蘆醇通過清除小蛋白RNA還原酶的酪氨酰基來抑制鼠肥大細胞瘤細胞P815和人髓性白血病細胞K562中RNA還原酶的活性。白藜蘆醇不但能夠抑制DNA聚合酶，還可以從根本上降低DNA的合成能力，從而抑制細胞增殖。轉化生長因子P (TGF-P)是一個多效的細胞因子，Suenaga等在體外對人肺腺癌細胞(A549)的研究發現，白藜蘆醇能在轉錄和翻譯水平增強TGF-P基因的表達；還可以誘導P53和Bax的表達促進細胞凋亡，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKt或磷酸肌醇磷脂依賴的激酶-I活性，從而降低表皮生長因子DNA的合成。也有報道稱白藜蘆醇通過N0-2cGMP活性途徑誘導血管緊張素II，抑制了心臟成纖維細胞增生；另外，它也可以通過活化內皮一氧化氮合酶(NOS)、雌激素受體a和雌激素受體P、激活P38MAP激酶、神經酰胺等途徑促進癌細胞的凋亡。然而由于白藜蘆醇的光敏性和代謝不穩定，使得白藜蘆醇本身不能被用作抗癌藥物。因此，要想將其用作抗癌藥物，需對其進行結構修飾。研究表明，白藜蘆醇的二苯乙烯骨架是必不可少的，所以只需在其苯環上引入其他藥效官能團。白藜蘆醇類衍生物作為醫藥的前景十分值得關注。國內外研究廣泛，力求尋找出具有良好抗癌活性的類似物。因此，對其類似物進行深入研究具有一定的理論和實際價值，尤其是在合成系列新型白藜蘆醇類衍生物的基礎上對它們的生物活性進行系統的研究具有十分重要的意義。

發明內容
本發明旨在提供一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物、其制備方法及其用途，所要解決的技術問題是在白藜蘆醇的結構上引入藥效官能團從而增強其抗癌活性。本發明遴選出丙烯酰胺類化合物將其引入到白藜蘆醇的結構上。
本發明解決技術問題采用如下技術方案本發明白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物，其特征在于其結構由以下通式(I)表示
權利要求
1.一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物，其特征在于其結構由以下通式(I)表示
2.—種權利要求I所述的白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于按以下步驟操作 a、將白藜蘆醇加入乙腈中，隨后滴加DMF至溶液變澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室溫反應30-50min，然后升溫至50-60°C繼續反應2_4h，反應結束后經過濾、干燥、柱層析后得中間體I ;所述白藜蘆醇和三氯氧磷的摩爾比為I : I. 5，乙腈的用量為每毫摩爾白藜蘆醇4-5mL乙腈； b、將步驟a制備的中間體I和無水碳酸鉀溶于丙酮中，隨后加入碘甲烷，70°C回流反應10-14h，反應結束后經過濾、干燥、柱層析后得中間體II ;所述中間體I、無水碳酸鉀和碘甲烷之間的摩爾比為I : 3 4 ;丙酮的用量為每毫摩爾無水碳酸鉀用4-5mL丙酮； C、將步驟b制備的中間體II與丙二酸溶于吡啶中，隨后加入哌啶，加熱至85-95°C反應10-14h，反應結束后加入鹽酸溶液調pH值2-3，然后經乙酸乙酯萃取，收集有機相，再經無水硫酸鈉干燥、柱層析后得中間體III;所述中間體II與丙二酸的摩爾比為I : 3;吡啶的用量為每毫摩爾丙二酸用4-5mL，哌啶的用量為每毫摩爾丙二酸用0. 033-0. 034mL ； d、將步驟c制備的中間體III溶于二氯甲烷中，加入EDCI和H0BT，混合均勻后加入取代胺，于90-10(TC反應l_3h，反應結束后加水并收集有機相，有機相經無水硫酸鈉干燥、柱層析后得目標產物；所述中間體III、EDCI、HOBT和取代胺的摩爾比為I : 1.2 : 1.2 : I. 2 ;二氯甲烷的用量為每毫摩爾取代胺用4-5mL ; 所述取代胺的通式為 R1R2NH ;其中 R1 選自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、_(CH2) 3CH3、-CH2OKCH3) 2、- (CH2) 4CH3、- (CH2) 5CH3、-CH2CH = CH2、- (CH2) 7CH3、- (CH2) 2C1、- (CH2) 3C1、-C e CH、-CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、-CH2CH (CH3) 2、-CH (CH3) CH2CH3、環丙基、環己基、2-甲基呋喃取代基、3-嗎啉丙基或 3，4，5-三甲氧基苯基；R2 選自-H、-CH3、-CH2CH3、- (CH2) 2CH3、- (CH2) 3CH3、-CH2CH (CH3) 2、-(CH2) 4CH3、- (CH2) 5CH3 或-CH2CH = CH2。
3.—種權利要求I所述的白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物的用途，其特征在于在制備抗腫瘤藥物中的應用。
4.一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物，其特征在于其結構由以下通式(2)表示
5.一種權利要求4所述的白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于按以下步驟操作 a、將白藜蘆醇加入乙腈中，隨后滴加DMF至溶液變澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室溫反應30-50min，然后升溫至50-60°C繼續反應2_4h，反應結束后經過濾、干燥、柱層析后得中間體I ;所述白藜蘆醇和三氯氧磷的摩爾比為I : I. 5，乙腈的用量為每毫摩爾白藜蘆醇4-5mL乙腈； b、將步驟a制備的中間體I和無水碳酸鉀溶于丙酮中，隨后加入碘甲烷，70°C回流反應10-14h，反應結束后經過濾、干燥、柱層析后得中間體II ;所述中間體I、無水碳酸鉀和碘甲烷之間的摩爾比為I : 3 4 ;丙酮的用量為每毫摩爾無水碳酸鉀用4-5mL丙酮； C、將步驟b制備的中間體II與丙二酸溶于吡啶中，隨后加入哌啶，加熱至85-95°C反應10-14h，反應結束后加入鹽酸溶液調pH值2-3，然后經乙酸乙酯萃取，收集有機相，再經無水硫酸鈉干燥、柱層析后得中間體III;所述中間體II與丙二酸的摩爾比為I : 3;吡啶的用量為每毫摩爾丙二酸用4-5mL，哌啶的用量為每毫摩爾丙二酸用0. 033-0. 034mL ； d、將步驟c制備的中間體III溶于二氯甲烷中，加入EDCI和H0BT，混合均勻后加入取代胺，于90-10(TC反應l_3h，反應結束后加水并收集有機相，有機相經無水硫酸鈉干燥、柱層析后得目標產物；所述中間體III、EDCI、H0BT和取代胺的摩爾比為I: 1.2 : 1.2 : I. 2 ;二氯甲烷的用量為每毫摩爾取代胺用4-5mL ; 所述取代胺選自哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌唆、4-甲基哌啶、3，5-二甲基哌啶、2-乙基哌啶、4-氯哌啶、4-苯基哌啶、4-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉或吡咯。
6.一種權利要求4所述的白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物的用途，其特征在于在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一種白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物、其制備方法及其用途，其結構有如下通式(1)和通式(2)表示本發明白藜蘆醇苯丙烯酰胺類衍生物對人體乳腺癌細胞株(MCF-7)、人體肺癌細胞株(A549)和人體皮膚黑色素瘤細胞株(B16-F10)有明顯的抑制生長作用，因此可以用于制備抗腫瘤的藥物。
文檔編號A61K31/40GK102617391SQ20121010770
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月13日 優先權日2012年4月13日
發明者姚日生, 李緒奇, 管秋香, 鄧勝松, 阮班鋒 申請人:合肥工業大學