專利名稱：獸用復(fù)方安乃近注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種獸藥，具體涉及獸用復(fù)方安乃近注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
安乃近(Metamizole Sodium Tablet s),常見的獸醫(yī)處方藥。為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，在動物體內(nèi)吸收迅速，作用較快，藥效維持3-4小時。解熱作用較顯著，鎮(zhèn)痛作用亦較強，并有一定的消炎和抗風(fēng)濕作用。對胃腸運動無明顯影響。用于發(fā)熱性疾病、肌肉痛、疝痛及風(fēng)濕癥等。在獸醫(yī)師實際臨床使用中，安乃近注射液普遍存在同一盒中藥液顏色深淺不一致的變色問題。在《中國獸藥典》2010年版一部里記錄，安乃近注射液性狀:本品為無色或微黃色的澄明液體， 其性狀可在貯藏環(huán)境下變?yōu)辄S色。具體原因為安乃近易被氧化分解出4-甲基氨基安替比林，高溫、光、微跡金屬對其有促進作用。目前獸用安乃近注射液生產(chǎn)廠家均沒有有效控制其變色的生產(chǎn)工藝。藥液變色后不僅影響產(chǎn)品的整齊和美觀，更重要的是其本質(zhì)是物質(zhì)的氧化和變化，出現(xiàn)有效含量下降、衍生物毒性等諸多問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種獸用復(fù)方安乃近注射液及其制備方法，解決了安乃近注射液變色等性狀不穩(wěn)定的技術(shù)難題。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的:一種獸用復(fù)方安乃近注射液，其特征在于:每IOOml按重量包括:安乃近10 30g L-半胱氨酸2 4g 地塞米松磷酸鈉50 150mg
EDTA-Na20.05gpH調(diào)節(jié)劑，用量足以調(diào)節(jié)體系的pH值在5.5-6.5之間余量為注射用水。進一步的，所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液或鹽酸。實際制備時，根據(jù)情況進行調(diào)節(jié)，PH值高出這個范圍,可用鹽酸調(diào)節(jié)，PH值低于這個范圍,可用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)。優(yōu)選的，所述的每IOOml注射液中:安乃近10 20g
L-半胱氨酸2g
地塞米松磷酸鈉50mg
EDTA-Na20.05g。優(yōu)選的，所述的每IOOml注射液中:
安乃近IOg L-半胱氨酸 2g
地塞米松磷酸鈉50mg
EDTA-Na20.05g。也就是說對有效成分進行進一步限定，仍然要用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值，余量仍為注射用水。本發(fā)明所述的復(fù)方安乃近注射液的制備方法，它包括下述步驟:I)、取80 %處方量的室溫注射用水，充氮氣保護10分鐘后分別依次加入EDTA-Na2、L-半胱氨酸、安乃近，攪拌使 其全部溶解，用少量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5.5-6.5，制備成A液；2)、取微量注射用水溶解地塞米松磷酸鈉，制備成B液；3)、將上述B液加入A液中攪拌均勻，繼續(xù)攪拌20分鐘，藥液澄明后再次使用pH調(diào)節(jié)試劑調(diào)整體系PH值在5.5-6.5之間并用注射用水定容到IOOml ；4)、將上述藥液經(jīng)有機濾膜過濾后濾液用灌封機分別灌裝于瓶中，經(jīng)115°C、壓力
0.2MPa滅菌20分鐘后打開滅菌柜，自然冷卻10分鐘后關(guān)閉滅菌柜，再次滅菌20分鐘得成
品O進一步的，所述的步驟I)中注射用水溫度為18_25°C。灌裝時，可以灌裝于西林瓶、安瓿瓶、玻璃瓶或者其它類似的瓶中，裝量例如2ml、5ml、10ml等。pH調(diào)節(jié)劑使用常用的酸或堿,不僅使用方便，同時也避免發(fā)生配伍反應(yīng)。制備A液時先用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)可以避免酸堿性偏離產(chǎn)品要求太大，造成物質(zhì)反應(yīng)或變化。本發(fā)明的核心在于利用抗氧劑L-半胱氨酸；特征之二在于:分段高溫高壓滅菌并延長滅菌時間。在本發(fā)明中，L-半胱氨酸主要作為高效抗氧化劑，與傳統(tǒng)抗氧化劑亞硫酸氫鈉、偏重亞硫酸鈉相比，L-半胱氨酸更具抗氧活性、容易控制劑量、穩(wěn)定性好等優(yōu)點。L-半胱氨酸為含硫氨基酸之一，為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，單斜晶系，屬非必需氨基酸。在生物體內(nèi)，由蛋氨酸的硫原子與絲氨酸羥基氧原子相置換，經(jīng)由胱硫醚而合成，從L-半胱氨酸出發(fā)可生成谷胱甘肽。L-半胱氨酸對酸穩(wěn)定，而在中性及堿性溶液中易氧化生成胱氨酸，故而可保護安乃近不受氧化分解。L-半胱氨酸在生物體內(nèi)具有抱合解毒作用還可以減輕安乃近的副作用如胃腸道反應(yīng)，另外還具有祛痰化痰功效，對輔助治療豬傳染性支氣管炎、胸膜肺炎、喘氣病、禽流感、雞慢性呼吸道疾病有特效。并且利用分段高溫高壓滅菌并延長滅菌時間，既降低高溫對注射液的高溫影響，同時又確保滅菌效果，使得藥品的穩(wěn)定性大大提高，不易變色變質(zhì)。本發(fā)明的另一個技術(shù)優(yōu)勢在于:本發(fā)明中的地塞米松磷酸鈉為腎上腺皮質(zhì)激素類藥。其抗炎、抗過敏免疫抑制作用與安乃近配伍。作用機理為:(I)抗炎作用:本品減輕和防止組織對炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。能夠抑制炎癥細胞，包括巨噬細胞和白細胞在炎癥部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學(xué)中介物的合成和釋放
(2)免疫抑制作用:包括防止或抑制細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),延遲性的過敏反應(yīng),減少T淋巴細胞、單核細胞、噬酸性細胞的數(shù)目，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結(jié)合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而降低T淋巴細胞向淋巴母細胞轉(zhuǎn)化，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴展。同時，還降低免疫復(fù)核物通過基底膜，并能減少補體成分及免疫球蛋白的濃度。使得本發(fā)明的藥用范圍和用途進一步擴大，進一步方便了臨床使用。總體來本發(fā)明注射液的優(yōu)點具體表現(xiàn)在:1.新工藝有效控制了安乃近注射液在貯藏過程中變色、含量降解、毒性增加等問題。同時提高產(chǎn)品的外觀及內(nèi)在品質(zhì)，改善了產(chǎn)品的使用療效。2.L-半胱氨酸同時具有抱合解毒作用，可維持膽磷醋酶等琉基酶的活性，改善炎癥和過敏，能減輕安乃近注射后的不良反應(yīng)。現(xiàn)有技術(shù)中安乃近使用過程中常常會引起粒細胞減少，因此禽類炎癥感染發(fā)熱時常需避用安乃近，L-半胱氨酸的配伍顯著防止了此類不良反應(yīng)情況。3.注射液中合理配伍地塞米松磷酸鈉增強了的解熱效果、又同時賦予了抗炎抗過敏功能。4.本注射液將幾種藥物混合一起使用，節(jié)約了生產(chǎn)成本,提高了產(chǎn)品附加值。同時減少了治療時由于藥物配合不當(dāng)而出現(xiàn)的毒副作用。
具體實施例方式實施例中使用的主藥安乃近無水物計含量為99.9%，購于西南合成制藥股份有限公司；地塞米松磷酸鈉無水無溶劑計含量為98.3%，購于天津天藥藥業(yè)股份有限公司；L-半胱氨酸干燥品計含量99.6%，購于冀州市華恒生物科技有限公司。實施例110 %獸用復(fù)方安乃近注射液1、配方安乃近:10g，L-半胱氨酸:2g，地塞米松磷酸鈉:50mg，EDTA_Na2:0.05g，注射用水；10ml濃度為0.5mol/L的氫氧化鈉溶液和鹽酸各一份備用。2:制備方法取80 %處方量的注射用水放冷至20°C，充氮氣保護10分鐘后分別依次加入EDTA-Na2、L-半胱氨酸、安乃近，攪拌使其全部溶解，少量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5.5-6.5之間，制備成A液，備用；取微量注射用水溶解地塞米松磷酸鈉，制備成B液；將上述B液加入A液中攪拌均勻，繼續(xù)攪拌20分鐘，藥液澄明后再次使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整PH值在5.5-6.5之間并定容。
經(jīng)有機濾膜過濾后得到濾液；將上述濾液用灌封機分別灌裝于瓶中，經(jīng)115°C、壓力0.2MPa滅菌20分鐘后打開滅菌柜，稍冷10分鐘后關(guān)閉滅菌柜，再次滅菌20分鐘，即可得到無色澄明液體的復(fù)方安乃近注射液。實施例220 %獸用復(fù)方安乃近注射液1、配方安乃近:20g，L-半胱氨酸:3g，地塞米松磷酸鈉:100mg，EDTA_Na2:0.05g，注射用水，IOml濃度為0.5mol/L的氫氧化鈉溶液和鹽酸各一份備用。2:制備方法:與實施例1所述法相同。實施例330 %獸用復(fù)方安乃近注射液1、配方安乃近:30g，L-半胱氨酸:4g，地塞米松磷酸鈉:150mg，EDTA_Na2:0.05g，注射用水，IOml濃度為0.5mol/L的氫氧 化鈉溶液和鹽酸各一份備用。2:制備方法:與實施例1所述法相同。實施例4藥典收載的單方安乃近注射液對照1、配方安乃近:30g，亞硫酸氫鈉:0.2g，EDTA-Na2:0.05g，注射用水，IOml濃度為0.5mol/L的氫氧化鈉溶液和鹽酸各一份備用。2:制備方法:取80 %處方量的注射用水放冷至室溫20°C，充氮氣保護10分鐘后分別依次加入EDTA-Na2、亞硫酸氫鈉、安乃近，攪拌使其全部溶解，少量pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)至5.5-6.5之間，備用；定容藥液體積后繼續(xù)攪拌20分鐘，藥液澄明后再次使用調(diào)節(jié)試劑調(diào)整PH值在5.5-6.5之間。經(jīng)有機濾膜過濾后得到濾液；將上述濾液用灌封機分別灌裝于瓶中，經(jīng)115°C、壓力0.2MPa滅菌30分鐘后，即可得到無色澄明液體的安乃近注射液。三、獸用復(fù)方安乃近注射液的穩(wěn)定性試驗1、材料與方法:取實施例1-3獸用復(fù)方安乃近注射液和實施例4的對照單方安乃近注射液，按照《中國獸藥典》2010年版一部附錄藥物穩(wěn)定性實驗方法進行高溫高濕強光加速實驗，按市售包裝，在溫度40±2°C、相對濕度75±5%、照度4500±500LX的藥物穩(wěn)定性實驗箱(重慶永生實驗儀器廠)中放置6個月，在實驗期間第1、2、3、6個月底分別取樣一次，對注射液的顏色、pH值、含量進行考察。2、結(jié)果見表1，由表I可知:本發(fā)明的獸用復(fù)方安乃近注射液在加速試驗6個月后，顏色、PH值、各成份含量均無明顯變化，穩(wěn)定性良好，而傳統(tǒng)工藝方法的安乃近注射液在3個月的加速試驗后、顏色、pH值和安乃近含量均出現(xiàn)差異性變化。表1、獸用復(fù)方安乃近注射液的加速實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種獸用復(fù)方安乃近注射液，其特征在于:每IOOml按重量包括:安乃近10 30gL-半胱氨酸2 4g 地塞米松磷酸鈉50 150mg EDTA-Na20.05g pH調(diào)節(jié)劑用量足以調(diào)節(jié)體系的pH值在5.5-6.5之間 余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種獸用復(fù)方安乃近注射液，其特征在于:所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液或鹽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種獸用復(fù)方安乃近注射液，其特征在于:所述的每IOOml注射液中:安乃近10 20gL-半胱氨酸2g 地塞米松磷酸鈉50mg EDTA-Na20.05g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種 獸用復(fù)方安乃近注射液，其特征在于:所述的每IOOml注射液中:安乃近IOgL-半胱氨酸2g 地塞米松磷酸鈉50mg EDTA-Na20.05g。
全文摘要
本發(fā)明涉及獸用復(fù)方安乃近注射液及其制備方法；注射液每100ml按重量包括安乃近10～30g、L-半胱氨酸2～4g、地塞米松磷酸鈉50～150mg、EDTA-Na20.05g、注射用水至100ml、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值在5.5-6.5之間；制備步驟包括溶解地塞米松磷酸鈉制備成溶液，其余組分也溶解為溶液，兩部分合并攪拌均勻，繼續(xù)攪拌，調(diào)整pH值在5.5-6.5之間并定容；藥液經(jīng)有機濾膜過濾后濾液用灌封機分別灌裝于瓶中，經(jīng)115℃、壓力0.2MPa滅菌20分鐘后打開滅菌柜，自然冷卻10分鐘后關(guān)閉滅菌柜，再次滅菌20分鐘得成品。本發(fā)明解決了注射液在貯藏過程中變色、含量降解、毒性增加等問題。并且具有更好的解熱效果、又同時賦予了抗炎抗過敏功能。改善了產(chǎn)品外觀品質(zhì)和使用療效。使用更方便，用途更廣泛。
文檔編號A61K31/573GK103083327SQ20121012000
公開日2013年5月8日 申請日期2012年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月23日
發(fā)明者秦斌, 胡學(xué)全 申請人:重慶金邦動物藥業(yè)有限公司