專利名稱：阿達(dá)帕林及維生素e復(fù)方乳膏及其配制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有阿達(dá)帕林及維生素E的復(fù)方乳膏劑及其制備方法，該乳膏劑可用于治療黃褐斑。
背景技術(shù)：
黃褐斑是ー種臨床上常見的顏面部色素障礙性皮膚病，系由多種原因引起的黑素細(xì)胞活性增高，使黑素過多沉積于皮膚形成色斑。黑素的合成是個極其復(fù)雜的過程，黑素細(xì)胞(MC)內(nèi)的酪氨酸在酪氨酸酶(TYR)作用下與氧結(jié)合成為ニ羥苯丙氨酸(多巴)，多巴形成后又在酪氨酸酶的作用下氧化失去兩個氫原子變?yōu)槎喟王喟王c氧結(jié)合后，經(jīng)過ー系列變化生成黑素。黑素的合成在體內(nèi)受酪氨酸酶、激素、金屬離子等因素的調(diào)節(jié)，其中酪氨酸酶是皮膚黑素生物合成的主要限速酶。黑素的合成如前所述必須有三種基本物質(zhì)①酪氨酸制造黑素的主要原料；②酪氨酸酶酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谒氐拇呋瘎Ｈ祟愃屑?xì)胞中只有黑素細(xì)胞能合成酪氨酸酶；③氧酪氨酸在酪氨酸酶的作用下必須與氧結(jié)合才能產(chǎn)生黑素。目前黃褐斑的治療包括ロ服維生素類、止血環(huán)酸、褪黑素等，局部外用維A酸、氫醌、壬ニ酸、皮質(zhì)內(nèi)固醇等抑制黑素合成，使用避光劑(如氧化鋅、ニ氧化肽等)，化學(xué)剝脫角質(zhì)層或化學(xué)皮膚沙磨去除黑色素及用染料激光破壞黑素顆粒等。維A酸可抑制酪氨酸酶的活性，減少黑素的生成，并阻止黑素向角質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致色素減退，從而可用于黃褐斑等色素性皮膚病的治療。外用O. 1%全反式維A酸霜治療黃褐斑獲得顯效。阿達(dá)帕林屬于第三代全反式維A酸，與第一代和第二代全反式維A酸相比，具有性質(zhì)穩(wěn)定，副作用低，耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。治療黃褐斑主要通過抑制酪氨酸酶活性，減少黑素形成，同時減少黑素體輸入角質(zhì)形成細(xì)胞而發(fā)揮作用。維生素E是天然的生物抗氧劑，能抑制自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，外用維生素E能滲透進(jìn)皮膚外層并停留在真皮層，清除自由基，防止皮膚被損害。維生素E還能抑制酪氨酸酶活性，減少黑素生成。隨著年齡的增長，細(xì)胞內(nèi)脂褐質(zhì)(老年色斑)沉著增多，維生素E可使皮膚中脂褐質(zhì)含量減少，防止皮膚衰老和色素沉著，并改善皮膚彈性，對皮膚有保健滋養(yǎng)作用。現(xiàn)有技術(shù)中CN01138372. O公開了維生素E乳及CN20071002037L 6公開了維生素E霜，均作為營養(yǎng)保健護(hù)膚品，而CN200810004156. I公開了阿達(dá)帕林鹽酸克林霉素復(fù)方凝膠劑用于治療痤瘡。目前臨床治療黃褐斑的外用制劑存在配方単一，副作用較大，現(xiàn)有技術(shù)需要ー種外用治療黃褐斑，同時對皮膚又有營養(yǎng)保健功效的制劑。由于阿達(dá)帕林和維生素E均可抑制酪氨酸酶的活性，減少黑素生成，同時阿達(dá)帕林還阻止黑素體輸入角質(zhì)形成細(xì)胞，而維生素E清除自由基，防止皮膚被損害，使皮膚中脂褐質(zhì)含量減少，防止皮膚衰老和色素沉著，兩者合用可增強(qiáng)其對酪氨酸酶活性的抑制作用，増加治療黃褐斑的療效，同時又能防止皮膚衰老和色素沉著，改善皮膚彈性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供 ー種外用可治療黃褐斑，并對皮膚有營養(yǎng)保健作用的乳膏，具體來講，是ー種含阿達(dá)帕林和維生素E作為有效活性成分的乳膏。本發(fā)明的另ー個目的是提供一種含阿達(dá)帕林和維生素E作為有效活性成分乳膏的制備方法。該方法可以得到均勻細(xì)膩、易涂展、易清洗、皮膚親和性好、穩(wěn)定性高的水包油型復(fù)方乳膏。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下
一種含阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏，按重量百分比其中含有阿達(dá)帕林O. 08%
0.12% 和維生素 E I. 0%-2. 0%。上述阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏，還含有以下重量百分比的組份
硬脂酸8. 0-18. 0%，單硬脂酸甘油酯I. 0-5. 0%，十八醇I. 0-5. 0%，液體石蠟4. 0-10. 0%，白凡士林I. 0-5. 0%，丙ニ醇10. 0-25. 0%，三こ醇胺I. 0-5. 0%，十二烷基硫酸鈉O. 1-1. 0%，咪唑亞胺脲 O. 05-0. 5%,純凈水 40. 0%-70. 0%。本發(fā)明提供了制備上述阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏的方法，包括以下步驟
(1)按下述重量比分別制備油相和水相。油相硬脂酸8.0-18.0%，單硬脂酸甘油酯
1.0-5. 0%,十八醇I. 0-5. 0%,液體石蠟4. 0-10. 0%,白凡士林I. 0-5. 0%。水相三こ醇胺
I.0-5. 0%,十二烷基硫酸鈉O. 1-1. 0%,咪唑亞胺脲O. 05-0. 5%,純凈水40. 0%-60. 0%。分別將油相和水相加熱，攪拌混合均勻；
(2)按下述重量比制備藥物溶液丙ニ醇10.0-25. 0%，阿達(dá)帕林O. 08% O. 12%，維生素E I. 0%-2%，加熱攪拌使藥物溶解，混合均勻；
(3)將(I)中制得的油相緩緩倒入水相中，不斷攪拌下，冷卻至一定溫度，加入(2)制得的藥物溶液，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颉Ｉ鲜鲋苽浞椒ㄖ校霾襟E(I)中溫度控制在70-90°C，所述步驟(2)中溫度控制在40-60°C，所述步驟(3)中冷卻溫度控制在30-50°C。本發(fā)明中阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏主要用于治療黃褐斑，對其他色素沉著性疾病也有一定療效，并對皮膚有營養(yǎng)保健作用。本乳膏劑為外用制劑。本發(fā)明提供的阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏的優(yōu)點(diǎn)是
(I)采用本發(fā)明重量配比的阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏，具有協(xié)同作用，可以增強(qiáng)彼此治療黃褐斑的療效，同時兼有保健滋養(yǎng)皮膚的功效。(2)阿達(dá)帕林溶解性差，維生素E易氧化，該エ藝解決了阿達(dá)帕林溶解性及維生素E穩(wěn)定性問題，制得了穩(wěn)定均勻的乳膏。(3)本發(fā)明制備エ藝簡單，所制復(fù)方乳膏均勻細(xì)膩、易涂展、易清洗、皮膚親和性好、穩(wěn)定性高。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)ー步解釋，但本發(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例I
(I)按重量份分別準(zhǔn)備油相和水相。油相單硬脂酸甘油酯35份，液體石蠟60份，硬脂酸120份，白凡士林10份。水相三こ醇胺40份，咪唑亞胺脲I份，純凈水568份。分別將油相和水相加熱至75°C，攪拌混合均勻。(2)按重量份準(zhǔn)備藥物溶液維生素E 15份；阿達(dá)帕林I份；丙ニ醇150份，加熱 至40°C，攪拌混合均勻。(3)將油相緩緩倒入水相中，不斷攪拌下，冷卻至40°C，加入藥物的丙ニ醇溶液，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颉?shí)施例2
(I)按重量份分別準(zhǔn)備油相和水相。油相單硬脂酸甘油酯20份，十八醇20份，液體石蠟100份，硬脂酸100份，白凡士林10份。水相三こ醇胺20份，咪唑亞胺脲I份，純浄水593份。分別將油相和水相加熱至85°C，攪拌混合均勻。(2)按重量份準(zhǔn)備藥物溶液維生素E 15份，阿達(dá)帕林I份，丙ニ醇120份，加熱至50°C,攪拌混合均勻。(3)將油相緩緩倒入水相中，不斷攪拌下，冷卻至40°C，加入藥物的丙ニ醇溶液，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颉?shí)施例3
(I)按重量份分別準(zhǔn)備油相和水相。油相十八醇20份，液體石蠟60份，硬脂酸120份；白凡士林12份。水相三こ醇胺15份g，十二烷基硫酸鈉5份；咪唑亞胺脲2份，純浄水650份。分別將油相和水相加熱至80°C，攪拌混合均勻。(2)按重量份準(zhǔn)備藥物溶液維生素E 15份；阿達(dá)帕林I份；丙ニ醇100份，加熱至60°C,攪拌混合均勻。 (3)將油相緩緩倒入水相中，不斷攪拌下，冷卻至40°C，加入藥物的丙ニ醇溶液，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颉?實(shí)施例4
本發(fā)明復(fù)方乳膏制劑的藥效學(xué)試驗(yàn) 對小鼠實(shí)驗(yàn)型黃褐斑模型的治療作用
實(shí)驗(yàn)選用昆明種小鼠50只(其中10只用于考查建模是否成功，剰余40只用于分組涂藥，進(jìn)行藥效學(xué)研究)，體重25土2g，均為雌性，用滅菌注射用水將黃體酮注射液稀釋10倍，配制成濃度為2mg/ml的黃體酮注射液。每只小鼠按每日5mg/kg注射，即每只小鼠約注射
O.06ml黃體酮注射液。隨機(jī)選取五只小鼠作為空白組小鼠，空白組按2ml/kg體重肌肉注射滅菌注射用水；剩余四十五只小鼠為模型組，每天注射O. 06ml黃體酮注射液。各組均注射于小鼠大腿根部，I日I次，兩側(cè)交替，共I個月。攻擊27天后，配制10%N%S溶液，用于小鼠背部脫毛，裸露出皮膚I塊，面積約4cmX 3cm，皮膚不受損傷，保持健康完整。三天后，頸椎脫白，處死小鼠，取皮膚、肝臟各ー塊，用預(yù)冷生理鹽水(4°C )沖洗，除凈雜質(zhì)，濾紙拭干，切取皮膚、肝臟各O. 5g，用剪刀剪碎后，分別取9倍于組織塊重的預(yù)冷生理鹽水在玻璃勻漿器中進(jìn)行勻漿。勻漿液以3500r/min離心15min，取上清液進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的測定。結(jié)果小鼠皮膚、肝臟組織中酪氨酸SOD和MDA含量測試結(jié)果如下
表I小鼠皮膚組織中酪氨酸、SOD和MDA含量(' X土 s)
指標(biāo) I小鼠數(shù)量I酪氨酸(吸光度)|S0D(U)Imda(nmol)~ 空白組 5O. 3381±0. 0127 50. 57±4. 21 5. 98±0. 95
模型組舊I》.5132±0· 0310 ]31· 96±3· 05 ]4· 13±1· 17 :
表2小鼠肝臟組織中酪氨酸、SOD和MDA含量(' x± s)
指標(biāo) I小鼠數(shù)量I酪氨酸(吸光度) |S0D (U) Imda (nmol)
空白組 5O. 4096±0. 0148 56. 70±4. 07 4. 83±1.02
模型組 I·[0.6294±0· 0270 さ9·92±3·99 [5·51±1·26 :
由表I和表2可以看出，模型組小鼠皮膚和肝臟組織中酪氨酸含量明顯增多，SOD含量
明顯下降，MDA含量有所升高，這些指標(biāo)均符合黃褐斑的生化指標(biāo)，由此可以得出結(jié)論，我們
通過長時間向小鼠體內(nèi)注射黃體酮(孕激素)的方法成功復(fù)制了黃褐斑的模型，為下一歩
進(jìn)行藥效學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。使用10%Na2S溶液將小鼠背部脫毛，將脫毛區(qū)域做上標(biāo)記。接著，我們將建模成功的40只小鼠隨機(jī)分為四組，用記號筆在小鼠尾部做上相應(yīng)標(biāo)記。分組情況如下
第一組阿達(dá)帕林組；第ニ組維生素E組；
第三組復(fù)方溶液組；第四組空白溶液組；
小鼠分組完畢后，在小鼠背部脫毛部位涂抹相應(yīng)藥物，毎日一次，連續(xù)21天。21天后，依照建模過程中采用的方法處死小鼠，制備勻漿液，進(jìn)行酪氨酸、SOD和MDA含量的測定。在涂藥過程中，小鼠毛發(fā)的生長可能影響皮膚對藥物的吸收，所以需定期為小鼠脫毛。實(shí)驗(yàn)結(jié)果四組小鼠皮膚、肝臟組織中酪氨酸、SOD和MDA含量如下
表3小鼠皮膚組織中酪氨酸、SOD和MDA含量(' X土 s)
指標(biāo)pj、鼠數(shù)量~[酪氨酸(吸光度)~|S0D(U)IMDA(nmol)
阿達(dá)帕林鉬 10O. 3999±0· 0149 43. 76±6· 76 5·42±0·43
維生素 E 鉬 10O. 3916±0. 0749 42. 95±6. 17 5. 16±0. 54
復(fù)方溶液鉬 10O. 3565±0· 0175 46. 27±4· 63 4·86±0·53
空白組 [10セ.5118±0. 0457 1ミ8. 09±4. 49 61±0. 36
表4小鼠肝臟組織中酪氨酸、SOD和MDA含量(' X土 s)
指標(biāo)I小鼠數(shù)量I酪氨酸(吸光度)|S0D(U)Imda(nmol)
阿達(dá)帕林鉬 10O. 5312±0· 0399 48·06±3·36 4·31±0·36
維生素 E 鉬 10O. 5817±0. 0665 41. 65±2. 47 4. 62±0. 93
復(fù)方溶液鉬 10O. 4714±0· 0374 52·21±5·50 4· 10±0· 47
空白組 [10せ.6004±0. 0585 せO. 75±2. 91」4. 76±0. 80
由表3到表4可以看出小鼠皮膚和肝臟組織中酪氨酸、SOD、MDA含量的變化。四組小
鼠相對于用藥前酪氨酸、MDA含量減少，SOD含量増加。其中復(fù)方溶液組的變化最大，藥效最
明顯，阿達(dá)帕林組和維生素E組的療效次之，而未用藥的小鼠通過自身的調(diào)節(jié)和修復(fù)功能，
各項(xiàng)指標(biāo)也有所變化。由此可以得出結(jié)論0. 1%阿達(dá)帕林與I. 5%維生素E的復(fù)方溶液對
于治療黃褐斑有很好的療效，將兩種藥物配制成復(fù)方制劑可以的到協(xié)同效果。參考文獻(xiàn)
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權(quán)利要求
1.一種阿達(dá)帕林及維生素E的復(fù)方乳膏，按重量百分比其中含有阿達(dá)帕林O. 08% .0.12%,維生素 E I. 0% 2. 0%。
2.權(quán)利要求I所述的復(fù)方乳膏，其中還含有 硬脂酸8. 0-18. 0% ； 單硬脂酸甘油酯I. 0-5. 0% ； 十八醇I. 0-5. 0% ； 液體石臘4. O-IO. 0% ； 白凡士林1.0-5.0%; 丙ニ醇10. 0-25. 0% ； 三こ醇胺I. 0-5. 0% ； 十二烷基硫酸鈉O. 1-1. 0% ； 咪唑亞胺脲O. 05-0. 5% ； 純凈水40. 0%-70. 0%。
3.根據(jù)權(quán)利I和2所述阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏的制備方法，包括以下步驟 O按下述重量比分別制備油相和水相，油相硬脂酸8. 0-18. 0%，單硬脂酸甘油酯1.0-5. 0%,十八醇I. 0-5. 0%,液體石蠟4. 0-10. 0%,白凡士林I. 0-5. 0% ;水相:三こ醇胺I. 0-5. 0%，十二烷基硫酸鈉O. 1-1. 0%，咪唑亞胺脲O. 05-0. 5%，純凈水40. 0%_70· 0%，分別將油相和水相加熱，攪拌混合均勻；2)按下述重量比制備藥物溶液丙ニ醇10.0-25. 0%，維生素E 1.0%-2%，阿達(dá)帕林O.08% O. 12%，加熱，攪拌混合均勻； 3)將上述I)中所制油相緩緩倒入水相中，不斷攪拌下，冷卻至一定溫度，加入2)中所制藥物溶液，充分?jǐn)嚢杌旌暇鶆颉?br> 4.按照權(quán)利要求3所述制備方法，其特征在于，所述步驟I)中溫度控制在70-90°C，所述步驟2)中溫度控制在40-60°C，所述步驟3)中冷卻溫度控制在30-50°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏制劑及其制備方法。該制劑按重量百分比其中含有阿達(dá)帕林0.08%～0.12%和維生素E1.0%-2.0%。阿達(dá)帕林及維生素E復(fù)方乳膏的制備方法包括分別制備油相和水相，制備藥物溶液，油相倒入水相，攪拌冷卻后加入藥物溶液，攪拌均勻，使之形成穩(wěn)定的乳膏。本品可以有效地治療黃褐斑。
文檔編號A61K31/355GK102641262SQ20121013692
公開日2012年8月22日 申請日期2012年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月7日
發(fā)明者王晶, 陳驪媛, 馬麗芳 申請人:四川大學(xué)