專利名稱：奧沙利鉑凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于西藥制劑技術領域，涉及ー種凍干粉針劑，特別涉及ー種奧沙利鉬凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術：
癌癥是常見多發病，嚴重危害著人民的生命和身體健康，由于癌癥發病的部位不同，可有各種不同的癌癥，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮膚癌、腸癌、胃癌等等。奧沙利鉬(Oxaliplatin),又名草酸鉬，由瑞士 Debiopharm公司研制，1996年首先在法國Sanofi Synthelabo公司上市批；國產奧沙利鉬由南京制藥廠研發成功，于2000年獲新藥證書，井生產上市。作為繼順鉬、卡鉬后的第三代鉬類抗腫瘤藥物，奧沙利鉬不僅不良反應少，而且抗腫瘤活性譜廣，對結直腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、卵巣癌等多種腫瘤細胞 株，尤其是對耐順鉬、卡鉬的腫瘤細胞有顯著的抑制作用，并且同5-氟尿嘧啶、亞葉酸、吉西他濱、紫杉醇、卡培他濱等都有較好的相加或協同作用，臨床上經常聯合用藥。奧沙利鉬的化學名稱為(IR-反式)-(1，2-環己ニ胺-N，N，)[草酸(2_)_0，0’ ]
合鉬，化學結構式為
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O奧沙利鉬主要通過非胃腸道給藥，然而奧沙利鉬在水中的溶解度和穩定性較差，其水溶液隨時間的推移會降解產生不同量的雙水ニ氨環己烷鉬、雙水ニ氨環己烷鉬ニ聚物、ニ羥合奧沙利鉬(IV)等雜質，這些雜質顯然會帶來較大毒副作用。因此，通過篩選合適的賦形劑及用量，從而制備出穩定性較高的奧沙利鉬制劑成為人們研究的方向。W09943355公開了一種添加有效穩定量的緩沖液(基于草酸或其堿金屬鹽)至奧沙利鉬的水性溶液中構成的奧沙利鉬溶液組合物。由于奧沙利鉬的分解釋放出草酸，該文獻通過在平衡體系中添加緩沖液抑制這種分解現象的發生。W003047587公開了ー種將有效量的乳酸、其鹽或乳酸鹽緩沖液作為穩定劑添加至奧沙利鉬的水性溶液中構成的奧沙利鉬溶液組合物。但穩定性測試已經表明該溶液組合物在40°C下儲存5周后，會沉淀出少量的黑色顆粒，明顯為還原的金屬鉬。CN101612146A公開了ー種奧沙利鉬藥物組合物及其制備方法，該組合物包括質量比為I : 12-1 20的奧沙利鉬和乳糖，通過加入注射用水和pH調節劑，經冷凍干燥等步驟制成凍干粉針劑。該凍干粉針劑雖然克服了以乳糖作為凍干載體的奧沙利鉬凍干粉針劑成型性不好的問題，但是制劑的穩定性稍差，有待于進ー步提高。因此，研究開發ー種穩定性好、安全性高且利于エ業化生產的奧沙利鉬凍干粉針劑顯得尤為重要。
有鑒于此，特提出本發明。

發明內容
本發明的第一目的在于提供一種含奧沙利鉬的凍干粉針劑，通過大量試驗對奧沙利鉬凍干粉針劑的處方、附加劑含量進行篩選確認，使奧沙利鉬凍干粉針劑的穩定性得到
顯著提高。為實現第一目的，本發明采用如下技術方案一種奧沙利鉬凍干粉針劑，由含有奧沙利鉬和乳糖的水溶液凍干制得，所述凍干粉針劑中，奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8-10 :150-200，水溶液凍干前采用pH調節劑將所述水溶液的PH值調至5. 8-6. 2。、優選奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8-10 :160_180。更優選奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8 :160或I :9 :160。所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，其中pH調節劑為O. lmol/L鹽酸溶液或/和O. Imol/L氫氧化鈉溶液。本發明的第二目的在于提供一種上述粉針制劑的制備方法，所述的制備方法操作方便、凍干工藝簡單、所得奧沙利鉬凍干粉針劑的穩定性高，療效也得到顯著改善。為實現第二目的，本發明采用如下技術方案所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，按如下工藝制備而成(I)在濃配罐中加入60-80%處方量的注射用水，控制注射用水55_65°C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調節劑將pH調至5. 8-6. 2 ；(2)按照重量體積比O. 02-0. 08%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附20_40分鐘，用微孔濾膜過濾脫炭，加剩余注射用水至全量，O. 22 μ m微孔濾膜無菌過濾；(3)灌裝于西林瓶中，壓半塞，送入凍干機冷凍干燥，所述的冷凍干燥步驟包括①預凍板層溫度降至-45 - _55°C，制品溫度降至-42 - -48°C，冷凍3. 5 — 4. 5小時 ’②抽真空預凍結束后，抽真空，干箱壓力至28-32Pa，打開蘑菇閥，開始持續升溫；③升華干燥第一階段板層溫度-12 - _18°C，干燥22 - 27小時；第二階段_2 — 2°C，保溫5 — 7小時；第三階段8 — 12°C，保溫3. 5 — 5小時；然后緩慢升溫至35°C— 40°C，保溫8 一 12小時，凍干結束。所述的步驟I中，所述pH調節劑為O. lmol/L鹽酸溶液或/和O. lmol/L氫氧化鈉溶液。其中優選所述的步驟I為在濃配罐中加入70%處方量的注射用水，控制注射用水600C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調節劑將 pH 調至 5. 8-6. 2。其中優選所述的步驟2為按照重量體積比O. 04%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附30-35分鐘，用微孔濾膜過濾脫炭，加剩余注射用水至全量，O. 22 μ m微孔濾膜無菌過濾。其中優選所述的步驟3中，所述的冷凍干燥步驟包括①預凍板層溫度降至-50°C，制品溫度降至-45°C，冷凍4小時；②抽真空預凍結束后，抽真空，干箱壓力至30Pa，打開蘑菇閥，開始持續升溫；③升華干燥第一階段板層溫度_15°C，干燥25小時；第二階段0°C，保溫6小時；第三階段10°C，保溫4小時；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫10小時,凍干結束。作為一種最優選的實施方式，本發明所述的制備方法包括如下步驟( I)先在濃配罐中加入處方量70%的注射用水；(2)取處方量的奧沙利鉬，加入上述水中，攪拌溶解完全；再加入處方量的乳糖，溶解后用O. lmol/L鹽酸溶液和O. lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至5. 8 6. 2 ;(3)按照重量體積比O. 04%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾脫炭，加注射用水至全量；(4)檢測中間體藥液，測定pH及含量以確定灌裝量； (5)中間體藥液經孔徑為O. 22μπι微孔濾膜無菌過濾；(6)灌裝，壓半塞，送入凍干機凍干；(7)冷凍干燥①預凍板層溫度降至_50°C，制品溫度降至-45°C，冷凍4小時。②抽真空預凍結束后，抽真空，干箱壓力至30Pa，打開蘑菇閥，開始持續升溫；③升華干燥第一階段板層溫度_15°C，干燥25小時；第二階段0°C，保溫6小時；第三階段10°C，保溫4小時；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫10小時，凍干結束；(8)凍干結束后真空壓塞，出箱，軋蓋，全檢，包裝，入庫。以下結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細介紹本發明遵循輔料種類及用量越少越好的原則(質量穩定可控、滿足臨床需求的基礎上)，沿用了 CN101612146A中的處方，選擇乳糖作為凍干載體，因只有乳糖一種輔料，所以奧沙利鉬與乳糖的比例及其凍干工藝，直接影響了凍干粉針的質量。現有技術通常認為，制備奧沙利鉬凍干粉針劑時，賦形劑的含量不能太低，以保證其具備良好的成型性。如CN101612146A在申請文件中公開的，目前大多認為乳糖為賦形劑制得的奧沙利鉬無菌凍干品存在成型不好，易碎而不便于儲藏、運輸且萎縮后易吸濕導致含量降低從而影響保質期等缺陷。為了克服上述缺陷，其對乳糖的用量進行了調整，具體采用奧沙利鉬與乳糖的用量比為1:12-20為宜，優選I : 14 I : 18，更優選I : 16，該質量配比下，粉針具有較理想的成型性。本領域技術人員通常認為，降低乳糖的用量很容易導致最終產品的外觀不夠好，容易發生萎縮、塌陷會影響產品的銷售。而實際過程中發現，乳糖的含量太高對粉針劑的穩定性和復溶性有影響。因此，發明人針對性地對乳糖的用量做了大量的實驗研究。結果表明，適度降低乳糖的用量同樣可能得到合格的凍干粉針劑。特別的，當奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8-10 :150-200，優選奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8_10 160-180。更優選奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8 :160或I :9 :160時，結合本發明對凍干工藝進行的相適應的優化便能夠顯著提高藥物穩定性，使制備出來的凍干粉針劑外觀、有關物質、澄明度、復溶性等均達到要求，獲得高品質的凍干粉針。眾所周知，輔料的含量過低很容易對藥物的穩定性產生影響，導致凍干粉末各項指標不合格，降低產品的合格率。由于本發明降低了賦形劑乳糖的用量，因此，為了穩定地獲得高品質的凍干粉針劑，發明人必須對制備方法中涉及的相關操作參數做大量的篩選試驗。
由于不同結構化合物的藥物理化性質懸殊，因此不同藥物的制劑過程中采用的制備エ藝也是千差萬別。即使同一結構的化合物，當采用相同的處方輔料，甚至輔料相同而僅僅是含量有差別時，其制備方法也應當根據具體情況針對性的調整。現有技術雖然公開了如背景技術中所述的奧沙利鉬凍干粉針，但上述粉針的制備方法并不適用于本發明處方制劑的制備。此外，雖然現有技術對凍干エ藝展開了大量研究，但那些也僅僅屬于ー種指導性意見。本領域技術人員在現有技術的教導的基礎上，針對不同的藥物成分及其輔料的組合，依然需要付出大量創造性勞動。反復摸索與實踐，才能確定ー種特定的最優選的制備エ藝。本領域技術人員知道，冷凍干燥過程對凍干粉針的質量起核心作用。因此，本發明的重點在于找到一種合適的凍干方法，以解決輔料過少的藥液凍干后可能出現的外觀和穩定性等參數不合規定的技術缺陷。針對本發明的處方，發明人在傳統凍干粉針的制備エ藝基礎上，對制備方法做了相適應的調整，具體包括在溶解藥物時，控制注射用水55-65°C，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調節劑將pH調至5. 8-6. 2 ;按照重量體積比O. 02-0. 08%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附20-40分鐘，用微孔濾膜過濾脫炭，加剰余注射用水至全量，O. 22μπι微 孔濾膜無菌過濾；更關鍵的，本發明根據處方重新設計了如下冷凍干燥的操作參數①預凍板層溫度降至-45 — -55 0C，制品溫度降至-42 — -48 °C，冷凍3. 5 — 4. 5小時；②抽真空預凍結束后，抽真空，干箱壓カ至28 — 32Pa，打開蘑菇閥，開始持續升溫；③升華干燥第一階段板層溫度-12 — _18°C，干燥22 — 27小時；第ニ階段_2 — 2°C，保溫5 — 7小時；第三階段8 — 12°C，保溫3. 5 一 5小時；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫8 — 12小時,凍干結束。作為ー種優選的實施方式，本發明在溶解藥物成分時先在濃配罐中加入70%處方量的注射用水，控制注射用水60°C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調節劑將pH調至5. 8-6. 2。這種溶解方式有助于保證產品的穩定性，溶解的過程中控制注射用水的穩定有利于形成更穩定的水溶液系統，方便后續凍干。此外，本發明優選采用如下凍干過程①預凍板層溫度降至-50°C，制品溫度降至_45°C，冷凍4小時；②抽真空預凍結束后，抽真空，干箱壓カ至30Pa，打開蘑菇閥，開始持續升溫；③升華干燥第一階段板層溫度-15°C，干燥25小時；第二階段(TC，保溫6小時；第三階段10°C，保溫4小時；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫10小吋，凍干結束。通過精確控制冷凍各步驟中的溫度和時間，使產品成型性、溶解度、澄明度等在生產和使用過程中得以控制，這樣可以增加藥物的穩定性，降低生產所用成本和簡化生產エ藝，從而降低生產的勞動強度，減少副作用發生的幾率，更大程度上保證了臨床用藥的安全性和方便性。綜上所述，采用上述技術方案，本發明與現有技術相比，具有如下優點和顯著進
I K
少(I)穩定性高。外觀成形性好，溶解迅速，凍干前后酸度無明顯變化。另外，通過加速試驗驗證后發現，本發明制備的奧沙利鉬凍干粉針劑在加速條件下，其有關物質含量變化不明顯，主藥含量基本沒有變化，穩定性更好，顯著優于現有技木。(2)可用5%葡萄糖溶液稀釋后長時間使用。本發明的奧沙利鉬凍干粉針劑在5%葡萄糖溶液中，放置12小時，藥液外觀、pH值均未有變化，有關物質未有顯著變化，可用5%葡萄糖溶液稀釋后長時間使用。
(3)安全性好。采用注射劑領域的常規附加劑，且用量少，質量可控。(4)制備方法簡單可控，利用エ業化大生產。
具體實施例方式以下通過實施例形式，對本發明涉及的奧沙利鉬凍干粉針劑及其制備方法作進ー步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例1-3奧沙利鉬凍干粉針劑處方量對比實施 實施例I 實施例2 實施例3例I
權利要求
1.一種奧沙利鉬凍干粉針劑，由含有奧沙利鉬和乳糖的水溶液凍干制得，其特征在于所述凍干粉針劑中，奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8-10 :150-200，水溶液凍干前采用PH調節劑將所述水溶液的pH值調至5. 8-6. 2。
2.根據權利要求I所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，其特征在于所述奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I 8-10 :160-180。
3.根據權利要求2所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，其特征在于所述奧沙利鉬、乳糖和注射用水的重量比為I :8 :160或I :9 :160。
4.根據權利要求I所述的奧沙利鉬凍干粉針劑，其特征在于所述的PH調節劑為0.lmol/L鹽酸溶液或/和0. lmol/L氫氧化鈉溶液。
5.一種如權利要求1-4任一項所述的奧沙利鉬凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括如下步驟 (1)在濃配罐中加入60-80%處方量的注射用水，控制注射用水55-65°C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調節劑將pH調至5. 8-6. 2 ； (2)按照重量體積比0.02-0. 08%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附20-40分鐘，用微孔濾膜過濾脫炭，加剩余注射用水至全量，0. 22um微孔濾膜無菌過濾； (3)灌裝于西林瓶中，壓半塞，送入凍干機冷凍干燥，所述的冷凍干燥步驟包括①預凍板層溫度降至-45 - _55°C，制品溫度降至-42 - -48°C，冷凍3. 5 — 4. 5小時；②抽真空預凍結束后，抽真空，干箱壓力至28 - 32Pa，打開蘑菇閥，開始持續升溫；③升華干燥第一階段板層溫度-12 - -18°C，干燥22 - 27小時；第二階段-2 — 2°C，保溫5 — 7小時；第三階段8 — 12°C，保溫3. 5 — 5小時；然后緩慢升溫至35°C— 40°C，保溫8 一 12小時，凍干結束。
6.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟I中，所述pH調節劑為0.lmol/L鹽酸溶液或/和0. lmol/L氫氧化鈉溶液。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟I為在濃配罐中加入70%處方量的注射用水，控制注射用水60°C，加入處方量的奧沙利鉬，攪拌溶解完全，再加入處方量的乳糖，溶解后采用PH調節劑將pH調至5. 8-6. 2。
8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟2為按照重量體積比0.04%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附30-35分鐘，用微孔濾膜過濾脫炭，加剩余注射用水至全量，0. 22um微孔濾膜無菌過濾。
9.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的步驟3中冷凍干燥步驟包括①預凍板層溫度降至-50°C，制品溫度降至_45°C，冷凍4小時抽真空預凍結束后，抽真空，干箱壓力至30Pa，打開蘑菇閥，開始持續升溫；③升華干燥第一階段板層溫度_15°C，干燥25小時；第二階段0°C，保溫6小時；第三階段10°C，保溫4小時；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保溫10小時，凍干結束。
10.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的制備方法包括如下步驟 (1)先在濃配罐中加入處方量70%的注射用水； (2)取處方量的奧沙利鉬，加入上述水中，攪拌溶解完全；再加入處方量的乳糖，溶解后用0. lmol/L鹽酸溶液和0. lmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至5. 8 6. 2 ; (3)按照重量體積比0.04%的量加入針用活性炭，常溫下攪拌吸附30分鐘，用微孔濾膜過濾脫炭，加注射用水至全量； (4)檢測中間體藥液，測定pH及含量以確定灌裝量； (5)中間體藥液經孔徑為0.22 y m微孔濾膜無菌過濾； (6)灌裝，壓半塞，送入凍干機凍干； (7)冷凍干燥 ①預凍板層溫度降至-50°C，制品溫度降至_45°C，冷凍4小時。
②抽真空預凍結束后，抽真空，干箱壓力至30Pa，打開蘑菇閥，開始持續升溫； ③升華干燥第一階段板層溫度_15°C，干燥25小時；第二階段(TC，保溫6小時；第三階段10°C，保溫4小時；然后緩慢升溫至35°C — 40°C，保 溫10小時，凍干結束； (8)凍干結束后真空壓塞，出箱，軋蓋，全檢，包裝，入庫。
全文摘要
本發明涉及一種奧沙利鉑凍干粉針劑，由含有奧沙利鉑和乳糖的水溶液凍干制得，所述凍干粉針劑中，奧沙利鉑、乳糖和注射用水的重量比為18-10150-200，水溶液凍干前采用pH調節劑將所述水溶液的pH值調至5.8-6.2。此外，本發明還涉及一種上述奧沙利鉑凍干粉針劑的制備方法，通過優化其制備從而保證凍干粉針的質量，使產品成型性、溶解度、澄明度等在生產和使用過程中得以控制，這樣可以增加藥物的穩定性，降低生產所用成本和簡化生產工藝，減少副作用發生的幾率，更大程度上保證了臨床用藥的安全性和方便性。本發明所要求保護的凍干粉針劑穩定性好、安全性高，可用5％葡萄糖溶液稀釋后長時間使用，且利于工業化生產。
文檔編號A61P35/00GK102670526SQ20121014267
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月10日 優先權日2012年5月10日
發明者郭昭 申請人:南京臣功制藥股份有限公司