專利名稱：一種伊曲康唑口服溶液及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療真菌感染的口服制劑，具體的說是一種水難溶性抗真菌感染的口服溶液及其制備。
背景技術：
伊曲康唑即(±)-順式-4- [4- [4- [4- [ [2- (2，4_ 二氯苯基)_2_ (1H-1，2，4_ 三唑-I-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-I-哌嗪基]苯基]-2，4-二氫-2- (I-甲基丙基]-3H-1, 2，4-三唑-3-酮，是一種口服、非腸道及局部用藥的廣譜抗真菌化合物，可用于治療系統性真菌感染包括念珠菌病、隱球菌性腦膜炎、組織胞漿菌病、婦科外陰陰道念珠菌病、皮膚科/眼科花斑癬、皮膚真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠球菌病及有皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌病，在US-4，267，179中公開。伊曲康唑是弱堿性藥物，PKa值為3. 7，僅在低pH值下(如胃酸中解離)，因此口服用藥時胃酸是保證其充分溶解的必須條件。根據生物藥劑學分類系統，伊曲康唑屬于典型的II類藥，其口服生物利用度由藥物在為腸道中的溶解速率決定。伊曲康唑具有強親脂性，極難溶于水，為解決伊曲康唑的溶解性和溶出度，已有多篇專利公開。例如WO 85/02767和美國專利4，764，604公開通過了與環糊精或其衍生物配合以增加水溶性，應用脂質體的局部給藥劑型(W0 93/15419)、應用水溶性聚合物包衣的小球制劑(W0 94/05263，US 2004/0081696)、熱熔擠出技術(W0 97/44014)，WO 98/57967 和WO 99/33467又報道了噴霧干燥技術來增加伊曲康唑的溶出度。在制劑方面，由于伊曲康唑是不溶于水的化合物并具有依賴pH的溶解性，難于將伊曲康唑制成有效的劑型。因此，它的制劑研究已經集中到提高其在水中的溶解度從而提供藥物的生物利用度上。在WO No. 94/05263中描述了利用水溶性聚合物將伊曲康唑生產成珠形。JanssenPharmaceutica Co.已經發展了珠形的三層結構并進入市場(產品名=Sporanox膠囊)。它通過包被核心的步驟而進行生產，所述核心由藥學惰性糖、環糊精和淀粉組成，并還用另一種聚合物如聚乙二醇進一步包被，但是該法在生產過程中存在一些問題。此外，該方法需要特定的機器和高度復雜的操作方法。在韓國公開專利號10-1999-1565中介紹利用有機酸和伊曲康唑制備低共融混合物而在韓國公開專利號10-1999-51527中介紹利用糖和藥物制備熔融混合物。不過這些方法只有用至少等量的添加劑才能夠通過制備固體分散體來提高溶解性。在韓國公開專利號10-2001-2590中利用磷酸和伊曲康唑制備熔融分散體嗎，在這種情況下，用強酸磷酸提高伊曲康唑的溶解性和溶出度，從而使它們口服給藥時會損傷
胃 專利CN 1615870A發明了一種注射用伊曲康唑凍干粉針，避免了伊曲康唑不溶引起的物理穩定性問題。 根據上面提起的以前的方法將伊曲康唑發展成劑型中具有限制，因為它們需要大量的添加劑，這使得病人難以吞咽并導致低的可重復性。本發明采用HP-P-環糊精對伊曲康唑進行包合，解決難溶性問題。此外通過1，2-丙二醇、伊曲康唑、HP-P-環糊精等最佳比例而完成本發明，制成了一種易于服用的口服溶液體劑型。伊曲康唑是一種三唑類抗真菌藥物，其劑型有口服溶液、注射液、膠囊，且口服制劑中膠囊生物利用度低。目前國內市場上生產伊曲康唑的廠家有限，其劑型以膠囊、注射液為主，尚無生產口服溶液的廠家，市場上廣泛使用的口服溶液多是比利時楊森生產的斯皮仁諾牌伊曲康唑口服溶液，其配方是伊曲康唑I. 5g/150ml，羥丙基-P -環糊精40%，應用桔子香精，其口服溶液味道咸澀，口感較差，羥丙基-P -環糊精的用量大，具有較強的副作用、且成本高。因此，當前市場上需要一種服用方便、生物利用度高的口服制劑，填補國內市場生產伊曲康唑口服溶液的空白
發明內容
、技術問題本發明的目的是提供一種伊曲康唑口服溶液及其制備方法，克服現有伊曲康唑口服溶液技術中存在的不足，為病患提供一種用藥更方便的伊曲康唑口服溶液。技術方案本發明一種伊曲康唑口服溶液及制備技術方案，一方面解決伊曲康唑的溶解性問題，另一方面減少羥丙基-環糊精的用量，降低成本，改善口感，在合適的溫度和攪拌速度下，添加輔料，混合均勻，調節PH，滅菌，制的透明澄清的高純凈度的水溶液。本發明的伊曲康唑口服溶液包括伊曲康唑、羥丙基-@ -環糊精、1，2-丙二醇、山梨醇、糖精鈉、紅果香精和鹽酸，經過氫氧化鈉調節溶液pH I. 2^3. 0制成150ml/瓶規格的口服溶液；各成分占該口服溶液總體積的比例為
伊曲康唑 1.0^2. 0g/150ml,
羥丙基-￠-環糊精30. 0 60. 0g/150ml，
I, 2-丙二醇 30 60ml/150ml，
山梨醇 9g±30%/150ml，
糖精鈉 0. 03g±30%/150ml，
紅果香精 0. lg±30%/150ml，
鹽酸 10 30 ml/150ml。按上述伊曲康唑口服溶液的制備方法是
該口服溶液的制備的方法為在35 70°C水浴溫度條件下，羥丙基-P -環糊精的水溶液與1，2-丙二醇攪拌混合均勻，加入伊曲康唑，滴加lmol/L鹽酸磁力攪拌至完全透明澄清，繼續攪拌1.5 h左右，按處方量加入山梨醇、糖精鈉、紅果香精，適宜濃度的氫氧化鈉溶液調pHl. 0 3. 0，定容，灌裝，滅菌。本發明的伊曲康唑口服溶液不僅填補了國內伊曲康唑口服溶液體劑型的空白，還具有比原有伊曲康唑口服溶液減少羥丙基-￠-環糊精的用量、成本低、口感好，制備工藝簡單的優勢。有益效果
①伊曲康唑口服溶液藥物劑型有利于不便吞咽的患者臨床用藥，并且按此處方工藝配制的產品口感良好，提高了患者用藥依從性。
②按此處方工藝配制的伊曲康唑口服溶液質量穩定，有效期2年內，在60°C
20C內保存性質穩定,質量符合規定。
具體實施例方式本發明的伊曲康唑口服溶液，由10 15g伊曲康唑,300g 600g的輕丙基-P -環糊精，300 600ml I, 2-丙二醇，90g山梨醇，0. 3g糖精鈉和0. Ig I. 3g香精、IOOml 300ml鹽酸(lmol/L)，經過調節pH至I. 2 3. 0，制備成1500ml 口服溶液。本發明所述的一種伊曲康唑口服溶液制劑的具體方法如下
在35 70°C水浴溫度條件下，羥丙基-P -環糊精的水溶液與1，2-丙二醇攪拌混合均勻，加入伊曲康唑，滴加鹽酸磁力攪拌至完全透明澄清，繼續攪拌I. 5 h左右，按處方量加入山梨醇、糖精鈉、紅果香精，適宜濃度的氫氧化鈉溶液調pHl. 0 3. 0，定容，灌裝，滅菌。實施例I
伊曲康唑1.5kg
輕丙基-￠-環糊精45kg
I, 2-丙二醇30L
山梨醇9kg
糖精鈉30g
紅果香精0. IKg
配制成150L 口服溶液。前述的伊曲康唑口服溶液的制備方法包括以下步驟
40°C水浴中羥丙基-環糊精的水溶液和1，2-丙二醇攪拌均勻，邊攪拌邊加入伊曲康唑，滴加鹽酸(lmol/L)至伊曲康唑完全溶解，繼續水浴機械攪拌I. 5h左右，加入山梨醇，糖精鈉和適量紅果香精，混合均勻，溫度冷卻后用氫氧化鈉和鹽酸調pHl. 50，定容至150L，此時得到透明澄清溶液，灌裝每瓶150ml，滅菌，此即為本發明的伊曲康唑口服溶液產品。實施例2
伊曲康唑1.0kg
輕丙基環糊精 30kg I, 2-丙二醇40L
山梨醇IOkg
糖精鈉35g
紅果香精0. 07Kg
配制成150L 口服溶液
具體操作步驟如實施例1，水浴溫度50°C，調節pH為I. 80。實施例3
伊曲康唑1.5kg
輕丙基-￠-環糊精 60kg I, 2-丙二醇50L
山梨醇IOkg
糖精鈉25g紅果香精o. IlKg
配制成150L 口服溶液
具體操作步驟如實施例1，其中水浴溫度60°C，pH為2. 00。實施例4
伊曲康唑2.0kg
輕丙基-￠-環糊精 60kg I, 2-丙二醇60L
山梨醇9kg 糖精鈉30g
紅果香精0. 13Kg
配制成150L 口服溶液
具體操作步驟如實施例1，其中水浴溫度70°C，pH為3. 00。
權利要求
1.ー種伊曲康唑ロ服溶液，其特征在于該ロ服溶液包括伊曲康唑、羥丙基-β -環糊精、1，2-丙ニ醇、山梨醇、糖精鈉、紅果香精和鹽酸，經過氫氧化鈉調節溶液pH I. 2^3. O制成150ml/瓶規格的ロ服溶液；各成分占該ロ服溶液總體積的比例為 伊曲康唑 I. (Γ2. Og/150ml, 羥丙基-β-環糊精 30. (Γ60. 0g/150ml, .1,2-丙ニ醇 30 60ml/150ml， 山梨醇 9g±30%/150ml， 糖精鈉 O. 03g±30%/150ml， 紅果香精 O. lg±30%/150ml， 鹽酸 10 30 ml/150ml。
2.一種如權利要求I所述的ー種伊曲康唑ロ服溶液的制備的方法，其特征在于該ロ服溶液的制備的方法為在35 70°C水浴溫度條件下，羥丙基-β-環糊精的水溶液與1，2_丙ニ醇攪拌混合均勻，加入伊曲康唑，滴加lmol/L鹽酸磁力攪拌至完全透明澄清，繼續攪拌.1. 5 h左右，按處方量加入山梨醇、糖精鈉、紅果香精，適宜濃度的氫氧化鈉溶液調pHl. O .3.0，定容，灌裝，滅菌。
全文摘要
本發明涉及一種用于抗真菌藥的口服溶液及其制備方法，本發明伊曲康唑口服溶液由難溶性原料藥伊曲康唑、羥丙基-β-環糊精、防腐劑、添加劑組成，其特征在于各組分含量為伊曲康唑(1.0~2.0g/150ml)、羥丙基-β-環糊精30.0~60.0g/150ml、1,2-丙二醇(30~60ml/150ml)、防腐劑山梨醇、糖精鈉和香精添加劑。本發明不僅解決了伊曲康唑的溶解性問題，而且本發明產品工藝簡單、成本低、副作用小、服用方便且生物利用度高等優勢，對治療真菌感染效果顯著，而且口服溶液體制劑對口腔/食道念珠菌感染具有顯著療效。
文檔編號A61P31/10GK102670490SQ20121014303
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月10日 優先權日2012年5月10日
發明者云琦, 劉實, 夏秋月, 孫柏旺, 徐智勇, 朱懷柏, 李華鋒, 李述斌, 溫天文, 羅俊, 肖建民, 趙千, 邢華訓, 錢曉敏, 陶亮 申請人:南京特豐藥業股份有限公司, 新疆新姿源生物制藥有限責任公司, 新疆特豐藥業股份有限公司