專利名稱：一種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及一種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝,本發明同時提供了一種質量安全、穩定性好的注射用埃索美拉唑鈉。
背景技術：
埃索美拉唑(Esomeprazole)是奧美拉唑的S-旋光異構體，是全球首個異構體質子泵抑制劑(PPI)，通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。經大量臨床實驗和藥物研究證實其維持胃內PH>4的時間更長，抑酸效率更高，療效優于前兩代PPI，個體 差異小。由于具有代謝優勢，埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動力學，使到達質子泵的藥物增加，抑酸效果優于其他PPI，現已廣泛應用于臨床治療胃食管反流病、上消化道出血、應激性潰瘍、十二指腸潰瘍、根除幽門螺桿菌(HP)、卓-艾氏綜合征等相關疾病。CN102319223A公開了一種埃索美拉唑凍干制劑及其制備方法，其處方為C17H18N3NaO3S · O. 5 H2040g (以埃索美拉唑計)，海藻糖或山梨醇12g，依地酸二鈉I. 2g，O. lmol/L氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至5000nl，共制成1000瓶。該處方中配液的含固量偏低，冷凍干燥過程中易出現預凍不實、噴瓶、萎縮、析晶等現象，且該工藝中灌裝裝量為5ml/瓶，造成冷凍干燥周期偏長，生產成本偏高，不利于規模化生產。CN102357082A公布了一種埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑及其制備方法，其處方為埃索美拉唑鈉I份，甘露醇f 3份，依地酸鈣鈉O. 025、. 075份，氫氧化鈉或碳酸鈉適量，pH值調節至If 12。該專利樣品在制備過程中采取氮氣保護，生產成本高，安全風險大，制劑樣品復溶后2 4小時有變色現象，復溶后溶液的澄清度較差，pH值變化大，且該專利中缺乏制劑樣品的穩定性試驗的長期試驗數據。埃索美拉唑鈉穩定性差，對光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件下，其化學結構可發生破壞性變化，出現變色和聚合現象。本發明研究人員為了克服埃索美拉唑鈉的上述缺陷，通過長期試驗研究，發現通過改變配方和制備方法，能得到澄清度好、穩定性強、主藥含量高、有關物質含量低的凍干粉針劑。

發明內容
本發明旨在提供一種澄清度好、穩定性強、主藥含量高、有關物質含量低的含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備工藝，該工藝適合規模化生產，可以滿足醫藥領域的要求。I、本發明的制作工藝包括以下步驟
(1)稱取處方量的賦形劑、金屬離子螯合劑和抗氧劑溶入總體積80%的注射用水中，攪拌全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉，攪拌使完全溶解；
(2)加入處方量藥用炭，攪拌吸附，脫炭過濾；
(3)加入pH值調節劑調節藥液pH，補加注射用水至全量，除菌過濾；
(4)將無菌藥液灌裝于低硼硅玻璃管制瓶中，半加塞；(5)將樣品放入凍干機，冷凍干燥； (6)凍干結束后，真空壓塞，軋蓋，燈檢；
(7)全檢合格后，包裝即得。以上所述賦形劑為甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、麥芽糖醇、丙氨酸、右旋糖酐、葡聚糖中的一種或多種混合物，優選甘露醇，賦形劑用量占總固量的50% 90%。以上所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸中的一種或多種混合物，優選無水亞硫酸鈉，抗氧劑用量占總固量的O. 59Γ5. 0%。以上所述金屬離子螯合劑為乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉中的一種或多種混合物，優選乙二胺四乙酸鈣鈉，金屬離子螯合劑用量占總固量的O. Γ5. 0%。以上所述pH值調節劑為氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或多種混合物。以上所述藥用炭的用量為O. 05^0. 5% (m/v)，攪拌吸附溫度為18°C 85°C，吸附時間為 IOmin 40min。以上所述藥液pH值調節至10. (Γ10. 9。以上所述冷凍干燥工藝為將樣品放入凍干箱中先在-40°C以下快速預凍3 4小時，然后開啟真空泵，然后經過1(Γ12小時升溫至-10°C條件下減壓真空干燥 Γ Ο小時，最后升溫至25°C 30°C干燥4小時以上。本發明的優點本發明處方設計合理，加入微量抗氧劑后整個制備過程不需沖氮保護，操作安全簡便，相對成本較低。本發明方法制備的注射用埃索美拉唑鈉，質地疏松，復溶性好,澄清度好,穩定性強,含水量低,主藥含量高,有關物質含量低。本發明克服了埃索美拉唑鈉穩定性差，對光、熱、氧、水等都很敏感等缺陷。注射用埃索美拉唑鈉市場前景很好，適合規模化生產。
具體實施例方式下面的實施可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。實施例I 處方(規格40mg)
埃索美拉唑鈉IOOg (以埃索美拉唑計)
甘露醇400g
無水亞硫酸鈉IOg
乙二胺四乙酸鈣鈉5g
灃射用水加至5000ml
配制2500支 制備方法
稱取處方量甘露醇、無水亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉溶入總體積80%的新制注射用水中，全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉攪拌至全溶，加入IOg藥用炭，加熱至60°C，恒溫攪拌吸附20分鐘，用O. 8Mm的鈦棒脫炭過濾。用lmol/L氫氧化鈉溶液調節濾液pH至10. 6，加注射用水至全量。經O. 45Mm、0. 22Mm兩級精密過濾器除菌過濾，濾液做中間體檢查。合格以后無菌灌裝，裝量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。將樣品放入凍干機中進行冷凍干燥先在_42°C快速預凍3小時，然后開啟真空泵，然后經過10小時升溫至0°C減壓真空干燥6小時,最后升溫至30°C干燥4小時。干燥結束后,真空壓塞，出箱，軋蓋，燈檢，檢驗合格后包裝得所述注射用埃索美拉唑鈉。實施例2 處方(規格40mg)
埃索美拉唑鈉IOOg (以埃索美拉唑計)
甘露醇400g
亞硫酸氫鈉15g
乙二胺四乙酸鈣鈉5g
注射用水_加至5000ml_
配制2500支 制備方法
稱取處方量甘露醇、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉溶入總體積80%的新制注射用水中，全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉攪拌至全溶，加入12g藥用炭，攪拌吸附30分鐘，用O. 8Mm的鈦棒脫炭過濾。用lmol/L氫氧化鈉溶液調節濾液pH至10. 6，加注射用水至全量。經0.45Mm、0.22Mm兩級精密過濾器除菌過濾，濾液做中間體檢查。合格以后無菌灌裝，裝量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。將樣品放入凍干機中進行冷凍干燥先在_40°C快速預凍4小時，然后開啟真空泵，然后經過10小時升溫至0°C減壓真空干燥6小時，最后升溫至28°C干燥4小時。干燥結束后，真空壓塞，出箱，軋蓋，燈檢，檢驗合格后包裝得所述注射用埃索美拉唑鈉。實施例3 處方(規格40mg)
埃索美拉唑鈉IOOg (以埃索美拉唑計)
甘露醇300g
焦亞硫酸鈉15g
乙二胺四乙酸鈣鈉5g
灃射用水加至5000ml 配制2500支 制備方法
稱取處方量甘露醇、焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉溶入總體積80%的新制注射用水中，全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉攪拌至全溶，加入Sg藥用炭，攪拌吸附40分鐘，用O. 8Mm的鈦棒脫炭過濾。用O. 5mol/L氫氧化鈉溶液調節濾液pH至10. 8，加注射用水至全量。經O. 45Mffl、0. 22Mm兩級精密過濾器除菌過濾，濾液做中間體檢查。合格以后無菌灌裝，裝量控制在2. Omf 2. Iml/支，半加塞。將樣品放入凍干機中進行冷凍干燥先在_45°C快速預凍3小時，然后開啟真空泵，然后經過12小時升溫至_5°C減壓真空干燥6小時，最后升溫至28°C干燥4小時。干燥結束后，真空壓塞，出箱，軋蓋，燈檢，檢驗合格后包裝得所述注射用埃索美拉唑鈉。實施例權利要求
1.ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備エ藝，其特征在于包括藥液配制、預凍階段，預凍恒溫階段，冷凍升華干燥階段和升溫再干燥階段。
2.根據權利要求I所述的注射用埃索美拉唑鈉的制備エ藝，其特征在于所述的注射用埃索美拉唑鈉規格以埃索美拉唑計為10mg、20mg和40mg。
3.根據權利要求I所述的注射用埃索美拉唑鈉的制備エ藝，其特征在于所述藥液配制階段包含以下步驟 (1)稱取處方量的賦形劑、金屬離子螯合劑和抗氧劑溶入總體積80%的注射用水中，攪拌全溶后加入處方量埃索美拉唑鈉，攪拌使完全溶解； (2)加入處方量藥用炭，攪拌吸附，脫炭過濾； (3)加入pH值調節劑調節藥液pH值，補加注射用水至全量，除菌過濾，將無菌藥液灌裝于低硼硅玻璃管制瓶中，半加塞； (4)將樣品放入凍干機，冷凍干燥； (5)凍干結束后，真空壓塞，軋蓋，燈檢； (6)全檢合格后，包裝即得。
4.根據權利要求I所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述賦形劑為甘氨酸、甘露醇、葡萄糖、麥芽糖醇、丙氨酸、右旋糖酐、葡聚糖中的ー種或多種混合物，優選甘露醇，賦形劑用量占總固量的50°/Γ90%。
5.權利要求I所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸中的ー種或多種混合物，優選無水亞硫酸鈉，抗氧劑用量占總固量的O. 29Γ5. 0%。
6.根據權利要求I所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述金屬離子螯合劑為こニ胺四こ酸、こニ胺四こ酸ニ鈉、こニ胺四こ酸鈣鈉中的ー種或多種混合物，金屬離子螯合劑用量占總固量的O. 19Γ5. 0%。
7.根據權利要求I所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述PH值調節劑為氫氧化鈉、磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或多種混合物。
8.根據權利要求3所述的注射用埃索美拉唑鈉的制備エ藝，其特征在于，步驟(2)所述藥用炭的用量為O. 059Π). 5%(m/v)，攪拌吸附溫度為18°C 85°C，吸附時間為10mirT40min。
9.根據權利要求3所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述藥液pH值調節至10. (Γ10. 9。
10.根據權利要求3所述的ー種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述冷凍干燥エ藝為將樣品放入凍干箱中先在-40°C以下快速預凍Γ4小時，然后開啟真空泵，然后經過1(Γ12小時升溫至-10°C、で條件下減壓真空干燥6 10小時，最后升溫至25°C 30°C干燥4小時以上。
全文摘要
本發明涉及一種含有埃索美拉唑鈉的凍干粉針劑的制備方法，本發明同時提供了一種質量安全、穩定性好的注射用埃索美拉唑鈉。將埃索美拉唑鈉、賦型劑、金屬離子絡合劑、抗氧劑等溶入注射用水中，加入pH值調節劑調節配液pH，加入藥用炭脫色，過濾，濾液經灌裝、半加塞，冷凍干燥，真空壓塞，軋蓋，燈檢，包裝后即得成品。本發明處方設計合理，有效克服了埃索美拉唑鈉遇熱不穩定、復溶后溶液澄清度差的缺陷，制備的產品具有穩定性強，復溶性好等優點，適用于工業化生產。
文檔編號A61P1/04GK102657622SQ20121015218
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月17日 優先權日2012年5月17日
發明者劉娟, 吳健民, 吳鋒, 張靜, 朱敏, 賀蓮, 陳敏 申請人:康普藥業股份有限公司