具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的苯并間二氧雜環戊烯衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明提供一類新的苯并間二氧雜環戊烯衍生物以及這類化合物的制備方法。這類由式(I)所表示的化合物或其藥學上可接受的鹽具有乙酰膽堿酯酶抑制活性，可以用于治療或者預防阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’s?disease)。式(I)中的R1、R2和A的定義見說明書。
【專利說明】具有乙酰膽堿酯酶抑制活性的苯并間二氧雜環戊烯衍生物及其制備方法和用途
發明領域
[0001]本發明涉及一類新的苯并間二氧雜環戊烯衍生物，這類化合物具有乙酰膽堿酯酶抑制活性，可以用于治療或者預防阿爾茨海默氏癥(Alzheimer’ s disease)。本發明也涉及到這類化合物的制備方法。
[0002]發明背景
[0003]隨著老年人口的迅速增長，患有阿爾茨海默氏癥(Alzheimer，s disease)的人數也隨之急劇增加。阿爾茨海默氏癥又被稱為阿爾茨海默型癡呆(Alzheimer typedementia)或阿爾茨海默型老年癡呆(senile dementia of the Alzheimer type)。目前，雖然這種疾病在全球范圍內的患病率仍然是未知的，但根據美國阿爾茨海默氏癥協會(theAlzheimer’s Association)的最新報告，2011年美國大約有540萬人患有阿爾茨海默氏癥，而到2050年，在美國患有該疾病的人數將增至約1350萬左右。因此，研發藥效更好且副作用更小的治療這種疾病的新藥實在是當務之急。
[0004]阿爾茨海默氏癥是最常見的一種老年癡呆，它已經成為美國人的第六大死因，而且是65歲以及65歲以上的美國人的第五大死因。雖然科學家已經對這種疾病進行了廣泛而深入的研究，但迄今為止，對造成該疾病的確切原因仍不清楚。阿爾茨海默氏癥是一種漸進性的疾病，它不斷殺死神經細胞，破壞大腦中的神經連接，致使大腦中的組織被破壞，從而導致患者逐漸失去記憶、意識和判斷力，并造成患者出現情緒紊亂和行為障礙。
[0005]阿爾茨海默氏癥是一種不可逆轉的疾病，現在尚無任何藥物可以預防這種疾病，也沒有任何藥物可以治愈這種疾病或者延緩這種疾病的進程。目前用于治療該疾病的藥物只能減輕或改善該疾病的癥狀。這些被美國FDA批準使用的藥物共有5個，其中4個是乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase)抑制劑。乙酰膽堿(acetylcholine)是一種神經遞質，是一種由神經釋放的化學物質，它的作用就是刺激肌肉收縮，而乙酰膽堿酯酶的功能卻是催化乙酰膽堿的水解，即分解乙酰膽堿。由于阿爾茨海默氏癥伴隨著乙酰膽堿活性的衰減，因此抑制乙酰膽堿酯酶就是治療這種疾病的途徑之一。目前，在臨床使用的5個治療阿爾茨海默氏癥的藥物，其中4個是乙酰膽堿酯酶抑制劑，這些乙酰膽堿酯酶抑制劑包括多奈哌齊(donepezil)、他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加蘭他敏(galantamine),其中多奈哌齊(Sugimoto et al.US4895841 and 5100901 ；Pathi etal.WO 2007077443 ；Parthasaradhi et al.WO 2005003092 ；Dubey et al.WO 2005076749 ；Gutman et al.WO 200009483 ；Sugimoto et al.J.Med.Chem.1995, 38,481)是治療阿爾茨海默氏癥的一線藥物。然而，多奈哌齊和其它四個藥物都只能改善病人的癥狀，而且就是這種只能改善癥狀的作用也是短暫的，僅能持續約6-12個月，并且病人對這些藥物的響應率也只有 50%左右(Alzheimer’s Association, 2011 Alzheimer’Disease Facts andFigures, Alzheimer’ s & Dementia, 2011, 7 (2), 208)。本發明提供一類新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，這是一類新的苯并間二氧雜環戊烯衍生物，是比多奈哌齊更有效的且副作用更小的治療阿爾茨海默氏癥的藥物。
【發明內容】

[0006]本發明的目的之一在于公開了一類新的こ酰膽堿酯酶抑制劑——苯并間二氧雜環戊烯衍生物或其藥學上適用的鹽。
[0007]本發明所述的化合物可用式⑴表示:
[0008]
【權利要求】
1.式(I)所表示的化合物，或其藥學上可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的化合物，其中，R1和R2獨立地選自氫或甲基ダ和R2合起來為=Oダ和R2環合起來形成三元環。
3.如權利要求2所述的化合物，其中，R1和R2環合起來形成三元環。
4.如以上任一項權利要求所述的化合物，其中，A選自苯基、R3取代的苯基、吡啶基、R4取代的吡啶基、嘧啶基、R5取代的嘧啶基；其中R3為I~5個取代基，獨立地選自以下基團:鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或氰基；R4為I~4個取代基，獨立地選自以下基團滷素、(C「C3)烷基、(C「C3)烷氧基、三氟甲基或氰基；R5為I~3個取代基，獨立地選自以下基團:鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或氰基。
5.如權利要求4所述的化合物，其中，A選自苯基、R3取代的苯基、吡啶基、嘧啶基；其中R3為I~5個取代基，獨立地選自以下基團滷素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、三氟甲基或氰基。
6.如權利要求5所述的化合物,其中，A選自苯基。
7.如權利要求5所述的化合物，其中，A選自R3取代的苯基，優選2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2，6- 二氟苯基。
8.如權利要求5所述的化合物，其中，A選自吡啶基，優選2-吡啶基或3-吡啶基。
9.如權利要求5所述的化合物，其中，A選自嘧啶基，優選嘧啶-2-基。
10.如權利要求1所述的化合物，其中所述的化合物式(I)選自: 6-[2-(1-芐基-4-哌啶基)乙基]-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚-5，7-二酮(1-1); 6-[2-[1-[(2_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚-5，7-二酮(1-2)；6-[2-[l-[(3-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚-5，7-二酮(1-3)； 6-[2-[1-[(4_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚-5，7-二酮(1-4)； 6-[2-(1-芐基-4-哌啶基)乙基]-5H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_f]異吲哚_7_酮(1-5)； 6-[2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚-7-酮(1-6)； 6-[2-[1-[(3-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚-7-酮(1-7)； 6-[2-[1-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚-7-酮(1-8)； 6-[2-(1-芐基-4-哌啶基)乙基]-5-甲基-5H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_f]異吲哚-7-酮(1-9)； 6-[2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5-甲基-5H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚-7-酮(1-1O)； 6-[2-[1-[(3-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5-甲基-5H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚-7-酮(1-1l)； 6-[2-[1-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-5-甲基-5H-[1，3] 二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚-7-酮(1-12)； 6-[2-(1-芐基-4-哌啶基)乙基]-7，7-二甲基_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5_f]異吲哚-5-酮(1-13)； 6-[2-[1-[(2_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-7，7-二甲基_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚-5-酮(1-14)； 6-[2-[1-[(3_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-7，7-二甲基_[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚-5-酮(1-15)； 6-[2-[1-[(4-氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]-7，7-二甲基-[I，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚-5-酮(1-16)； 6-[2-(1-芐基-4-哌啶基)乙基]螺環[[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚_7，I'-環丙烷]-5-酮(1-17); 6-[2-[1-[(2_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺環[[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚_7，I'-環丙烷]-5-酮(1-18)； 6-[2-[1-[(3_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺環[[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚_7，1' -環丙烷]-5-酮(1-19)； 6-[2-[1-[(4_氟苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺環[[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚_7，1' -環丙烷]-5-酮(1-20)； 6-[2-[1-[(2_氯苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺環[[1，3] 二氧雜環戊烯并[4，5-f]異吲哚_7，I'-環丙烷]-5-酮(1-21)； 6-[2-[1-[(2_三氟甲基苯基)甲基]-4-哌啶基]乙基]螺環[[1，3] 二氧雜環戊烯并〔4,5-fu 袖亟孬-7,1、l^al筘V5-圍(1-28);
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13.澍蓉降?蓉，斛書曲葫塒讒窆sstx浬姻斜I~12書mljfeas抖(I)矣?蓉m雄它們藥學上可接受的鹽。
14.如權利要求1~12中任一項所述的化合物在制備用于治療或者預防與こ酰膽堿酯酶抑制劑相關的疾病的藥物中的應用。
15.如權利要求1~12中任一項所述的化合物在制備用于治療或者預防阿爾茨海默氏癥(Alzheimer，s disease)的藥物中的應用。
16.權利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，所述方法包括:將式II所示的化合物與式III所示的化合物反應得到:
17.如權利要求16所述的制備方法，其中式(II)化合物通過以下方法進行制備，包括:脫除式IV所示的化合物的氨基保護基:
18.如權利要求17所述的制備方法，其中R1和R2合起來為=0的式IV化合物，即式IV-1化合物通過以下方法進行制備，包括:將式V所示的化合物與式VI所示的化合物反應得到:
19.如權利要求17所述的制備方法，其中R1和R2均為氫的式IV化合物，即IV-2化合物通過以下方法進行制備，包括:將式IV-1所示的化合物先還原成醇，然后將形成的羥基轉化成易離去的こ酰氧基，最后通過催化氫解將こ酰氧基脫掉以得到:
20.如權利要求17所述的制備方法，其中R1為甲基或乙基并且R2為氫的式IV化合物，即IV-3化合物通過以下方法進行制備，包括:對式IV-2所示化合物的5元內酰胺的亞甲基進行單烷基化以得到:
21.如權利要求17所述的制備方法，其中R1、!?2為甲基或乙基的式IV化合物，即IV-4化合物通過以下方法進行制備，包括:將式IV-3所示化合物的與R1相連的碳原子進一步進行烷基化以得到:
22.如權利要求17所述的制備方法，其中R1和R2環合起來形成三元環的式IV化合物，即IV-5化合物通過以下方法進行制備，包括:將式IV-1所示的化合物先與甲基格氏試劑反應形成醇，然后醇在酸性條件下脫水成烯，最后將產生的碳碳雙鍵用Et2Zn/TFA/CH2I2轉化成三元環以得到:
23.式II化合物，或其鹽:
24.式IV化合物:
25.如權利要求1~12中任一項所述的化合物在治療或者預防與こ酰膽堿酯酶抑制劑相關的疾病中的應用。
26.如權利要求1~12中任一項所述的化合物在治療或者預防阿爾茨海默氏癥(Alzheimer，s disease)中的應用。
【文檔編號】A61K31/454GK103524515SQ201210226125
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2012年7月3日 優先權日:2012年7月3日
【發明者】白驊, 趙旭陽, 鐘金清, 龔永祥, 朱齊鳳, 劉曉宇, 鄭曉鶴, 劉禮飛 申請人:浙江海正藥業股份有限公司