專利名稱：干擾素α的干粉吸入劑的制作方法
技術領域：
本發明一般的涉及干擾素α的吸入給藥劑型，特別的涉及干擾素α的干粉吸入齊 。
背景技術：
干擾素(interferon, IFN)是ー種最初由動物機體產生的具有廣譜抗病毒作用的細胞因子類藥物，根據其產生部位與作用機理不同可以分為α、β、Y、λ等大的類型，而每種大的類型又可分為若干小的亞型，同一大的類型中不同的亞型間在一級結構上差異很小，在ニ級以上高級結構上非常接近。在幾種大的類型中，α型是應用最廣的ー種，目前臨床應用的此型干擾素主要包括干擾素a 2a、干擾素a 2b、干擾素a lb、復合干擾素等。
干擾素α的干粉吸入劑，也即粉霧劑是ー種近年來研究較多的干擾素α的新的劑型。例如中國專利95193669. 7公開了ー種干擾素的干粉吸入劑，其由干擾素水溶液制備并含有與藥物可接受的輔料結合的治療有效量的干擾素，該干粉吸入劑優選不含有滲透促進劑但優選含有輔料人血清白蛋白。又如中國專利申請200410018796. X公開了ー種干擾素粉霧劑，其由下列重量百分比的物質組成干擾素O. 0002% - 0.8%，稀釋劑70% - 97.9%，活性保護劑O. 01% - 5%，分散性助劑0% - 25%及保持pH 4 - 9范圍的緩沖鹽體系，該粉霧劑優選不含有人血白蛋白和吸收促進劑。但現有技術的干擾素α的干粉吸入劑中往往需要含有大粒度載體，例如乳糖、甘露醇，以幫助將干粉吸入劑顆粒從給藥部位輸送到咽喉部位。這樣就増加了制備エ藝的復雜性與成本，且制備得到的干擾素α的干粉吸入劑的穩定性、使用性能還會受到添加載體種類、比例、顆粒粒度等的影響。

發明內容
本發明的首要目的是提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其無需含有大粒度載體就可在體外模擬沉積試驗中獲得與含有大粒度載體的干擾素α的干粉吸入劑基本相同的肺部沉積效果。為實現此目的，在基礎的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其按重量計由I - 100份的干擾素α，3000 - 4000份的亮氨酸，O - 4000份的蘇氨酸，12000 - 16000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6. O - 8. O之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。上述干擾素α的干粉吸入劑可采用本領域技術人員公知的凍干-機械粉碎法、噴霧干燥法、超臨界流體法、結晶法等方法制備，優選采用噴霧干燥法制備。在采用噴霧干燥法制備干擾素α的干粉吸入劑時，應首先制備噴霧干燥用的溶液，也即將構成干粉吸入劑的各種成分分別溶解后合并或統一溶解成溶液狀態，然后將該溶液用于后續的噴霧干燥。噴霧干燥用溶液中的固含量會影響噴霧干燥的效率及噴霧干燥得到的干粉吸入劑顆粒的性能，其一般應在O. 5-10% (m/v)之間，優選在1-5% (m/v)之間，并更優選在1-3% (m/v)之間。在噴霧干燥中，影響制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒的性能的主要制備エ藝參數包括噴霧干燥氣體進ロ溫度、噴霧氣體流量、噴液流量等。噴霧干燥氣體進ロ溫度 越高，干燥速度越快，物料處理能力越大，但干擾素α及干粉吸入劑可藥用輔料在噴霧干燥過程中越容易發生生物失活和/或化學降解/反應，因此適宜的進ロ溫度為80-140°C，優選90-130°C，并更優選100_120°C。噴霧氣體流量越高，干燥速度越快，物料處理能力越大，但同時動カ消耗越大，干擾素α及干粉吸入劑可藥用輔料在噴霧干燥過程中越容易發生生物失活和/或化學降解/反應，因此對于像Buchi Β-290這樣的小型噴霧干燥儀，適宜的氣體流量是200 - 1000L/h，優選300-800 L/h，并更優選500 - 700 L/h，其他類型的噴霧干燥儀的噴霧氣體流量可利用本領域技術人員公知的反應器放大縮小時操作參數轉換的一般原理進行換算。噴液流量越低，氣液流量比越大，干燥速度越快，得到的干粉吸入劑顆粒的粒度越小，但同時處理量會明顯降低，處理時間會明顯延長，而處理時間過長又更易弓I起干擾素α及可藥用輔料在噴霧干燥過程中發生生物失活和/或化學降解/反應，因此對于像BuchiΒ-290這樣的小型噴霧干燥儀,適宜的噴液流量是I - 10ml/min,優選2 - 8ml/min,并更優選3 - 5ml/min，其他類型的噴霧干燥儀的氣體流量可利用本領域技術人員公知的反應器放大縮小時操作參數轉換的一般原理進行換算。其他噴霧干燥條件方面，對噴霧干燥氣體的種類一般沒有特殊要求，用空氣即可，但為了防止噴霧干燥氣體與干擾素α及可藥用輔料發生化學反應，也可以選擇氮氣或惰性氣體作為噴霧干燥氣體。噴液的溫度一般選擇冰點溫度(0°C)至室溫(25°C)間的溫度。通過對上述噴霧干燥過程中操作參數的控制，應該使制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒中50%以上顆粒的粒度O. 1-10 μ m之間，優選70%以上顆粒的粒度在1_5 μ m之間，并更優選80%以上顆粒的粒度在2-4 μ m之間。由于水分含量過高會導致制備得到的干擾素α的干粉吸入劑流動性降低，在貯存過程中顆粒粒度増大，主藥生物學活性降低，因此通過上述噴霧干燥過程中操作參數的控制，應該使制備得到的干擾素α的干粉吸入劑顆粒中水分含量控制在5%以下，優選3%以下，并最優選2. 5%以下。在一種優選的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其按重量計由I - 100份的干擾素α，3000份的亮氨酸，12000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6. O - 8. O之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。在一種優選的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其按重量計由I - 100份的干擾素α，4000份的亮氨酸，12000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6. O - 8. O之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。在一種優選的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其按重量計由I - 100份的干擾素α，4000份的亮氨酸，2000 - 4000份的蘇氨酸，12000 - 16000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6.0 - 8. O之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。在一種優選的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其按重量計由I - 100份的干擾素α，4000份的亮氨酸，2000份的蘇氨酸，12000份的甘露醇，400 -10000份的可將pH控制在6. O - 8. O之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。在一種優選的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其按重量計由I - 100份的干擾素α，4000份的亮氨酸，4000份的蘇氨酸，16000份的甘露醇，400 -10000份的可將pH控制在6. O - 8. O之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。在一種優選的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其中所述的干擾素α選自干擾素a2a、干擾素α 2b、干擾素a Ib和/或復合干擾素中的ー種或幾種的組合。在一種優選的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其中所述的干擾素α是干擾素a lb。在一種優選的實施方案中，本發明提供一種干擾素α的干粉吸入劑，其中所述的緩沖鹽體系為枸櫞酸-枸櫞酸鈉、磷酸氫ニ鈉-磷酸ニ氫鈉、枸櫞酸-磷酸氫ニ鈉、磷酸 ニ氫鈉-枸櫞酸鈉和/或抗壞血酸-抗壞血酸鈉中的一種或幾種的組合。本發明的另ー個目的是提供如上所述的干擾素α的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟I)配制噴霧干燥用溶液，使其中的固含量在O. 5 - 10% (m/v)之間；2)對噴霧干燥用溶液進行噴霧干燥，操作參數為噴霧干燥氣體進ロ溫度80 -140°C，噴霧干燥氣體流量200 - 1000L/h，噴液流量I - 10ml/min，噴液溫度O - 25°C ；3)全部液體噴霧完成后繼續保持噴霧干燥氣體進ロ溫度與流量10 - 30分鐘。本發明中使用的術語“干粉吸入劑”(Dry Power Inhalation, DPI),也稱為“粉霧劑”，是指將微粉化的藥物和/或載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動或被動吸入霧化藥物至呼吸道乃至肺部的制劑。本發明中使用的術語“復合干擾素”(consensus interferon或integratedinterferon)是指在中國專利申請CN02159950. 5中于序列表3公開序列并在說明書實施例中公開制備方法的復合干擾素。
具體實施例方式通過如下的實施例對本發明的實施作進ー步說明，但本發明的實施方式并不局限于如下的實施例。實施例I :干擾素α的干粉吸入劑的制備按如下表I的配方配制各噴霧干燥用溶液，然后用Buchi Β-290噴霧干燥儀，按如下條件進行噴霧干燥噴霧干燥空氣進ロ溫度120°C，噴霧干燥空氣流量500 L/h,噴液流量5ml/min，噴液溫度8°C，全部液體噴霧完成后繼續保持噴霧干燥氣體進ロ溫度與流量20分鐘。表I制備干擾素α的干粉吸入劑的噴霧干燥用溶液配方(1000ml)
權利要求
1.干擾素a的干粉吸入劑，其特征是按重量計由I- 100份的干擾素a ,3000 - 4000份的亮氨酸，0 - 4000份的蘇氨酸，12000 - 16000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6.0 - 8. 0之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。
2.根據權利要求I所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是按重量計由I- 100份的干擾素a，3000份的亮氨酸，12000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6. 0 -8.0之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。
3.根據權利要求I所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是按重量計由I- 100份 的干擾素a，4000份的亮氨酸，12000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6. 0 -8.0之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。
4.根據權利要求I所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是按重量計由I- 100份的干擾素a，4000份的亮氨酸，2000 - 4000份的蘇氨酸，12000 - 16000份的甘露醇，400 -10000份的可將pH控制在6. 0 - 8. 0之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。
5.根據權利要求I所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是按重量計由I- 100份的干擾素a，4000份的亮氨酸，2000份的蘇氨酸，12000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6. 0 - 8. 0之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。
6.根據權利要求I所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是按重量計由I- 100份的干擾素a，4000份的亮氨酸，4000份的蘇氨酸，16000份的甘露醇，400 - 10000份的可將pH控制在6. 0 - 8. 0之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。
7.根據權利要求I- 6之一所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是所述的干擾素a選自干擾素a 2a、干擾素a 2b、干擾素a Ib和/或復合干擾素中的一種或幾種的組合。
8.根據權利要求7所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是所述的干擾素a是干擾素 a Ib0
9.根據權利要求I- 6之一所述的干擾素a的干粉吸入劑，其特征是所述的緩沖鹽體系為枸櫞酸-枸櫞酸鈉、磷酸氫ニ鈉-磷酸ニ氫鈉、枸櫞酸-磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鈉-枸櫞酸鈉和/或抗壞血酸-抗壞血酸鈉中的一種或幾種的組合。
10.根據權利要求I- 6之一所述的干擾素a的干粉吸入劑的制備方法，包括如下步驟 1)配制噴霧干燥用溶液，使其中的固含量在0.5 - 10% (m/v)之間； 2)對噴霧干燥用溶液進行噴霧干燥，操作參數為噴霧干燥氣體進ロ溫度80-140°C，噴霧干燥氣體流量200 - 1000L/h，噴液流量I - 10ml/min，噴液溫度0 - 25°C ； 3)全部液體噴霧完成后繼續保持噴霧干燥氣體進ロ溫度與流量10- 30分鐘。
全文摘要
本發明屬于蛋白質類藥物的制劑領域，涉及干擾素α的干粉吸入劑，其按重量計由1 - 100份的干擾素α，3000- 4000份的亮氨酸，0-4000份的蘇氨酸，12000-16000份的甘露醇，400-10000份的可將pH控制在6.0-8.0之間的緩沖鹽體系組成，不含有大粒度載體。本發明的干擾素α的干粉吸入劑無需含有大粒度載體就可在體外模擬沉積試驗中獲得與含有大粒度載體的干擾素α的干粉吸入劑基本相同的肺部沉積效果。
文檔編號A61K9/72GK102727467SQ20121023590
公開日2012年10月17日 申請日期2012年7月7日 優先權日2012年7月7日
發明者劉金毅, 周敏毅, 程永慶 申請人:北京三元基因工程有限公司