專利名稱：一種復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑、制備和使用方法
技術領域：
本發明涉及一種復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑，屬于抗精神病醫療藥物技術領域。
背景技術：
常見的精神類疾病，例如精神分裂癥、情感障礙、多發性抽動-穢語綜合癥、分裂情感性精神病等都屬于慢性疾病，在臨床治療時具有反復發作的特點，甚至成為終身性疾病。目前在醫學上針對此類疾病的治療都是以各種精神藥物治療為主，其中最常應用的藥物是氟哌啶醇。按診療常規，急性治療期后，為達到鞏固療效、預防復發之目的，還需要長期維持服藥。

然而由于疾病、經濟條件、治療時程過長等原因，尤其是因為氟哌啶醇經口服途徑服用后毒副反應更嚴重，病人在臨床治療和后續持續治療時會出現維持治療依從性差的問題，患者往往在短期內主動中斷用藥，導致疾病反復發作，甚至呈持續性的難以緩解狀態。為了解決上述問題，提高此類患者長期維持治療的依從性，本領域急需開發、研制一次用藥維持長時間有效，并且最大可能的減少藥物的毒副反應，使用時既方便又經濟的新型抗精神病藥物劑型。

發明內容
針對現有技術中氟哌啶醇藥物制劑存在的缺陷，申請人經過大量試驗和測試，通過采用多種藥物輔料并對其進行優化組合，發現了通過將氟哌啶醇制備為復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑可以有效克服已有的氟哌啶醇口服及注射制劑存在的多種缺陷，具有一次用藥維持有效時程長、經濟實惠、給藥方便、藥物副作用小等顯著的技術優勢。為實現上述發明目的，本發明是通過如下技術方案實現的一種復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑，由氟哌啶醇和藥用載體組成，其中所述藥用載體為控釋劑，所述控釋劑用于控制氟哌啶醇釋放速度。如上所述，在本發明的技術方案中，所述控釋劑用于控制藥物的釋放速度，因此本領域技術人員可以根據療程、用量等需要合理選擇控釋劑的用量，從而實現所要求的藥物釋放速度和時間。優選的，所述氟哌啶醇和控釋劑的用量比例為10 1-100 1，以質量計。更優選的，結合臨床上治療常見精神疾病常見的治療周期和患者康復速度的情況，所述氟哌啶醇和控釋劑的用量比例為50 I.在本發明中，所述控釋劑為藥學上任意已知的可行的控釋劑，包括但不限于甲基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有機溶劑中的一種或一種以上的混合物；其中，所述有機溶劑選自聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一種或一種以上的混合物。進一步的，本發明公開了所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑的制備方法，包括下述步驟1)氟哌啶醇和控釋劑充分均勻混合；2)加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發有機溶劑即得復方氟哌啶醇的板結塊；3)將復方氟哌啶醇的板結塊粉碎成400目粉狀。在上述制備方法中，所述有機溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優選的是采用乙醇，濃度不受到特別限制，藥學上可用的任意濃度的乙醇均可用于本發明，最優選所用乙醇的濃度為60-95%之間，具有較好的溶
解速度。進一步的，在上述基礎上，本發明還公開了一種復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋制劑，是復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑的制劑成品，由上述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑裝入醫用硅膠薄膜制成，其中所述醫用硅膠薄膜兩端由醫用粘合劑封固，所述醫用粘合劑選自醫用硅膠或丙烯酸骨科水泥。其中，所用的醫用硅膠薄膜，又稱醫用硅膠管，是一種外形為管狀的醫用膠囊，可 以是任意可用型號的娃膠管，優選的是壁厚O. 4mm,長度50mm,內徑I. 6mm的管狀膠囊。所述復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋制劑的制備方法，包括下述步驟1)取所需的氟哌啶醇、控釋劑、醫用硅膠薄膜、醫用粘合劑，進行質量確認，并進行必要的消毒處理；2)將氟哌啶醇和控釋劑充分均勻混合，加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發有機溶劑即得復方氟哌啶醇的板結塊，將復方氟哌啶醇的板結塊粉碎成400目粉狀；3)將前述粉末按劑量要求灌裝入醫用硅膠薄膜中；4)把灌裝好的醫用硅膠薄膜兩端用醫用粘合劑封固，即得復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋制劑。其中，上述各步驟的進行的條件可以根據實際需要進行選擇，揮發有機溶劑的方法也不受到特別限制，減壓、蒸餾、常溫常壓揮發等均可，考慮到生產成本的需要，優選常溫常壓下進行揮發；所述的板結塊在無菌、常溫條件下進行粉碎，藥物灌裝在常溫、常壓和無菌的條件下進行。步驟2)所用的有機溶劑如上所述，選自乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物，優選的是采用乙醇，濃度不受到特別限制，藥學上可用的任意濃度的乙醇均可用于本發明，最優選所用乙醇的濃度為60-95 %之間。其中，每硅膠管的藥物灌裝量也是可以根據實際需要調節的，優選的，每醫用硅膠薄膜灌裝IOO-IlOmg的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑粉末。在上述步驟的基礎上，為了滿足法規和藥品監管的要求，本領域技術人員可以理解在制成成品以后還將會進行成品檢驗、包裝等步驟，例如抽樣對上述制成品進行密封性(模擬人體內環境條件下懸浮浸泡一周觀察)、有效成分含量(按藥典要求檢驗)、微生物學指標(將前述的浸泡液按血液細菌學檢驗要求檢驗)、釋放效果(將前述的浸泡液按藥物血液濃度檢驗要求檢驗)共四個方面的質量檢測等；包裝規格可以是對于檢測達到設計要求的制成品進行藥品包裝要求的成品包裝，每2支為一組、3支為一組等。這種檢驗步驟和包裝步驟對于任何要上市銷售的藥品而言都是必須的，雖然根據藥品制劑和種類的不同檢測項目、包裝規格會有差異，但是抽樣檢驗和包裝屬于本領域的公知常識。相應的，本發明還公開了所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋制劑的使用方法，采取下腹壁皮下埋植，每10支制劑為一次用量，每年使用一次。本發明的制劑，所選用的有效成分和相關輔料組分符合目前國內藥品監管法規的要求，安全性有保證，通過利用氟哌啶醇的抗精神病作用、醫用硅膠薄膜微透過特性和控釋劑的控制釋放作用，尤其是醫用硅膠薄膜微透過特性和控釋劑的控制釋放作用對控制氟哌啶醇的釋放具有顯著的協同作用，所公開的制劑對各型精神分裂癥、心境障礙、多發性抽動-穢語綜合癥及其他氟哌啶醇治療適應癥患者起到有效、安全、穩定的維持治療作用，對人體毒副作用輕微，異物刺激性微小，應用方便，藥物釋放可靠；并且其結構簡單，生產方便，能夠維持較長的療效。在具體使用時，本發明的緩釋劑在患者急性期治療獲得滿意療效后，用于在患者下腹壁皮下組織較為疏松部位，采用小切口加套管針引導埋植其中，一次可埋植數支例如10支本發明得皮埋緩釋劑，藥物在控釋劑的引導下通過醫用硅膠薄膜壁緩慢、勻速釋放，保證穩定、有效的血藥濃度，達到維持治療的目的，從而能廣泛適用于各型精神分裂癥、心境障礙、多發性抽動-穢語綜合癥及其他氟哌啶醇治療適應癥患者。
具體實施例方式下面結合實施例，對本發明的具體實施作進一步詳細描述。以下實施例用于說明 本發明，但不用來限制本發明的范圍。本領域技術人員在此基礎上所進行的變更、替換等依舊屬于本發明的保護范圍。實施例I取IOOmg氟哌啶醇顆粒加Iul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，步驟如下I)原材料的準備取所需的醫用硅膠管、氟哌啶醇原藥、控釋劑、醫用粘合劑進行質量確認和消毒處理；2)復方藥物配制將氟哌啶醇、丙酸例放入容器，再加人60%乙醇，常溫、常壓下充分攪拌，使起成為均勻混懸液，在常溫、常壓條件下使乙醇完全揮發，得復方氟哌啶醇的板結塊，在無菌、常溫條件下把復方氟哌啶醇的板結塊粉碎成400目粉狀備用；3)復方藥物灌裝將粉劑按計量要求要求，在常溫、常壓，保證無菌的條件下灌裝入醫用硅膠管中，規格為IOOmg每管；4)灌裝后封固把灌裝好的醫用硅膠管兩端用丙烯酸骨科水泥封固，即得復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑制成品；5)制成品品質檢驗抽樣對上述制成品進行質量檢測，檢測項目如說明書正文所述；6)制成品的包裝對于檢測達到設計要求的制成品進行藥品包裝要求的成品包裝，每2支為一組。實施例2取IOOmg氟哌啶醇顆粒加2ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例I ;其中所用醫用粘合劑為醫用硅膠，所用有機溶劑為70%乙醇，灌裝規格為IlOmg每管。實施例3取IOOmg氟哌啶醇顆粒加5ul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例I.其中所用醫用粘合劑為醫用硅膠，所用有機溶劑為90%乙醇，灌裝規格為IlOmg每管。實施例4取IOOmg氟哌啶醇顆粒加IOul丙酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例I.其中所用的醫用粘合劑為丙烯酸骨科水泥，所用有機溶劑為乙酸乙酯，灌裝規格為105mg每管。實施例5取IOOmg氟哌啶醇顆粒加6ul聚乙醇酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例I.其中所用的醫用粘合劑為丙烯酸骨科水泥，所用有機溶劑為甲酸乙酯，灌裝規格為108mg每管。實施例6取IOOmg氟哌啶醇顆粒加3ul醋酸作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例I.其中所用的醫用粘合劑為醫用硅膠，所用有機溶劑為乙酸丙酯，灌裝規格為103mg每
管。 實施例7取IOOmg氟哌啶醇顆粒加3mg羧甲基纖維素作為控釋劑，將其制備為制劑，制備步驟同實施例I.其中所用的醫用粘合劑為醫用硅膠，所用有機溶劑為85%乙醇，灌裝規格為106mg每管。取上述實施例1-7的制劑，以4年為臨床實驗期，每個實施例分別選擇33病例(發病標準、診斷標準以現行的CMMD-3中國精神疾病診斷標準為判斷依據)，與目前臨床使用的其他氟哌啶醇制劑的安全性、療效、毒副作用進行了比較和檢測，實驗結果顯示臨床療效、安全性、毒副作用無差別，本發明藥物可廣泛用于各型精神分裂癥、心境障礙、多發性抽動-穢語綜合癥及其他氟哌啶醇治療適應癥患者維持治療。在上述臨床實驗中，本發明的藥物制劑采用皮下埋植，每個實施例的藥物制劑至少具有一年以上的有效作用，證實本發明的藥物制劑具有顯著的緩釋控釋效果，其中實施例1-4的藥物制劑具有至少2-3年的緩釋控釋效果。取上述實施例制備的藥品制劑分別在7組大鼠上進行了體內皮下埋植實驗測試，實驗結果顯示其為零級釋放，滿足控釋劑的釋放要求。并且兩個月、六個月、一年的實驗結果顯示，以上述七個實施例的制劑取平均值，在大鼠體內60天的藥物釋放率為17. 6%,180天的釋放率為51.3%，360天的釋放率為96.8%，顯示了本發明的藥物制劑是一種顯著的、緩慢釋放的、作用有效期長達至少一年的控釋制劑。
權利要求
1.一種復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑，由氟哌啶醇和藥用載體組成，其特征在于所述藥用載體為控釋劑，所述控釋劑用于控制氟哌啶醇釋放速度。
2.根據權利要求I所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述氟哌啶醇和控釋劑的用量比例為10 1-100 1，以質量計。
3.根據權利要求2所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述氟哌啶醇和控釋劑的用量比例為50 I。
4.根據權利要求I所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述控釋劑選自甲基纖維素、羧甲基纖維素、淀粉、阿拉伯膠、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、有機溶劑中的一種或一種以上的混合物。
5.根據權利要求4所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑，其特征在于所述有機溶劑選自聚乳酸、醋酸、聚醋酸、丙酸、聚乙醇酸、聚氨基酸中的一種或一種以上的混合物。
6.權利要求I所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑的制備方法，其特征在于包括下述步驟1)氟哌啶醇和控釋劑充分均勻混合；2)加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發有機溶劑即得復方氟哌啶醇的板結塊；3)將復方氟哌啶醇的板結塊粉碎成400目粉狀。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、四氯化碳、乙酸丙酯、甲酸乙酯中的一種或一種以上的混合物；
8.一種復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋制劑，由上述任一權利要求所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑裝入醫用硅膠薄膜制成，其特征在于所述醫用硅膠薄膜兩端由醫用粘合劑封固，所述醫用粘合劑選自醫用硅膠或丙烯酸骨科水泥。
9.權利要求8所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋制劑的制備方法，其特征在于包括下述步驟1)取所需的氟哌啶醇、控釋劑、醫用硅膠薄膜、醫用粘合劑，進行質量確認，并進行必要的消毒處理；2)將氟哌啶醇和控釋劑充分均勻混合，加入有機溶劑使前述混合物成均勻混懸液，揮發有機溶劑即得復方氟哌啶醇的板結塊，將復方氟哌啶醇的板結塊粉碎成400目粉狀；3)將前述粉末按劑量要求灌裝入醫用硅膠薄膜中；4)把灌裝好的醫用硅膠薄膜兩端用醫用粘合劑封固，即得復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋制劑。
10.權利要求8所述的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋制劑的使用方法，其特征在于采取下腹壁皮下埋植，每10支制劑為一次用量，每年使用一次。
全文摘要
本發明公開了一種復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑，由氟哌啶醇和藥用載體組成，所述藥用載體為控釋劑。進一步的，本發明公開了所述復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑的藥用制劑、制備方法和應用方法。本發明公開的復方氟哌啶醇皮下埋植緩釋劑具有用藥維持有效時程長、經濟實惠、給藥方便等優勢。
文檔編號A61P25/18GK102764229SQ201210258410
公開日2012年11月7日 申請日期2012年7月24日 優先權日2012年7月24日
發明者鄭士全 申請人:孟憲禮, 鄭士全, 高月云