納米磁共振造影材料和造影劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種納米磁共振造影材料和造影劑及其制備方法。一種納米磁共振造影材料包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼：A3x[GdyFeIII1-y](4-x)[FeII(CN)6]3·nH2O；其中，A為Li+、Na+、K+或NH4+，0<x≤1，y＝0~1，n=1~16。由上述納米磁共振造影材料制得的納米磁共振造影劑性質穩(wěn)定、不易分解和電離、毒性低，適合作為注射和口服試劑使用。
【專利說明】納米磁共振造影材料和造影劑及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及磁共振成像【技術領域】，特別是涉及一種納米磁共振造影材料和造影劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]醫(yī)學診斷的目的是能夠清晰的觀察人體的器官和組織。磁共振成像是一種非侵入性和無放射性的醫(yī)療診斷方法。在通常情況下，不同的組織中質子密度僅有微小的差別，這就使得各個器官的影像對比度不高。所以，我們通常采用造影劑來改變組織內質子的弛豫時間，從而增強正常組織和病灶組織之間的對比度，使醫(yī)生診斷出疾病。
[0003]磁共振造影劑分為兩類:即?\造影劑和Τ2造影劑。?\造影劑能夠縮短縱向弛豫時間得到明亮的信號；而1'2造影劑能夠縮短橫向弛豫時間得到暗淡的信號。顯然，?\造影劑在診斷方面優(yōu)于Τ2造影劑。目前，商業(yè)化的造影劑多為?\造影劑，他們都是含Gd3+的多氨基多羥羧基順磁性化合物。目前常用的造影劑有馬根維顯，歐乃影，莫迪司等；上述含Gd化合物結構不太穩(wěn)定，在體內易產生游離的Gd，這可能引起系統性腎原纖維化疾病和腎原纖維化皮膚病，會給患者造成嚴重危害。
[0004]普魯士藍分為兩種，一種為可溶性的，分子式為KFe[Fe(CN)6].ηΗ20, η=δ ;一種為不溶性的，分子式為Fe4[Fe(CN)6]3.nH20, n=14_16，Huang等在美國專利US8092783B2中描述了 Gd摻雜到結構通式為A4xFe4_xm[Fen(CN)6]3+x.ηΗ20的普魯士藍中作為納米磁共振造影劑，但該通式實際為不溶性的普魯士藍，這種不溶性的普魯士藍在溶液中不穩(wěn)定，易產生沉淀。李永繡在中國專 利CN102397562A報道了用普魯士藍吸附Gd離子的方法制備造影劑，這種靠靜電引力物理吸附GcT的方法不牢固，使得體內游離出Gd的劑量增加，毒性也隨之增大。

【發(fā)明內容】

[0005]基于此，有必要提供一種性能穩(wěn)定、毒性小的納米磁共振造影材料和造影劑及其制備方法。
[0006]一種納米磁共振造影材料，具有以下化學式AjGd/eHWx)[Fe11 (CN)6]3.nH20;
[0007]其中，A為 Li+, Na+, K+ 或 ΝΗ4+,0〈 ^ 1, y=0~1, n=l~16。
[0008]一種納米磁共振造影材料，包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼:A3x[GdyFenVy] (4-x) [Fen(CN)6]3.ηΗ20 ；
[0009]其中，A為 L1.、Na+、K+ 或 NH4+, 0〈x ^ 1, y=0~1, n=l~16。
[0010]在其中一個實施例中，所述輔料為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、殼聚糖、右旋糖酐、丙三醇、十二烷基苯磺酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、酒石酸、淀粉、環(huán)糊精、對羥基苯甲酸酯、聚乙烯醇、乳酸及乳酸鈉中的至少一種。
[0011]在其中一個實施例中，所述納米磁共振造影材料為納米顆粒,粒徑為5nnT300nm。[0012]一種納米磁共振造影劑，包括納米磁共振造影材料、穩(wěn)定劑及水，其中，所述納 米磁共振造影材料包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼： A3x [GdyFenVy] (4-x) [Fe11 (CN) 6] 3 ? nH20，A 為 Li+、Na+、K+ 或 NH4+，0〈x≤ 1，y=0?l，n=l?16，所述 納米磁共振造影材料的質量百分數為0. 019^40%，穩(wěn)定劑的質量百分數為0. 019^20%。
[0013]在其中一個實施例中，所述穩(wěn)定劑為朽1檬酸、朽1檬酸鈉、乳酸、乳酸鈉、甘露醇、酒 石酸、酒石酸鈉、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、聚乙烯卩比咯烷酮、聚乙二醇、殼聚糖、右旋糖酐、 丙三醇、環(huán)糊精、糖精鈉及聚乙烯醇中的至少一種。
[0014]一種納米磁共振造影劑的制備方法，包括如下步驟：
[0015]分別制備濃度為0. lmmol/L^2000mmol/L A4[Fen (CN)6]水溶液、濃度為 0. lmmol/ I^2000mmol/L可溶性鐵鹽水溶液和濃度為0. lmmol/L?2000mmol/L可溶性釓鹽水溶液，其 中，A 為 Li.、Na+、K+ 或 NH:；
[0016]在輔料存在的條件下，按照摩爾比3: (4-x) (1-y) : (4-x) y的比例將所述 A4[Fen(CN)6]水溶液與可溶性鐵鹽水溶液和可溶性釓鹽水溶液混合均勻，控制反應溫度 為(Tiocrc，充分反應后除去雜質，干燥后得到納米磁共振造影材料，所述納米磁共振造影 材料包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼^jGdyFe111"] (4_x) [Fe11 (CN) 6] 3 ? nH20, A 為 Li.、Na+、K+ 或 NH:，0〈x ≤1，y=0?l，n=l?16 ;及
[0017]將所述納米磁共振造影材料溶于水中，加入穩(wěn)定劑，即得納米磁共振造影劑， 其中，所述納米磁共振造影材料的質量百分數為0.019^40%，穩(wěn)定劑的質量百分數為 0. 01%?20%。
[0018]在其中一個實施例中，所述可溶性鐵鹽為無水氯化鐵、六水合氯化鐵、硝酸鐵、硫 酸鐵、醋酸鐵、檸檬酸鐵及葡萄糖酸鐵中的至少一種。
[0019]在其中一個實施例中，所述可溶性釓鹽為無水氯化釓、六水合氯化釓、硝酸釓及碳 酸釓中的至少一種。
[0020]在其中一個實施例中，所述除去雜質包括如下步驟：
[0021]使用離心法除去大顆粒雜質；及
[0022]使用透析法、超濾法、分子排阻色譜法及溶液洗滌法中的至少一種方法除去剩余 未反應的原料、反應副產物及多余輔料。
[0023]制得的納米磁共振造影材料性能穩(wěn)定，如在pH=l的鹽酸中、生理鹽水和純水中放 置24小時后，溶液顏色無明顯變化，澄清透明，測定溶液中游離的CN_、Gd3+和Fe3+含量，在 pH=l的鹽酸中、生理鹽水中和水中都僅為幾個PPM，穩(wěn)定性好、不易分解和電離、毒性低，特 別是在強酸溶液中能穩(wěn)定存在而不分解，能夠作為注射和口服納米磁共振造影劑使用。
[0024]該納米磁共振造影劑的制備方法工藝簡單，原料易得，產率高。納米磁共振造影劑 的制備方法中加入了輔料，輔料能夠控制納米磁共振造影材料的粒徑，使納米磁共振造影 劑的弛豫率得到提高，造影效果更佳。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0025]圖1為實施例1所制備的KGda iFeo.jFe (CN) 6]納米磁共振造影材料的X-射線衍 射圖；
[0026]圖2為實施例1中所制備的KGda iFeo.9[Fe (CN) 6]納米磁共振造影材料的透射電子顯微鏡圖片；
[0027]圖3為實施例1中所制備的KGda ^e0.9[Fe (CN) 6]納米磁共振造影材料的粒徑分布圖；[0028]圖4為穩(wěn)定性實驗結果；
[0029]圖5為右旋糖酐為輔料的納米磁共振造影劑在1.5T磁場下成像實驗結果；
[0030]圖6為右旋糖酐為輔料的納米磁共振造影劑在1.5T磁場下弛豫率實驗結果；
[0031]圖7為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)為輔料的納米磁共振造影劑在1.5T磁場下弛豫率實驗結果；
[0032]圖8為檸檬酸為輔料的納米磁共振造影劑在1.5T磁場下弛豫率實驗結果；
[0033]圖9為馬根維顯在1.5T磁場下弛豫率實驗結果；
[0034]圖10為細胞毒性實驗結果；
[0035]圖11為實施例1中所制備的納米磁共振造影劑的體內成像實驗結果。
【具體實施方式】
[0036]為使本發(fā)明的上述目的、特征和優(yōu)點能夠更加明顯易懂，下面對本發(fā)明的【具體實施方式】做詳細的說明。在下面的描述中闡述了很多具體細節(jié)以便于充分理解本發(fā)明。但是本發(fā)明能夠以很多不同于在此描述的其它方式來實施，本領域技術人員可以在不違背本發(fā)明內涵的情況下做類似改進，因此本發(fā)明不受下面公開的具體實施的限制。
[0037]—實施方式的納米磁共振造影材料，具有以下化學式:A3x [Gd/e111!^] (4_x)[Fe11 (CN)6]3*nH20；
[0038]其中，A為 Li+, Na+, K+ 或 NH4+,0〈x ^ 1, y=0~1, n=l~16。
[0039]一實施方式中的納米磁共振造影材料，包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼^[Gd/eHWjFeWCN)^.ηΗ20 (即為釓摻雜的普魯士藍，簡稱為GdPB)；
[0040]其中，A為 L1.、Na+、K+ 或 NH4+, 0〈x ^ 1, y=0~1, n=l~16。
[0041]所述輔料構成的外殼與所述內核的質量比為1: 10(Tl00:l。
[0042]該納米磁共振造影材料用輔料包裹內核GdPB，結合緊密、穩(wěn)定性好、不易分解和電離、Gd3+含量低，對人體及動物體的危害較小。
[0043]所述輔料優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、殼聚糖、右旋糖酐、丙三醇、十二烷基苯磺酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、酒石酸、淀粉、環(huán)糊精、對羥基苯甲酸酯、聚乙烯醇、乳酸及乳酸鈉中的至少一種。輔料的作用為包裹在GdPB表層，控制納米磁共振造影材料的粒徑，使其符合納米磁共振造影劑的造影標準。
[0044]所述納米磁共振造影材料優(yōu)選為粒徑為5nnT300nm的納米顆粒,易于吸收進入組織部位。
[0045]該納米磁共振造影材料可以采用如下制備方法，包括如下步驟:
[0046]步驟一、分別制備濃度0.lmmol/L^2000mmol/L A4 [Fe11 (CN) 6]水溶液、濃度為0.lmmol/L"2000mmol/L可溶性鐵鹽水溶液和濃度為0.lmmol/L^2000mmol/L可溶性釓鹽水溶液，其中，A為L1.、Na+、K+或ΝΗ:。
[0047]其中，可溶性鐵鹽可以為本領域常用的可溶性鐵鹽，或者是將不溶性鐵鹽經過酸堿氧化等反應生成可溶性鐵鹽、將二價鐵鹽經過酸堿氧化等反應生成三價可溶性鐵鹽，優(yōu)選為無水氯化鐵、六水合氯化鐵、硝酸鐵、硫酸鐵、醋酸鐵、檸檬酸鐵及葡萄糖酸鐵中的至少一種。
[0048]所述可溶性釓鹽可以為本領域常用的可溶性釓鹽，或者是將不溶性釓鹽經過酸堿氧化等反應生成可溶性釓鹽，優(yōu)選為無水氯化釓、六水合氯化釓、硝酸釓及碳酸釓中的至少一種。
[0049]步驟二、在輔料存在的條件下，按照摩爾比3: (4-x) (1-y): (4-χ) y的比例將所述A4[Fen(CN)6]水溶液與可溶性鐵鹽水溶液和可溶性釓鹽水溶液混合均勻，控制反應溫度為0-?ΟΟ?，充分反應后除去雜質，干燥后得到納米磁共振造影材料，所述納米磁共振造影材料包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼AjGd/emh] (4_x)[Fe11 (CN) 6] 3.nH20, A 為 Li+、Na+、K+ 或 NH:，0〈x ≤ 1，y=0~l，n=l~16。
[0050]該步驟中，在輔料存在的條件下，A4[Fen(CN)6]水溶液與可溶性鐵鹽水溶液和可溶性釓鹽充分反應，生成GdPB，其中Gd3+部分取代普魯士藍中的Fe3+，輔料包裹在GdPB表層，形成納米磁共振造影材料。
[0051]所述除去雜質可以選用如下方法，包括如下步驟:
[0052]使用離心法除去大顆粒雜質；及
[0053]使用透析法、超濾法、分子排阻色譜法及溶液洗滌法中的至少一種方法除去剩余未反應的原料、反應副產物及多余輔料。
[0054]制得的納米磁共振造影材料性能穩(wěn)定，如在pH=l的鹽酸中、生理鹽水和純水中放置24小時后，溶液顏色無明顯變化，澄清透明，測定溶液中游離的CN_、Gd3+和Fe3+含量，在pH=l的鹽酸中、生理鹽水中和水中都僅為幾個PPM，穩(wěn)定性好、不易分解和電離、毒性較低，特別是在強酸溶液中能穩(wěn)定存在而不分解，能夠作為注射和口服納米磁共振造影劑使用。
[0055]一實施方式的納米磁共振造影劑，包括納米磁共振造影材料、穩(wěn)定劑及水，其中，所述納米磁共振造影材料包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼:A3x [GdyFenVy] (4-x) [Fe11 (CN) 6] 3.nH20，A 為 L1.、Na+、K+ 或 NH4+，0〈x ≤ 1，y=0~l，n=l~16，所述納米磁共振造影材料的質量百分數為0.01%~40%，穩(wěn)定劑的質量百分數為0.01%~20%。
[0056]所述穩(wěn)定劑為檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸、乳酸鈉、甘露醇、酒石酸、酒石酸鈉、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、殼聚糖、右旋糖酐、丙三醇、環(huán)糊精、糖精鈉及聚乙烯醇中的至少一種。穩(wěn)定劑的作用是增加納米磁共振造影劑的穩(wěn)定性，更利于納米磁共振造影劑的應用。
[0057]該納米磁共振造影劑可以采用如下制備方法，包括如下步驟:
[0058]步驟一、分別制備濃度為0.lmmol/L~2000mmol/L A4[Fe11 (CN)6]水溶液、濃度為
0.lmmol/L"2000mmol/L可溶性鐵鹽水溶液和濃度為0.lmmol/L^2000mmol/L可溶性釓鹽水溶液，其中，A為L1.、Na+、K+或ΝΗ:。
[0059]步驟二、在輔料存在的條件下，按照摩爾比3: (4-x) (1-y): (4-χ) y的比例將所述A4[Fen(CN)6]水溶液與可溶性鐵鹽水溶液和可溶性釓鹽水溶液混合均勻，控制反應溫度為0-?ΟΟ?，充分反應后除去雜質，干燥后得到納米磁共振造影材料，所述納米磁共振造影材料包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼AjGd/emh] (4_x)[Fe11 (CN) 6] 3.nH20, A 為 Li+、Na+、K+ 或 NH:，0〈x ≤ 1，y=0~l，n=l~16。[0060]步驟三、將所述納米磁共振造影材料溶于水中，加入穩(wěn)定劑，即得納米磁共振造影劑，其中，所述納米磁共振造影材料的質量百分數為ο.01%~40%，穩(wěn)定劑的質量百分數為
0.0Ρ/~20%。
[0061]該納米磁共振造影劑的制備方法工藝簡單，原料易得，產率高。納米磁共振造影劑的制備方法中加入了輔料，輔料能夠控制納米磁共振造影材料的粒徑，同時使納米磁共振造影劑的弛豫率得到提高，造影效果更佳。
[0062]下面結合附圖及具體實施例對納米磁共振造影材料和造影劑及其制備方法作進一步的闡述。
[0063]實施例1
[0064]稱取4.224g 的 K4[Fe(CN)6].3H20 溶解到 1000mL 水中，得到 10mmol/L 的K4[Fe (CN)J水溶液，再將20g右旋糖酐溶于鐵氰化鉀水溶液中，得到溶液C ；
[0065]將2.433g FeCl3.6H20溶于900mL水中，攪拌，得到10mmol/L的氯化鐵溶液；
[0066]將0.372g GdCl3.6H20溶于100mL水中，攪拌，得到10mmol/L的氯化釓溶液；
[0067]將上述氯化鐵和氯化釓溶液混合，然后緩慢滴加到溶液C中，攪拌速度為lOOOrpm,反應溫度為15°C,反應時間為60min,將反應后的溶液進行透析,然后離心，速度為lOOOOrpm,時間為lOmin,棄去沉淀，用超濾的方法去除上層清夜中多余的右旋糖酐及雜質，經冷凍干燥后，得到納米磁共振造影材料。該納米磁共振造影材料中包括具有化學式KGda.1Fea.jFdCNh].4H20的內核及包裹內核的右旋糖酐外殼，其中內核KGdo^Fe0.jFe (CN)J.4H20 的質量為 1.5g。該化合物 KGd。.和。.9 [Fe (CN) 6].4H20 的 X-射線衍射分析圖如圖1所示，其結構與普魯士藍相似，部分Fe的位置被Gd所取代；經熱重分析可知化合物中含有 4個結晶水，其元素分析數據如下:K:10%，Gd:4.0%，Fe:27.3%，CN:39.2%，與分子式符合，通過硫酸-苯酚法測出納米磁共振造影材料中輔料右旋糖酐含量為2.5g。如圖2所示，用透射電鏡和納米粒度儀測得該化合物1?(1(|.丨6(|.9[?6化的6]的粒徑為40nm~60nm。
[0068]將上述納米磁共振造影材料加水溶解，配制成30mL、質量百分濃度為10%的溶液，加入300mg的甘露醇，即得到含有KGc^FejFdCNh].4H20的納米磁共振造影劑。
[0069]實施例2
[0070]稱取2.112g 的 K4[Fe(CN)6].3H20 溶解到 1000mL 水中，得到 5mmol/L 的K4[Fe (CN)J水溶液，再將12g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于鐵氰化鉀水溶液中，得到溶液C ;
[0071]將1.217g FeCl3.6H20溶于900mL水中，攪拌，得到5mmol/L的氯化鐵溶液；
[0072]將0.186g GdCl3.6H20溶于100mL水中，攪拌，得到5mmol/L的氯化釓溶液；
[0073]將上述氯化鐵和氯化釓溶液混合，然后緩慢滴加到溶液C中，攪拌速度為800rpm，反應溫度為25 V,反應時間為30min,將反應后的溶液進行透析，然后離心，速度為12000rpm,時間為15min，棄去沉淀，經過透析，后進行冷凍干燥，即得到納米磁共振造影材料。該納米磁共振造影材料中包括具有化學式KGdaiFeQ.9[Fe(CN)6].4Η20的內核及包裹內核的PVP外殼，其中內核KGda抑。.9 [Fe (CN) 6].4Η20含量為0.84g，輔料PVP的含量為0.34g。
[0074]將上述納米磁共振造影材料加水溶解，配制成50mL、質量百分濃度為0.5%的溶液，加入100mg的酒石酸，即得到含有KGd^FedFdCNh].4H20的納米磁共振造影劑。
[0075]實施例3[0076]稱取4.224g 的 K4[Fe(CN)6].3H20 溶解到 1000mL 水中，得到 10mmol/L 的K4[Fe (CN)J水溶液，再將lg檸檬酸溶于鐵氰化鉀水溶液中，得到溶液C ;
[0077]將2.433g FeCl3.6H20溶于900mL水中，攪拌，得到10mmol/L的氯化鐵溶液；
[0078]將0.372g GdCl3.6H20溶于100ml水中，攪拌，得到10mmol/L的氯化釓溶液；
[0079]將上述氯化鐵和氯化釓溶液混合，然后緩慢滴加到溶液C中，攪拌速度為500rpm,反應溫度為65°C,反應時間為60min,將反應后的溶液進行透析，然后離心，速度為2000rpm，時間為lOmin，棄去沉淀，用體積比為2:1的乙醇和水溶液對上層清液進行沉淀，并洗滌數次，經冷凍干燥后，得到納米磁共振造影材料。該納米磁共振造影材料中包括具有化學式KGc^FeaJFdCNh].4H20的內核及包裹內核的檸檬酸外殼，其中內核KGdo1-Fe0.jFe (CN)J.4H20 為 2.56g，輔料檸檬酸的含量為 0.3g。
[0080]將納米磁共振造影材料加水溶解，配制成20mL、質量百分濃度為5%的溶液，加入500mg的甘露醇，即得到含有KGdaiFeQ.9[Fe(CN)6].4H20的納米磁共振造影劑。
[0081]實施例4
[0082]將2.433g FeCl3.6H20溶于900mL水中，攪拌，得到10mmol/L的氯化鐵溶液；
[0083]將0.372g GdCl3.6H20溶于100mL水中，攪拌，得到10mmol/L的氯化釓溶液；
[0084]將上述氯化鐵和氯化釓溶液混合，加入2g PVP，攪拌均勻，得到溶液C ；
[0085]稱取4.224g 的 K4[Fe(CN)6].3H20 溶解到 1000mL 水中，得到 10mmol/L 的K4[Fe (CN)J 水溶液；
[0086]將溶液C緩慢滴加到鐵氰化鉀水溶液中，攪拌速度為800rpm，反應溫度為25 °C,反應時間為60min,將反應后的溶液進行透析，然后離心，速度為15000rpm,時間為lOmin，棄去沉淀，用體積比為2:1的丙酮和水溶液對上層清液進行沉淀，并洗滌數次，經冷凍干燥后，即得到納米磁共振造影材料。該納米磁共振造影材料中包括具有化學式KGdQ.抑。.9 [Fe (CN) 6].4H20的內核及包裹內核的PVP外殼，其中內核KGd0.fe。.9 [Fe (CN) 6].4H20 含量為 2.98g，輔料 PVP 的含量為 2.2g。
[0087]將得到的納米磁共振造影材料加水溶解，配制成15mL、質量百分濃度為30%的溶液，加入40mg的檸檬酸鈉，即得到含有KGc^FejFdCNh].4H20的納米磁共振造影劑。
[0088]穩(wěn)定性實驗
[0089]將實施例1中制得的KGdaiFeQ.9[Fe(CN)6].4H20納米磁共振造影材料分別放入pH=l的鹽酸、生理鹽水和純水中，放置24小時后，觀察其穩(wěn)定性情況如下:
[0090]溶液顏色無明顯變化，澄清透明，測定溶液中CN—和 Gd3+含量，在pH=l的鹽酸中、生理鹽水中和純水中都僅為幾個PPM，如圖4所示，CN_含量遠遠低于抽煙人體內的量，GcT含量也遠遠小于中毒劑量，說明納米粒子KGdaiFe(l.9[Fe(CN)6].4Η20穩(wěn)定性很好，特別是在酸中能夠穩(wěn)定存在，不分解，且毒性小，不僅能夠作為注射制劑，還可以作為口服納米磁共振造影材料。
[0091]弛豫率實驗
[0092]弛豫率是評價納米磁共振造影劑造影效果的重要指標，取實施例1、2、3中制得的納米磁共振造影劑若干，分別將其稀釋為0.1,0.2,0.3,0.4,0.5mmol/L,取500 μ L放入樣品管中，將樣品管放入37°C水浴中加熱15min，然后放入儀器探頭內5min后開始測量，磁場強度為1.5T，同時，我們取市售產品馬根維顯(Gd-DTPA)，作為參照。[0093]弛豫率結果如圖6、圖7、圖8和圖9所示，在1.5T磁場下，不同輔料對納米磁共振造影劑弛豫率的影響如表1所示。
[0094]表1不同輔料對納米磁共振造影劑弛豫率的影響
[0095]
【權利要求】
1.一種納米磁共振造影材料，其特征在于，具有以下化學式:A3x [Gd/e111^,] (4_x)[Fe11 (CN)6]3*nH20；其中，A 為 Li+, Na+, K+ 或 NH4+,0〈x ^ 1, y=0~1, n=l~16。
2.—種納米磁共振造影材料，其特征在于，包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼:A3x[GdyFenVy] (4-x) [Fen(CN)6]3.ηΗ20 ；其中，A 為 Li+、Na+、K+ 或 ΝΗ4+,0〈χ ^ 1, y=0~1, n=l~16。
3.根據權利要求2所述的納米磁共振造影材料，其特征在于，所述輔料為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、殼聚糖、右旋糖酐、丙三醇、十二烷基苯磺酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸、酒石酸、淀粉、環(huán)糊精、對羥基苯甲酸酯、聚乙烯醇、乳酸及乳酸鈉中的至少一種。
4.根據權利要求2所述的納米磁共振造影材料，其特征在于，所述納米磁共振造影材料為納米顆粒，粒徑為5nnT300nm。
5.一種納米磁共振造影劑，其特征在于，包括納米磁共振造影材料、穩(wěn)定劑及水，其中，所述納米磁共振造影材料包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼:A3x[GdyFenVy] (4-x) [Fen(CN)6]3.ηΗ20，Α 為 Li+、Na+、K+ 或 NH4+，0〈x ≤ l，y=0 ~l，n=l~16，所述納米磁共振造影材料的質量百分數為0.01%~40%，穩(wěn)定劑的質量百分數為0.01%~20%。
6.根據權利要求5所述的納米磁共振造影劑，其特征在于，所述穩(wěn)定劑為檸檬酸、檸檬酸鈉、乳酸、乳酸鈉、甘 露醇、酒石酸、酒石酸鈉、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、殼聚糖、右旋糖酐、丙三醇、環(huán)糊精、糖精鈉及聚乙烯醇中的至少一種。
7.—種納米磁共振造影劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:分別制備濃度為 0.lmmol/L^2000mmol/L A4 [Fe11 (CN) 6]水溶液、濃度為 0.lmmol/L~2000mmol/L可溶性鐵鹽水溶液和濃度為0.lmmol/L~20(K)mmol/L可溶性釓鹽水溶液，其中，A 為 L1.、Na+、K+ 或 NH:；在輔料存在的條件下，按照摩爾比3: (4-x) (1-y): (4-x)y的比例將所述AjFe11 (CN) 6]水溶液與可溶性鐵鹽水溶液和可溶性禮鹽水溶液混合均勻，控制反應溫度為o"ioo°c,充分反應后除去雜質，干燥后得到納米磁共振造影材料，所述納米磁共振造影材料包括具有以下化學式的內核及包裹所述內核的由輔料構成的外殼:A3x [Gd/e111!^] (4_x)[Fe11 (CN) 6] 3.nH20, A 為 L1.、Na+、K+ 或 NH:，0〈x ≤ 1，y=0~l，n=l~16 ;及將所述納米磁共振造影材料溶于水中，加入穩(wěn)定劑，即得納米磁共振造影劑，其中，所述納米磁共振造影材料的質量百分數為0.01%~40%，穩(wěn)定劑的質量百分數為0.01%~20%。
8.根據權利要求7所述的納米磁共振造影劑的制備方法，其特征在于，所述可溶性鐵鹽為無水氯化鐵、六水合氯化鐵、硝酸鐵、硫酸鐵、醋酸鐵、檸檬酸鐵及葡萄糖酸鐵中的至少一種。
9.根據權利要求7所述的納米磁共振造影劑的制備方法，其特征在于，所述可溶性釓鹽為無水氯化釓、六水合氯化釓、硝酸釓及碳酸釓中的至少一種。
10.根據權利要求7所述的納米磁共振造影劑的制備方法，其特征在于，所述除去雜質包括如下步驟:使用離心法除去大顆粒雜質；及使用透析法、超濾法、分子排阻色譜法及溶液洗滌法中的至少一種方法除去剩余未反應的原料、反應副產物及多余輔料。
【文檔編號】A61K49/18GK103623435SQ201210296501
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2012年8月20日 優(yōu)先權日:2012年8月20日
【發(fā)明者】陳國軍, 黃頌平, 王磊 申請人:蘇州邁格銳意醫(yī)藥科技有限公司