專利名稱：：尼古丁口香糖對使用者提供快速緩解的方法尼古丁口香糖對使用者提供快速緩解的方法本申請是申請號為200480044489.7、發明名稱為“尼古丁口香糖對使用者提供快速緩解的方法”的申請的分案申請，該母案申請是2004年11月30日提交的PCT申請PCT/DK2004/000833進入中國國家階段的申請。
背景技術：
：渴望或成癮美國的醫學和科學團體認為尼古丁令人上癮。尼古丁符合成癮的心理和生理標準心理-對某物成癮的人會情不自禁地使用它,而不顧其對他們健康或生活的負面影響。好的例子就是某人不停地吸煙，即使由于吸煙已經對肺造成的損害而使他們使用氧氣筒來呼吸。生理-神經學家認為開啟大腦中獎賞途徑的任何東西都令人上癮。因為刺激該神經回路使你感覺很棒，你將不停地反復做它以重溫那些感覺。當吸煙者突然停止吸煙一在缺乏藥物的情況下身體不能以像以前一樣的方式運行，對尼古丁的生理影響至少在短期內保持。他們將經歷煩躁、焦慮、抑郁和渴望尼古丁?！螘r間后這些癥狀和生理變化消退。在這個期間，為了成功戒煙，遞送尼古丁的替代方法的必需的。尼古丁尼古丁通常占煙草植物的約5重量％。取決于品牌，香煙含有8_20mg尼古丁，但是當你吸煙時實際上只有約Img被你的身體吸收。尼古丁的影響是短暫的，僅僅持續40分鐘至兩個小時。這導致人們在一天內周期性地吸煙以給自身服用尼古丁。在吸入10-15秒期間，大部分吸煙者處于尼古丁影響的艱苦過程中?？梢圆扇〔煌姆椒ㄒ缘挚古c血液中缺乏尼古丁相關的渴望。已經開發或探索了許多藥物療法以幫助吸煙者停止吸煙。主要的藥物療法為尼古丁替代療法。尼古丁替代療法包括通過合適的遞送體系管理尼古丁。市場上可得到的尼古丁替代產品包括尼古丁透皮貼劑、吸入器、尼古丁噴鼻劑或尼古丁口香糖。像香煙一樣，這些類型的產品借助尼古丁擴散通過皮膚或粘膜而將尼古丁遞送入血液中。尼古丁透皮貼劑通過皮膚將尼古丁釋放入血流中。每天將貼劑施加至干、濕、無毛發皮膚的不同區域并保留如產品標簽上所推薦一樣久-通常為一天內的非睡眠時間。使用該產品在施加期間內對血液產生恒定低濃度的尼古丁。從泵型瓶中將尼古丁噴鼻劑吸入人的鼻子中并通過鼻內層將其吸收入血流中。這種形式的尼古丁遞送體系幾乎像香煙一樣快地在血液中產生尼古丁濃度的快速增加。尼古丁吸入器通過連接塑料藥筒的嘴兒進入使用者口中。盡管該產品被稱為“吸入器”，但其不像香煙一樣將尼古丁遞送到肺中。幾乎所有尼古丁僅僅只到口腔和喉嚨，在那里尼古丁通過粘膜被吸收。尼古丁口香糖通過口腔內層，即粘膜將尼古丁釋放入血流中。與咀嚼來用于愉悅的口香糖不同，尼古丁口香糖要求標準的程序-將其緩慢咀嚼直到輕微麻刺感出現或辛辣味產生，然后將其放在阻擋物和口香糖(checkandgum)之間直到這種味道或麻刺感幾乎消失。對每個口香糖，該循環通常重復進行約30分鐘。經過起初10-15分鐘的咀嚼可得到的產物緩慢增加了尼古丁血液濃度。本發明涉及借助含有尼古丁的口香糖抵抗渴望。像這樣借助含有尼古丁的口香糖抵抗渴望在本領域內眾所周知。基本上在現有技術中遵循兩種不同途徑，單獨或組合使用。原來的方法為將尼古丁摻入口香糖中，然后使整個咀嚼期內口香糖的釋放與全部所需尼古丁的釋放匹配。與一次或數次不同的吸煙模式相比，通常這種方法包括對一天內尼古丁的釋放的考慮。借助口香糖來改進對渴望的抵抗的另一嘗試為將尼古丁摻入例如包衣口香糖的包衣中。這種方法在本領域內可稱作為兩段法，即該方法在開始咀嚼口香糖后立即提供初始的顯著尼古丁劑量，然后后續提供第二次長時間的劑量。該后續劑量還被稱為維持劑量，其例如可持續約10至30分鐘的咀嚼過程。然而現有技術所存在的問題為一些口香糖使用者可能尤其不喜歡初始劑量以及后續劑量通常與使用者減輕尼古丁的渴望的期望不匹配。本發明的目的為獲得一種口香糖，應用該口香糖不僅在使用后而且在使用過程中可有效且使用者可接受地抵抗渴望。
發明內容本發明涉及一種減輕尼古丁渴望的方法，其包括如下步驟對使用者提供至少一種包含煙草生物堿的口香糖；通過咀嚼所述口香糖使煙草生物堿從口香糖轉移入所述使用者的人體中而對所述使用者提供尼古丁渴望的減輕，其中所述口香糖的所述咀嚼包括如下咀嚼過程以大于閾值轉移速度的速度在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約2V2分鐘時間內將煙草生物堿從所述口香糖中轉移出來。根據本發明，在咀嚼過程的中間階段將尼古丁或通常為煙草生物堿的轉移維持在閾值轉移速度，從而易于有利且有效地快速減輕，這是由于例如與咀嚼過程后期的尼古丁的轉移相比，在該具體時期的轉移顯著地影響了尼古丁的感覺并因此得到減輕。尤其應注意的是本發明所期望的“有效減輕(reliefkick)”涉及咀嚼過程中通常忽略的時間，也稱作中間階段，為人體提供顯著份量的所需尼古丁劑量，因為該特定時間在通常用來吸煙的時間內。根據本發明，閾值轉移速度理解為在給定時間間隔內尼古丁轉移的最小速度。換言之，大于該最小速度的轉移速度可在本發明范圍內應用。272分鐘對應于150秒。根據本發明，已認識到現有技術所存在的一個問題為當與吸煙相比時對口香糖使用者的減輕幾乎得不到或至少是緩慢的。還已經認識到涉及該問題的現有技術的措施通常涉及從口香糖中釋放的尼古丁的量且基本上很少考慮怎樣完成尼古丁的實際轉移。這對于基于經過約30分鐘咀嚼時間的常規長期釋放和在例如包衣中尼古丁的快速釋放而言均為事實。因此已經認識到尼古丁例如從包衣中的最初幾秒的非常快速的釋放似乎對咀嚼的最初5至10分鐘影響很小，因為大部分尼古丁被吞入并僅僅通過新陳代謝轉移至血液中。根據本發明應將轉移速度理解為尼古丁或煙草生物堿從口香糖到外部的轉移速度，即釋放速度，但是口香糖基本所需的性能也包括從口香糖到相關人體血液的轉移。該釋放速度例如可在30秒的子時間段內測定。在本發明中術語“煙草生物堿”是指游離堿或藥理上可接受的酸加成鹽形式的尼古丁或尼古丁類生物堿如降煙堿、山梗菜堿等。該類型的植物堿可由為尼古丁和降煙堿來源的煙草種類以及為山梗菜堿來源的Lobelia和Lobeliaceae(印度煙草)種類獲得。此外，通常應注意的是將尼古丁具體稱作針對渴望的活性劑的具體實例和解釋無論如何都不會限制本發明在為相同具體目的使用其它煙草生物堿方面的范圍。該應用中在任何地方對尼古丁的具體提及僅僅用于以有形形式舉例說明本發明的目的而不是為了排除可替代的功能等效物。通常應注意的是尼古丁為優選的煙草生物堿。在本發明中，術語尼古丁包括任何形式的尼古丁或尼古丁衍生物以及其任何藥物上可接受的鹽、配合物或溶劑化物，其中任何形式例如為物理形式如無定形、晶體、polymerphous等或化學形式如異構體和對映體等。尼古丁可從尼古丁堿、尼古丁鹽酸鹽、尼古丁二鹽酸鹽、尼古丁單酒石酸鹽、尼古丁二酒石酸鹽、尼古丁硫酸鹽、尼古丁氯化鋅如氯化鋅一水合物和尼古丁水楊酸鹽中選擇。在本發明實施方案中所述煙草生物堿包括尼古丁。在本發明實施方案中所述轉移速度是指尼古丁從口香糖中轉移至口香糖的外部。根據本發明的有利實施方案，咀嚼時間可因為至少兩個不同理由大大縮短，首先由于本發明的措施使用者相對快速地獲得減輕，其次在血液中僅僅維持尼古丁似乎為動態而不是靜態過程，從而使得與初始渴望的快速減輕相比，使用者更不希望僅僅使持續保持尼古丁。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約272分鐘時間的子時間段內評價。根據本發明實施方案，30秒的子時間段可以有利地用于證實轉移速度是否維持。在30秒內測定轉移速度因此已經證明對獲得快速釋放而言是足夠的。因此當應用30秒的子時間段時，轉移應遵循在四個子時間段，即1/2-1分鐘、1-172分鐘、lV2-2分鐘和2-272分鐘的子時間段內所限定的要求。明顯的是轉移速度甚至可在更短的子時間段時間內測定，例如可應用15秒時間。也可應用較長的子時間段或不同長度的子時間段，但是為避免中間釋放過程中尼古丁或煙草生物堿轉移的降低或下降應仔細選擇時間。尤其是根據本發明在中間轉移，即約1/2至2V2分鐘中應避免下降，因為該下降不可避免地會導致轉移減慢，盡管事實為尼古丁的完全釋放高。在本發明實施方案中，所述口香糖的所述咀嚼包括如下咀嚼過程在從所述咀嚼過程開始的約272分鐘至約10分鐘時間內，優選從所述咀嚼過程開始的約2%分鐘至約5分鐘時間內以大于另一閾值轉移速度的速度從所述口香糖中轉移煙草生物堿。根據本發明的另一實施方案，在咀嚼的初始272分鐘之后可將另一閾值應用于咀嚼過程。因此，根據本發明的有利實施方案該閾值應優選確保在272分鐘直到10或優選至少5分鐘的時間內獲得較高的煙草生物堿轉移。以這種方式可維持初始所得的減輕。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的1/2分鐘至約2V2分鐘時間內每隔30秒釋放至少2%，優選至少約2.5%。根據本發明實施方案，咀嚼的煙草生物堿每隔30秒釋放至少2%，優選至少2.5%，從而在咀嚼時維持對粘膜的高滲透壓。這種初始集中于保持口腔內恒定可得到煙草生物堿在咀嚼過程的早期尤其重要，因為與常規含有煙草生物堿的口香糖相比應優選十分快地得到使用者的快速減輕且這種所希望的快速減輕不僅要求只是偶發或延遲的釋放階段而且要求至少在吸煙通常所要求的部分時間內維持煙草生物堿在口腔中恒定的高可得性。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少3%，優選至少約4%。根據本發明實施方案，咀嚼的煙草生物堿每隔30秒釋放至少3%，優選至少4%，從而在咀嚼時維持對粘膜的高滲透壓。這種初始集中于保持口腔內恒定可得到煙草生物堿在咀嚼過程的早期尤其重要，因為與常規含有煙草生物堿的口香糖相比應優選十分快地得到使用者的快速減輕且這種所希望的快速減輕不僅要求只是偶發或延遲的釋放階段而且要求至少在吸煙通常所要求的部分時間內維持煙草生物堿在口腔中恒定的高可得性。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少5%，優選至少約6%。根據本發明的另一有利實施方案，轉移速度可建立且維持在高水平，從而其特征為改進使用者的快速減輕。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約2V2分鐘至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少2%，優選至少3%。根據本發明的另一有利實施方案，在咀嚼過程開始之后的約2V2分鐘至5分鐘時間內煙草生物堿還應該保持為高速可得的。還應注意的是應在從所述咀嚼過程開始的2.5-5分鐘的間隔內的基本上任何時間均遵循該閾值速度。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約2V2分鐘至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少3%，優選至少3.5%。根據本發明的另一有利實施方案，在咀嚼過程開始之后的約272分鐘至5分鐘時間內煙草生物堿還應該保持可以高速得到。還應注意的是應在咀嚼過程開始的2.5至5分鐘的間隔內的實際上任何時間遵循該轉移速度。在本發明實施方案中，其中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約5分鐘至約10分鐘時間內每隔30秒釋放至少4%，優選至少5%。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約O秒至約30秒時間內釋放至少2-10%，優選至少5%。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約O秒至約2V2分鐘時間內的釋放小于14%，優選小于12%。根據本發明實施方案，煙草生物堿從口香糖中的初始轉移應保持低于包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿的12-14%以避免所謂的燒灼或麻刺感。此外，例如尼古丁的太多釋放會在另一方面導致部分釋放的尼古丁被吞入并因此只通過新陳代謝轉移起效。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約10至約30分鐘時間內釋放至多18%，優選至多15%。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.03mg,優選至少O.04mgo根據本發明血液中尼古丁或煙草生物堿的累積應優選通過在咀嚼過程中期如咀嚼過程的最初10分鐘內維持口腔粘膜的滲透壓而獲得。在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.05mg,優選至少O.06mgo在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.08mg,優選至少O.Img0在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約2%至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.03mg,優選至少O.04mgo在本發明實施方案中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約272分鐘至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.05mg,優選至少O.06mgo在本發明實施方案中，其中所述閾值轉移速度導致包含在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約272至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.08mg,優選至少O.Img0在本發明實施方案中至少O.5mg煙草生物堿在咀嚼過程的初始10分鐘內或優選在咀嚼過程的初始5-8分鐘內釋放。根據本發明實施方案應獲得甚至更高的釋放，例如至少O.8mg煙草生物堿在咀嚼過程的初始10分鐘內或優選在咀嚼過程的初始5-8分鐘內釋放。在本發明實施方案中，其中口香糖的不同部分為在咀嚼過程的不同時刻或不同時間內轉移的目標煙草生物堿。根據本發明實施方案，口香糖的不同部分可以是在咀嚼過程的不同時刻或不同時間內轉移的目標煙草生物堿，從而易于獲得咀嚼過程相應時期，即通常在咀嚼過程的最初3-5分鐘內的所希望的恒定轉移或至少所希望的最小轉移。因此可借助例如含有尼古丁的包衣增加煙草生物堿的最開始的轉移，即咀嚼過程最初幾秒的轉移。或者，尼古丁可包含在珠或其它緩釋物質中。其它物質還可包括具有不同釋放性能的不同聚合物的混合物。其它物質可包括不同類型的緩沖劑。因此閾值轉移速度通過結合具有不同釋放曲線的口香糖的不同部分而獲得。在本發明實施方案中，其中所述口香糖包含包衣，其中所述包衣包含煙草生物堿。根據本發明實施方案，煙草生物堿包含在包衣中且因此可在咀嚼過程的最早階段中十分快速地釋放。在本發明實施方案中，所述口香糖包含基本親水的聚合物。在本發明實施方案中，使轉移速度的變化最小化。根據本發明實施方案，應避免煙草生物堿隨時間的顯著變化以獲得有利的味覺遮蓋。突然的煙草生物堿峰值因此會難以遮蓋味道，尤其是當涉及在最開始的咀嚼過程之后出現的峰值時。下述的Il和13為這種平滑釋放的實例。在本發明實施方案中，其中所述煙草生物堿包含在離子交換樹脂中。根據實施方案煙草生物堿為波拉克磷尼古丁(nicotinepolacrilex)。在本發明實施方案中，其中所述煙草生物堿包括尼古丁的鹽。在本發明實施方案中所述煙草生物堿包括游離形式的尼古丁。在本發明實施方案中將煙草生物堿緩沖。在本發明實施方案中咀嚼過程小于30分鐘，優選小于20分鐘。根據實施方案應保持短的咀嚼過程以遵循通過對吸煙過程的理想模擬而獲得的快速減輕的基本原理。在本發明實施方案中咀嚼過程與吸煙的時間匹配。在本發明實施方案中所述口香糖包含約2至約99重量％的聚合物體系，約O.001至約30重量％的香料和約2至約80重量％的甜味劑。在本發明實施方案中所述口香糖包含約O至約60重量％的填料，約O.001至約30重量％的香料和約2至約80重量％的甜味劑。在本發明實施方案中所述口香糖包含約O.001至約3重量％的高甜度甜味劑和約O.001至約30重量％的香料。在本發明實施方案中所述聚合物體系包含占口香糖重量約O.I至約40%，優選占口香糖重量約2至約10%的彈性體。在本發明實施方案中所述聚合物體系包含占口香糖重量約2至約60%，優選約5至約30%的彈性體增塑劑。在本發明實施方案中，所述聚合物體系包含占口香糖重量約O至約30%，優選約O至約15%的蠟。在本發明實施方案中所述聚合物體系包含占口香糖重量約2至約30%，優選占口香糖重量約5至約20%的軟化劑。在本發明實施方案中所述聚合物體系包含占口香糖重量約O至約50%，優選占口香糖重量約O至約30%的填料。在本發明實施方案中所述聚合物體系包含占口香糖重量約O至約5%，優選占口香糖重量約O至約2%的抗氧化劑。在本發明實施方案中每次咀嚼至少一片所述口香糖。在本發明實施方案中每次咀嚼至少兩片所述口香糖。在本發明實施方案中一天咀嚼至少一片所述口香糖。在本發明實施方案中當某人渴望尼古丁時咀嚼至少一片所述口香糖。根據本發明的有利實施方案，含有煙草生物堿的口香糖甚至可僅僅為了反作用于使用者的渴望而應用。換言之，可避免一直維持血液中的高尼古丁濃度。在本發明實施方案中當某人需要包括煙草生物堿或尼古丁的治療時咀嚼至少一片所述口香糖。現在參考如下附圖對本發明進行描述圖I顯示現有技術尼古丁口香糖的釋放曲線，圖2顯示在現有技術的尼古丁口香糖的中間釋放的30秒間隔內釋放的分解，圖3顯示在應用本發明的尼古丁口香糖的中間釋放的30秒間隔內釋放的分解，和圖4顯示現有技術口香糖和本發明口香糖的組合的釋放曲線。具體實施例方式通常而言，口香糖組合物通常包含水溶性本體部分、水不溶性可咀嚼膠基部分和調味劑。在咀嚼過程中隨著時間水溶性部分消耗了部分香料。整個咀嚼過程中膠基部分保留在口中。術語口香糖是指通常意義上的咀嚼型和泡泡型這兩種類型的口香糖。膠基為口香糖的咀嚼物質，其賦于最終產品咀嚼特性。膠基通常限定了香料和甜味劑的釋放曲線且在口香糖產品中起重要作用?？谙闾堑牟蝗懿糠滞ǔ？珊袕椥泽w、乙烯基聚合物、彈性體增塑劑、蠟、軟化劑、填料和其它任選成分如著色劑和抗氧化劑的任何組合。取決于待制備的具體產品以及取決于最終產品所希望的咀嚼和其它感覺特性，膠基配方的組成可顯著變化。然而，上述膠基組成的典型范圍(重量％)為5-50重量％彈性體化合物，5-55重量％彈性體增塑劑，0-40重量％蠟，5-35重量％軟化劑，0-50重量％填料和0-5重量％其它成分如抗氧化劑、著色劑等。彈性體的功能彈性體為口香糖提供橡膠似的、內聚的特性，該特性取決于該成分的化學結構和其與其它成分混合的方式而變化。適合于本發明膠基和口香糖的彈性體可包括天然或合成類型。彈性體彈性體可為本領域中已知的任何水不溶性聚合物，包括那些在FoodandDrugAdministration,CFR,Title21,Section172,615中以“MasticatorySubstancesofNaturalVegetableOrigin”和“MasticatorySubstances,Synthetic”列出的用于咀嚼口香糖和泡泡糖的口香糖聚合物。有用的天然彈性體包括天然橡膠如煙熏或液體膠乳和銀膠菊，天然膠如節路頓膠、香豆果膠(Lechicaspi)、perillo、香豆果膠(sorva)、二齒鐵線子膠、巧克力鐵線子膠、紅檀木膠(nispero)、山欖膠、糖膠樹膠(chicle)、杜仲膠、古塔卡太膠(guttakataiu)、尼日爾杜仲膠、卡斯德拉膠、托帕匡斯麻風樹膠、赤奎巴膠(chiquibul)、古塔杭康膠(guttahangkang)。有用的合成彈性體包括高分子量的彈性體如丁二烯-苯乙烯共聚物、聚異丁二烯和異丁烯-異戊二烯共聚物，低分子量彈性體如聚丁烯、聚丁二烯和聚異丁烯，乙烯基聚合彈性體如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯，乙烯基共聚物彈性體如乙酸乙烯酯/月桂酸乙烯酯、乙酸乙烯酯/硬脂酸乙烯酯、乙烯/乙酸乙烯酯，聚乙烯醇或其混合物。丁二烯-苯乙烯類型彈性體，或可將其稱為SBR，通常為約2080-6040的苯乙烯丁二烯單體的共聚物。這些單體的比例影響SBR的彈性，所述彈性通過門尼粘度來評價。隨苯乙烯丁二烯比例降低，門尼粘度降低。SBR的結構通常由與苯乙烯共聚的直鏈1，3_丁二烯構成且提供這些彈性體的非線性分子特性。SBR的平均分子量為<600，OOOg/摩爾。異丁烯-異戊二烯類型彈性體，或可將其稱為丁基橡膠，其異戊二烯的摩爾百分數濃度范圍為0.2-4.0。與SBR類似，隨著異戊二烯異丁烯比例降低，彈性也降低，彈性由門尼粘度測定。丁基橡膠的結構通常由與支化2-甲基丙烯(異丁烯)共聚的2-甲基-1，3-丁二烯(異戊二烯)構成，且與SBR—樣，該類型結構性質為非線性。SBR的平均分子量為150，OOOg/摩爾至1，000,OOOg/摩爾。聚異丁烯類型彈性體，或可將其稱為PIB，為2-甲基丙烯的聚合物且與SBR和丁基橡膠一樣，其性質為非線性。低分子量彈性體為膠基提供軟咀嚼特性且還像其它彈性體一樣提供彈性。平均分子量可為約30，000至120，OOOg/摩爾且穿透率可為約4毫米至20毫米。穿透率越高，PIB就越軟。與SBR和丁基橡膠類似，高分子量彈性體為口香糖提供彈性。平均分子量可為120，000-1,000,OOOg/摩爾。聚丁烯的平均分子量為約5，OOOg/摩爾至約30，OOOg/摩爾。乙烯基聚合物的功能乙烯基聚合和共聚合類型彈性體提供耐粘性，改變由這些具有乙烯基聚合物的膠基制得的口香糖的咀嚼特性并提供有益于最終口香糖的感覺的親水性。乙烯基聚合物對于乙烯基共聚類型，存在于月桂酸乙烯酯/乙酸乙烯酯(VL/VA)、硬脂酸乙烯酯/乙酸乙烯酯(VS/VA)或乙烯/乙酸乙烯酯(EVA)共聚物中的月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯或乙烯的量通常各自為共聚物重量的約10-約60%。這些聚合物的平均分子量可以為約2，OOOg/摩爾至約100，OOOg/摩爾。乙烯基聚合物如聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯的平均分子量為約8，OOOg/摩爾至約65，OOOg/摩爾。乙酸乙烯酯聚合物(PVAc)性質為支化的。當乙酸乙烯酯單體與月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯、乙烯等共聚時，支化程度增加。支化程度越高，當與正鏈烷烴和異鏈烷烴類型蠟共混或混合時的相容性就越高。例如工業中通常將高分子量的合成彈性體和低分子量彈性體組合用于膠基。本發明優選的合成彈性體的組合包括但不限于聚異丁烯和苯乙烯-丁二烯、聚異丁烯和聚異戊二烯、聚異丁烯和異丁烯-異戊二烯共聚物(丁基橡膠)以及聚異丁烯、苯乙烯-丁二烯共聚物和異丁烯異戊二烯共聚物的組合，以及所有上述單個合成聚合物與各個聚乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物或其混合物的混合物。彈性體增塑劑的功能彈性體增塑劑改變膠基的堅固性。其彈性體分子間鏈斷裂(增塑)伴隨其軟化點的改變的特征引起最終口香糖堅固程度和用于膠基中時相容性的改變。在蠟為鏈烷烴的情況下當某人想提供更有彈性的鏈時該性能會很重要。彈性體增塑劑適合于本發明的彈性體增塑劑包括常被稱為酯膠的天然松香酯。在本領域中已知的這種彈性體增塑劑為松香和改性松香的甲基酯、甘油酯和季戊四醇酯，例如氫化、二聚和聚合松香。實例為木蒸松香和松香的甘油酯、部分氫化木蒸松香和松香的甘油酯、聚合的木蒸松香和松香的甘油酯、部分二聚合的木蒸松香和松香的甘油酯、塔羅油松香的甘油酯、木蒸松香和松香的季戊四醇酯、部分和完全氫化的木蒸松香和松香的季戊四醇酯、木蒸松香和松香的甲基酯以及木蒸松香和松香的部分和完全氫化的甲基酯。合成的彈性體增塑劑包括衍生自α-菔烯、β-菔烯和/或d-檸檬烯的萜烯樹脂。使用的彈性體增塑劑可為一種類型或超過一種類型的組合。通常一種增塑劑與另一種增塑劑的比例取決于其各自的軟化點，對香料釋放的影響以及其各自相對于膠的發粘度。上述松香酯類的球與環軟化點可為約45°C至約120°C。萜烯樹脂的軟化點可為約60°C至約130。。。蠟的功能石油臘有助于由I父基所制的最終口香糖的固化以及改進儲減壽命和質感。臘的晶體尺寸影響香料的釋放。那些富有異鏈烷烴的蠟比那些富有正鏈烷烴的蠟，尤其是碳原子數小于30的正鏈烷烴的蠟的晶體尺寸小。較小的晶體尺寸使得香料較慢釋放，因為相比于具有較大晶體尺寸的蠟，香料從較小晶體尺寸的蠟逃逸的障礙更多。與由異鏈烷烴蠟制得的膠基相比，用正鏈烷烴蠟制得的膠基的相容性較小。蠟石油蠟(精煉的石蠟和微晶蠟)和石蠟由主要為直鏈的正鏈烷烴和支化的異鏈烷烴組成。正鏈烷烴與異鏈烷烴的比例變化。正鏈烷烴蠟的碳鏈長度通常>C-18，而其大部分的長度不長于C-30。對于那些主要為正鏈烷烴的蠟，支化和環結構位于鏈端附近。正鏈烷烴蠟的粘度為<IOmmVs(在IOO0C)且合并的數均分子量為<600g/摩爾。異鏈烷烴蠟的碳鏈長度通常大多大于C-30。在那些主要為異鏈烷烴的蠟中的支化鏈和環結構沿著碳鏈無規分布。異鏈烷烴蠟的粘度大于IOmmVs(在100°C)且合并的數均分子量為>600g/摩爾。合成蠟通過對于石油蠟生產而言非典型的方式生產并因此不被認為是石油蠟。合成蠟可包括含有支化鏈烷烴且與例如但不限于丙烯的單體共聚的蠟、聚乙烯以及FischerTropsch類蠟。聚乙烯蠟為含有變化長度的其上連接有乙烯單體的鏈烷烴單元的合成蠟。天然蠟可包括米糠蠟、蜂蠟、巴西棕櫚蠟或小燭樹臘。蠟可單獨或以任何組合使用。軟化劑的功能軟化劑的選擇影響膠基的柔軟度。軟化劑改變質感，使膠基的疏水和親水組分混溶，且可進一步增塑膠基的合成彈性體。屬于軟化劑類的乳化劑為膠基提供結合水的性能，這給予了膠基令人愉悅的光滑表面并減小了其粘附性。軟化劑適合于膠基的軟化劑包括未氫化、部分氫化和完全氫化的植物油和牛脂、可可油和脫脂可可粉的甘油三酸酯以及除了這些以外的乳化劑。甘油三酸酯包括棉籽、棕櫚、棕櫚仁、椰子、紅花、油菜籽、向日葵、牛脂、大豆、可可油、中等鏈長的甘油三酸酯等。與主要含有硬脂酸的甘油三酸酯相比，甘油三酸酯的己酸、辛酸、癸酸、肉豆蘧酸、月桂酸和棕櫚脂肪酸更傾向于增塑合成彈性體。甘油單酸酯，甘油二酸酯，乙?；母视蛦嗡狨ズ透视投狨?，蒸餾的甘油單酸酯和甘油二酸酯，甘油單硬脂酸酯，丙二醇單硬脂酸酯，硬脂酸鈉，硬脂酸鉀，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，甘油三乙酸酯，甘油單脂肪酸酯(例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸和亞油酸)，乳酸和乙酸的甘油單酯和甘油二酯、也稱作蔗糖聚酯的包括那些公開在W000/25598中的可食用脂肪酸的糖酯、卵磷脂和羥基化卵磷脂屬于乳化劑，由其制造加工，其中絕大部分可含有小于2重量％的甘油三酸酯。包括乳化劑的軟化劑可單獨或至少兩種或更多種組合使用。填料的功能用于膠基中的填料改變膠基的質感且有助于加工。粒度影響膠基的內聚性、密度和加工性及其混合。粒度越小，最終膠基就越致密和越內聚。通過基于粒度分布選擇填料還可改變初始物質的混合，因此使得可以改變膠基加工過程中初始物質的混合特性和由這些膠基制得的口香糖的最終咀嚼特性。填料適合于膠基的填料包括碳酸鎂和碳酸鈣、細磨石灰石粉和硅酸鹽類如硅酸鎂和硅酸鋁、高嶺土和粘土、氧化鋁、氧化硅、滑石，以及氧化鈦、磷酸一鈣、磷酸二鈣和磷酸三鈣、硫酸鈉、纖維素聚合物如乙基纖維素、甲基纖維素和木材或其混合物。滑石填料可用在本發明的膠基和口香糖中，其可與酸性香料接觸或使用酸性香料或提供所需的酸性環境以通過與碳酸鈣類填料反應而防止人造甜味劑降解。碳酸鈣和滑石填料的平均粒度通常為約O.I微米至約15微米。填料還可包括天然有機纖維如果蔬纖維、谷物、米、纖維素和其組合。其它任選成分如抗氧化劑、著色劑和香料的功能和名單抗氧化劑延長膠基、最終口香糖或其各自組分包括脂肪和香料油的儲藏壽命和儲存。適合于膠基的抗氧化劑包括丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、β胡蘿卜素、生育酚、酸化劑如維生素C、沒食子酸丙酯，其它合成和天然類型或其混合物。香料和著色劑賦于特性或者除去或遮蓋不希望的特性。著色劑通?？砂‵D&C類色淀、植物萃取物、水果和蔬菜萃取物和二氧化鈦，香料通?？砂煽煞邸岣男缘陌被岷推渌参镙腿∥铩Ｖ苽淠z基膠基通常通過將一定量的彈性體、彈性體增塑劑和填料以及必要時的乙烯基聚合物加入到加熱(10°C-12(TC)的西格瑪型混合器中而制備，其中混合器的前后速比為約1.2I-約21，其中較高速比通常用于要求更激烈混合其彈性體的膠基。包含初始物質的成分的初始用量可由混和釜的工作能力確定以達到合適的一致性且可由破壞彈性體和增加鏈支化所需的混合程度確定。初始填料濃度或具有一定粒度分布的填料的選擇水平越高，混合程度就越高且因此更多彈性體鏈交聯斷裂，導致彈性體更加支化，因此降低膠基的粘度且因此最終膠基和由該膠基制得的口香糖就越軟?；旌蠒r間越長，使用越低分子量或軟化點的膠基成分，最終膠基的粘度和堅固度就越低。一旦成分聚集在一起則混合通常開始有效。15-90分鐘內任何時間可為混合時間的長度。優選混合時間為20分鐘至約60分鐘。加入的彈性體增塑劑的量取決于存在的彈性體和填料的濃度。如果加入太多彈性體增塑劑，則初始物質會過于塑化且不均勻。將初始成分均勻聚集且混合所希望的時間之后，順序加入膠基成分的補足余量直至得到完全均勻熔化的物質。通常彈性體、彈性體增塑劑、乙烯基聚合物和填料的任何剩余物在初始混合時間后的60分鐘內加入。通常將填料和彈性體增塑劑單獨稱重且在該時間內分份加入。任選的蠟和軟化劑通常在彈性體和彈性體增塑劑之后和下一個60分鐘時間內加入。然后使物質在排料之前變均勻。取決于配方，典型的膠基加工時間可在約I至約3個小時內，優選約172-272小時內變化。排料時的最終物質溫度可在70°C和130°C之間，優選在100°C和120°C之間。將完全熔化的物質從混和釜中倒入包衣鍋或包裹盤(linedpan)中，擠出或澆鑄成任何所希望的形狀并使其冷卻固化。那些本領域內熟練技術人員會認識到可進行上述程序的許多變化?？谙闾堑乃苄圆糠挚谙闾堑乃苄圆糠挚砂浕瘎?、甜味劑、高甜度甜味劑、香料、酸化劑、填料、抗氧化劑以及提供所希望屬性的其它組分。軟化劑通常構成約O.5至約25.O重量％的口香糖。填充劑通常構成約5至約90%，優選約20至約80%的口香糖?？谙闾侵械母咛鸲忍鹞秳┩ǔ榧sO.01至O.50重量％。存在于口香糖中的香料可為口香糖重量的約O.I至約30.0%。軟化劑將軟化劑加入到口香糖中以優化口香糖的可咀嚼性和口感。考慮用于口香糖的軟化劑包括甘油、改性卵磷脂和其組合。可將其它甜味劑水溶液如那些含有山梨糖醇、氫化淀粉水解產物、玉米糖漿及其組合用作軟化劑。甜味劑填充型甜味劑包括糖和無糖組分。填充型甜味劑通?？蓸嫵?至約95重量％的口香糖，更通常構成20至約80重量％以及更通常為30-60重量％的口香糖。甜味劑通常起口香糖中填充劑的作用。甜味劑改進口香糖的汁液性并支持口香糖的香味特性。糖類甜味劑通常包括但不限于口香糖領域通常已知的含糖組分，例如蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、蔗精、乳糖、山梨糖、糊精、海藻糖、D-塔格糖、干燥轉化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、淀粉糖漿干粉、葡萄糖漿、氫化葡萄糖漿等，單獨或組合使用。甜味劑可與無糖甜味劑組合使用。通常而言，無糖甜味劑包括具有加甜特性的組分，但其缺乏通常已知的糖且包含但不限于糖醇如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氫化淀粉水解產物、麥芽糖醇、異麥芽酚、赤蘚糖醇、乳糖醇等，單獨或組合使用。取決于具體的甜味釋放曲線和所需的儲藏壽命穩定性，填充型甜味劑還可與高甜度甜味劑組合使用。優選的高甜度甜味劑包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸鹽、阿力甜、糖精及其鹽、環己氨基磺酸及其鹽、環己氨基磺酸鹽、甘草甜素、二氫查耳酮、索馬甜、莫內林、甜菊苷等，單獨或組合使用。為提供更持久的甜味和香味感覺，希望的是形成膠囊或者以其他方式控制至少一部分人造甜味劑的釋放?？刹捎眉夹g如濕造粒、蠟造粒、噴霧干燥、噴霧冷凍、流化床包覆、凝聚(coascervation)、泡腔包覆和纖維擠出，以得到所希望的釋放特性。膠囊化還可用其它材料如樹脂進行。人造甜味劑的使用濃度將極大變化且將取決于如甜味劑效力、釋放速度、產品的所需甜味、所用香料的水平和類型以及成本考慮。因此人造甜味劑的活性濃度可在O.02至約8%間變化。當包括用于膠囊化的載體時，膠囊化甜味劑的使用濃度將按比例地更高。糖和/或無糖甜味劑的組合可用在口香糖中。此外如果使用如糖或醛醇水溶液的軟化劑，則軟化劑還可提供額外的甜味。如果需要低卡路里口香糖，則可使用低卡路里的填充劑。低卡路里填充劑的實例包括聚葡萄糖；Raftilose(低聚果糖)、Raftilin(菊粉)；低聚果糖(NutraFloraO);低聚異麥芽酮糖；瓜爾豆膠水解產物(SunFiberO);或不易消化的糊精(Fibersol)。然而，也可使用其它低卡路里填充劑。香料本文提供的口香糖芯可含有香味劑和調味劑，包括例如以天然植物組分、精油、香精、萃取物、粉的形式的天然和合成香料，包括能夠影響味覺曲線的酸和其它物質。液體和粉末香料的實例包括椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄、桔子、酸橙、薄荷醇、甘草、焦糖香、蜜香、花生、胡桃、腰果、榛子、杏仁、菠蘿、草莓、覆盆子、熱帶水果、櫻桃、肉桂、胡椒薄荷、冬青、留蘭香、桉樹和薄荷、水果香精例如來自蘋果、犁、桃、草莓、杏、覆盆子、櫻桃、菠蘿和李子的香精。精油包括胡椒薄荷、留蘭香、薄荷醇、桉樹、丁香油、月桂葉油、茴香、百里香、雪松葉油、肉豆蘧以及上述水果油(例如檸檬、香檸檬和桔子)?？谙闾窍懔峡蔀槔鋬龈稍锏奶烊徽{味劑，優選其呈粉末、片或塊的形式或其組合。根據顆粒的最長尺寸計算，粒度可小于3mm,優選小于2mm,更優選小于1_。天然香料可呈其中粒度為約3μm至2mm如4μm至Imm的形式。優選的天然調味劑包括來自水果如草莓、黑莓和覆盆子的種子。還可將各種合成香料如混合的水果香料用在本發明口香糖芯中。香味劑可以小于那些通常使用的量使用。取決于所用香味劑和/或香料的所希望的強度，香味劑和/或香料的用量可為最終產品重量的O.01至約30%(優選O.01至約15%)。優選香味劑/香料的含量為總組分重量的O.2-3重量％。酸化劑通常還將各種酸與水果香料組合使用，其中各種酸例如為己二酸、琥珀酸、延胡索酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、乙酸、乳酸、磷酸和戊二酸或其鹽。它們通常以O.01-10%的量加入。填料適用于口香糖的填料包括碳酸鎂和碳酸鈣，細磨石灰石粉和硅酸鹽類如硅酸鎂和硅酸鋁，高嶺土和粘土，氧化鋁，氧化硅，滑石，以及氧化鈦，磷酸一鈣，磷酸二鈣和磷酸三鈣，硫酸鈉，纖維素聚合物如乙基纖維素、甲基纖維素和木材或其混合物?；盍峡捎迷诒景l明口香糖中，其可與酸性香料接觸或使用酸性香料或提供所需的酸性環境以通過與碳酸鈣類填料反應而防止人造甜味劑降解。碳酸鈣和滑石填料的平均粒度通常為約O.I微米至約15微米。填料還可包括天然有機纖維如果蔬纖維、谷物、米、纖維素和其組合。其它任選成分如抗氧化劑、著色劑和味覺遮蓋劑的功能和名單抗氧化劑延長膠基、最終口香糖或其各自組分包括脂肪和香料油的儲藏壽命和儲存?？寡趸瘎┻m合于膠基的抗氧化劑包括丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、β胡蘿卜素、生育酚、酸化劑如維生素C、沒食子酸丙酯，其它合成和天然類型或其混合物。著色劑著色劑和增白劑可以包括FD&C類色淀、水果和蔬菜萃取物、二氧化鈦及其組合。味覺遮蓋劑味覺遮蓋劑改進了產品的器官感覺性能。遮蓋劑包括三氯蔗糖、葡萄糖酸鋅、乙基麥芽酚、甘氨酸、乙?；前匪徕?acesulfame-K)、阿斯巴甜、糖精、果糖、木糖醇、噴霧干燥的甘草、glycerrhizine、葡萄糖、葡萄糖酸鈉、葡糖酸δ-內酯、乙基香草醛、香草醛、常效和高效甜味劑以及各種合適的香料。活性劑本發明口香糖還可包含尼古丁之外的活性劑。待與本發明聯合使用的活性劑可為任何希望從口香糖中釋放的物質。如果希望加快速度，則相應于香料所獲得的效果，主要物質為那些具有通常低于10g/100ml的有限水溶性的物質，其包括完全不溶于水的物質。實例為藥物、營養強化劑、口腔組合物、戒煙劑、高效甜味劑、PH調節劑等?；钚猿煞值钠渌鼘嵗▽σ阴０被?、苯佐卡因、肉桂苯哌嗪、薄荷醇、香芹酮、咖啡因、乙酸氯己定、賽克利嗪鹽酸鹽、I，8-桉油醇、諾龍、咪康唑、mystatine、阿斯巴甜、氟化鈉、尼古丁、糖精、鯨蠟基吡啶4有It化物、其它季銨鹽化合物、維生素E、維生素A、維生素D、優降糖或其衍生物、黃體酮、乙酰基水楊酸、乘暈寧、賽克利嗪、甲硝噠唑、碳酸氫鈉、來自銀杏的活性成分、來自蜂膠的活性成分、來自人參的活性成分、美沙酮、胡椒薄荷油、水楊酰胺、氫化可的松或阿司咪唑。呈營養強化劑形式的活性劑的實例例如為具有維生素B2(核黃素)、B12，亞葉酸，煙酸(niacine)，鈣長石，溶解性差的甘油磷酸鹽，氨基酸，維生素A、D、E和K，呈鹽、配合物和化合物形式的含有鈣、磷、鎂、鐵、鋅、銅、碘、錳、鉻、硒、鑰、鉀、鈉或鈷的礦物質的營養作用的鹽和化合物。此外，參考不同國家權威機構如UScodeofFederalRegulations,Title21,Section182.5013.1825997和182.8013-182.8997公認的營養物名單。用于口腔和牙齒護理或治療的化合物形式的活性劑的實例例如為結合過氧化氫和能夠在咀嚼過程中釋放脲的化合物。防腐劑形式的活性劑的實例例如為具有有限水溶性的胍和雙胍(例如乙酸氯己定)以及如下類型的物質的鹽和化合物季銨化合物(例如神經胺(ceramine)、氯二甲酚、結晶紫、氯胺)、醛(例如多聚甲醛)、地喹胺(dequaline)化合物、聚羥甲脲(polynoxyline)、酹(例如百里酹,對氯苯酹，甲酹)、六氯酹、水楊酸酰苯胺化合物、三氯生、鹵素類(碘，碘酊，氯胺，二氯氰尿酸鹽)、醇(3，4-二氯芐醇，芐醇，苯氧乙醇，苯乙醇)，進一步參見Martindale,TheExtraPharmacopoeia,28thedition第28版，第547-578頁；具有有限水溶性的金屬鹽、配合物和化合物，例如鋁鹽(例如硫酸鋁鉀AIK(S04)2，12H20)，此外應包括硼、鋇、鍶、鐵、鈣、鋅(乙酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅)、銅(氯化銅、硫酸銅)、鉛、銀、鎂、鈉、鉀、鋰、鑰、釩的鹽、配合物和化合物；用于口腔和牙齒護理的其它組分例如含有氟的鹽、配合物和化合物(例如氟化鈉、單氟磷酸鈉、氨基氟化物、氟化亞錫)，磷酸鹽，碳酸鹽和硒。進一步參見J.Dent.Res.，第28卷，第2期，第160-171頁，1949，其中提及了寬范圍的試驗化合物。調節口腔PH的試劑形式的活性劑的實例包括例如可接受的酸如己二酸、琥珀酸、延胡索酸或其鹽或者檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、乙酸、乳酸、磷酸和戊二酸的鹽，可接受的堿如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽或鈉、鉀、銨、鎂或鈣，尤其是鎂和鈣的氧化物。戒煙劑形式的活性劑的實例包括例如尼古丁、煙草粉末或銀鹽如乙酸銀、碳酸銀和硝酸銀。活性劑的其它實例為任何類型的藥物。藥物形式的活性劑的實例包括咖啡因、水楊酸、水楊酰胺和相關物質(乙酰基水楊酸、膽堿水楊酸鹽、水楊酸鎂、水楊酸鈉)、對乙酰氨基酚、鎮痛新的鹽(鎮痛新鹽酸鹽和鎮痛新乳酸鹽)、布本諾酚鹽酸鹽、可待因鹽酸鹽和可待因磷酸鹽、嗎啡和嗎啡鹽(鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽)、美舍東鹽酸鹽、凱托米酮和凱托米酮的鹽(鹽酸鹽)、β阻斷藥、(心得安)、韓拮抗劑、戍脈安鹽酸鹽、硝苯地平以及在Pharm.Int.,Nov.85,第267-271頁,BarneyH.Hunter和RobertL中提及的合適物質和其鹽，Talbert,硝化甘油,硝酸赤蘚醇,馬錢子堿和其鹽，利多卡因，丁卡因鹽酸鹽，羥戊甲嗎啡鹽酸鹽，阿托品，胰島素，酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、淀粉葡萄糖苷酶、葡萄糖氧化酶、鏈激酶、鏈道酶、葡聚糖酶、α淀粉酶)，多肽(催產素、促性激素釋放素、(LH.RH)、乙酸去氨加壓素(DDAVP))，苯氧丙酚胺鹽酸鹽，麥角胺化合物，氯奎(磷酸鹽、硫酸鹽)，異山梨醇，去氨催產素，肝素。其它活性成分包括β-羽扇醇、Letigen、西地那非檸檬酸鹽和其衍生物。牙科產品包括Carbami、CPP酪蛋白磷酸肽；氯己定、乙酸氯己定、氯化氯己定、葡糖酸氯己定、Hexetedine;氯化鍶、氯化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉；含氟成分，氟化物、氟化鈉、氟化鋁、氟化銨、氟化鈣、氟化亞錫；其它含氟成分，氟硅酸銨、氟硅酸鉀、氟硅酸鈉、單氟磷酸銨、單氟磷酸鈣、單氟磷酸鉀、單氟磷酸鈉、油烯基(octadecentyl)氟化銨、硬脂基三羥乙基丙烯二胺二羥基氟化物；維生素包括A、BI、B2、B6、B12、亞葉酸、煙酸、泛酸(Pantothensyre)、生物素、C、D、E、K。礦物質包括韓、磷、鎂、鐵、自然鋅(zink)、銅(Cupper)、lod、猛、鉻、硒、鑰。其它活性成分包括Q10@、酶。天然藥物包括白果、生姜和魚油。本發明還涉及使用抗偏頭痛藥物，如5-羥色胺拮抗劑舒馬曲坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、依來曲普坦；抗惡心藥物，如賽克利嗪、桂利嗪、茶苯海明、苯海拉明；抗花粉熱藥物，如西替利嗪、氯雷他定(Loratidin);疼痛緩解藥物，如丁丙諾啡、曲馬多；抗口腔疾病藥物，如米康唑、兩性霉素B、丙酮去炎松(Triamcinolonaceton);和藥物Cisapid、多潘立酮、甲氧氯普胺。制備口香糖通常而言，口香糖可通過將各個口香糖成分順序加入到本領域已知的市售可得的混和器中來制造。初始成分完全混和之后，將口香糖物質從混和器中排出，成型為所希望的形式如通過壓延形成片狀和通過切割形成棒狀，擠出成塊或澆鑄成丸。通常而言，可通過首先熔化膠基并將其加入到運轉的混和器中來混和成分。顏料、活性劑和/或乳化劑也可在此時加入。軟化劑如甘油也可在此時與糖漿和部分填充劑/甜味劑一起加入。然后可將其它部分填充劑/甜味劑加入混和器中。調味劑通常與最后部分的填充劑/甜味劑一起加入。高甜度甜味劑優選在加入最后部分的填充劑和香料之后加入。完全混和程序通?；ㄙM5-15分鐘，但有時要求較長的混和時間。那些本領域熟練技術人員會認識到可進行上述程序的許多變型。包括在此合并引作參考文獻的US專利申請2004/0115305所述的一步法?？谙闾堑慕Y構根據本發明，尼古丁口香糖的形式和形狀可為任何合適的且對使用者友好的結構。因此口香糖芯或口香糖例如可呈選自丸、墊狀(cushion-shaped)丸、棒、片、塊、糊、丸狀、球和球狀的形式，口香糖通過擠出、壓縮、壓延形成且其芯可填充液體和/或任何形式的固體。包衣根據本發明，口香糖單元可包含施加至口香糖芯上的約O.I至約75重量％的外包衣。因此合適的包衣類型包括任何組成的硬包衣、膜包衣和軟包衣和其任何組合，其中所述組成包括那些通常用于口香糖、藥品和糖果的包衣的組成。一個本發明優選的外包衣類型為硬包衣，在常規意義上該術語用于糖包衣和無糖(或不含糖)包衣和其組合。硬包衣的目的是為獲得甜的、易碎的層，這為顧客所欣賞且此外由于各種理由而保護口香糖芯。在為口香糖芯提供保護性糖包衣的典型過程中，在合適的包衣設備中用可結晶糖如蔗糖或葡萄糖的水溶液依次處理口香糖芯，且取決于包衣所達到的階段，該水溶液可含有其它功能成分如填料、粘合劑、顏料等。在本發明上下文中，糖包衣可含有其它功能或活性化合物，包括香料化合物和/或藥物活性化合物。然而，在口香糖生產中，可優選用其它不具有生齲齒效應的優選的可結晶的加甜化合物替代包衣中的生頻齒糖化合物。本領域中該包衣通常被稱為無糖或不含糖包衣。本發明優選的不生齲齒硬包衣物質包括多元醇如山梨糖醇、麥芽糖醇，甘露醇，木糖醇，赤蘚醇，乳糖醇，異麥芽酚和塔格糖以及為不生齲齒的單糖和二糖的海藻糖，這些多元醇通過工業方法由分別氫化D-葡萄糖、麥芽糖、果糖或左旋糖，木糖，赤蘚糖，乳糖，異麥芽酮糖和D-半乳糖而得到。在將在下文中詳述的典型硬包衣方法中，將含有可結晶糖和/或多元醇的懸浮液施加至口香糖芯上并通過鼓風蒸發出其含有的水。該循環必須重復數次，通常3-80次，以達到所要求的膨脹。術語“膨脹”是指產品重量或厚度的增加，這是考慮包衣操作時與起始相比的包衣產品的最終重量或厚度。根據本發明，包衣層構成約O.I至約75重量％的最終口香糖單元，例如約10至約60重量包括約15至約50重量％。在其它有用的實施方案中，本發明口香糖單元的外包衣為經歷膜包衣工藝的單元且因此包含一種或多種成膜聚合物試劑和任選的一種或多種輔助化合物如增塑劑、顏料和遮光劑。膜包衣為施加在任何上述形式口香糖芯上的基于聚合物的薄包衣。該包衣的厚度通常在20-100μm之間。通常而言，膜包衣通過使口香糖芯通過噴霧區，其后在接受下一部分包衣之前干燥粘在口香糖芯上的材料而獲得，噴霧區中具有合適的水性或有機溶劑媒介物中包衣材料的霧化小滴。重復該循環直至完成包衣。在本發明上下文中，合適的膜包衣聚合物包括可食用的纖維素衍生物如纖維素醚，包括甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)。其它有用的膜包衣劑為丙烯酸聚合物和共聚物，例如甲基丙烯酸鹽氨基酯共聚物或纖維素衍生物和丙烯酸聚合物的混合物。也稱為功能聚合物的膜包衣聚合物具體為除了成膜性能之外還改變了口香糖配方活性組分的釋放性能的聚合物。該改變釋放的聚合物包括甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纖維素(EC)和設計來抵抗酸性胃環境且還易溶于十二指腸的腸溶性聚合物。后一組聚合物包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、蟲膠、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)和HPMC。應理解的是本發明的外部膜包衣可包含上述膜包衣聚合物的任何組合。在其它實施方案中，本發明口香糖單元的膜包衣層包含可改變聚合物物理性能以使其以成膜材料起作用時更有用的增塑劑。通常而言，增塑劑的效果為使聚合物更軟且更易撓，因為增塑劑分子插入各聚合物鏈束之間并因此破壞了聚合物-聚合物的相互作用。用于膜包衣的大部分增塑劑為無定形或具有非常小的結晶度。在本發明上下文中，合適的增塑劑包括多元醇如甘油、丙二醇、聚乙二醇例如200-6000級的聚乙二醇，有機酯如鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸酯和三醋精，包括蓖麻油、乙酰基化甘油單酸酯和分餾的椰子油的油/甘油酯。適當考慮達到包衣可能的最佳阻隔性能所涉及的溶解性和水分和氣體從膜中的擴散性，選擇用于本發明口香糖外包衣的成膜聚合物和增塑劑。口香糖單元的膜包衣還可含有一種或多種著色劑或遮光劑。除了提供所希望的色調之外，該試劑可反射光或形成對水分和氣體的阻隔。合適的著色劑/遮光劑包括有機染料和其色淀，無機著色劑如二氧化鈦和天然顏料如胡蘿卜素或葉綠素。此外，膜包衣可含有一種或數種輔助物質如香料和蠟或糖類化合物如聚葡萄糖、包括麥芽糖糊精的糊精、乳糖、改性淀粉，蛋白質如明膠或玉米蛋白，植物膠或其任何組合。在一個具體實施方案中，口香糖芯呈棒的形式，在其至少一面上具有包含成膜劑包衣的可食用膜，成膜劑例如纖維素衍生物、改性淀粉、shallac、阿拉伯樹膠、糊精、明膠、玉米蛋白、植物膠、合成聚合物和其任何組合，和蠟如蜂蠟、小燭樹蠟、微晶蠟、石蠟和其組口ο實施例如下實施例用于舉例說明但不限制本發明。表I權利要求1.用于釋放煙草生物堿的口香糖，其中所述口香糖包含約2至約99重量％的聚合物體系，約O.OOl至約30重量％的香料，約O.001至約3重量％的高甜度甜味劑和約2至約80重量％的甜味劑，其中所述聚合物體系包含占口香糖重量約O.I至約10%的彈性體，其中所述聚合物體系包含占口香糖重量約2至約30%的彈性體增塑劑，其中所述彈性體增塑劑選自-天然松香酯如木蒸松香和松香的甘油酯、部分氫化木蒸松香和松香的甘油酯、聚合的木蒸松香和松香的甘油酯、部分二聚合的木蒸松香和松香的甘油酯、塔羅油松香的甘油酯、木蒸松香和松香的季戊四醇酯、部分和完全氫化的木蒸松香和松香的季戊四醇酯、木蒸松香和松香的甲基酯以及木蒸松香和松香的部分和完全氫化的甲基酯；和-衍生自α-菔烯、β-菔烯和/或d-檸檬烯的萜烯樹脂，其中所述聚合物體系包含占口香糖重量O至30%的蠟，占口香糖重量2至30%的軟化齊U，占口香糖重量O至50%的填料，占口香糖重量O至5%的抗氧化劑，其中所述煙草生物堿包含尼古丁，其中所述煙草生物堿包含在離子交換樹脂中，其中將所述煙草生物堿用緩沖劑處理，以及其中，在咀嚼所述口香糖過程中，在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少2%，上述釋放數據是按照歐洲藥典第4版2.9.25的規定，利用pH7.4的磷酸鹽緩沖劑在咀嚼機器上進行體外測量而獲得的。2.用于釋放煙草生物堿的口香糖，其中所述口香糖包含約2至約99重量％的聚合物體系，約O.001至約30重量％的香料，約O.001至約3重量％的高甜度甜味劑和約2至約80重量％的甜味劑，其中所述聚合物體系包含占口香糖重量約O.I至約10%的彈性體，其中所述聚合物體系包含占口香糖重量約2至約30%的彈性體增塑劑，其中所述聚合物體系包含占口香糖重量O至30%的蠟，占口香糖重量2至30%的軟化齊U，占口香糖重量O至50%的填料，占口香糖重量O至5%的抗氧化劑，其中所述煙草生物堿包含尼古丁，其中所述煙草生物堿是波拉克磷尼古丁，其中將所述煙草生物堿用緩沖劑處理，以及其中，在咀嚼所述口香糖過程中，在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少2%，上述釋放數據是按照歐洲藥典第4版2.9.25的規定，利用pH7.4的磷酸鹽緩沖劑在咀嚼機器上進行體外測量而獲得的。3.根據權利要求I的口香糖，其中所述煙草生物堿是波拉克磷尼古丁。4.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中所述口香糖是壓制口香糖片。5.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少2.5%。6.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少3%。7.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約272分鐘時間內每隔30秒釋放至少5%。8.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約272分鐘至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少2%。9.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約272分鐘至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少3%。10.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約5分鐘至約10分鐘時間內每隔30秒釋放至少4%。11.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約O秒至約30秒時間內釋放至少2-10%。12.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約O秒至約272分鐘時間內的釋放小于14%。13.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約10至約30分鐘時間內釋放至多18%。14.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約2%分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.03mg。15.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約2%分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.05mg。16.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約2%分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.08mg。17.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約272至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.03mg。18.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約272分鐘至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.05mg。19.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中在咀嚼之前所述口香糖中的煙草生物堿在從所述咀嚼過程開始的約272分鐘至約5分鐘時間內每隔30秒釋放至少O.08mg。20.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中至少O.5mg煙草生物堿在咀嚼過程的初始10分鐘內釋放，或優選在在咀嚼過程的初始5-8分鐘內釋放。21.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中所述口香糖包含包衣，并且其中所述包衣包含煙草生物堿。22.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中所述口香糖包含基本親水的聚合物。23.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中所述煙草生物堿包括尼古丁的鹽。24.根據權利要求1-3中任一項的口香糖，其中所述煙草生物堿包括游離形式的尼古丁。25.根據權利要求1-3中任一項的口香糖,其中所述聚合物體系包含占口香糖重量約2至約10%的彈性體。26.根據權利要求1-3中任一項的口香糖,其中所述聚合物體系包含占口香糖重量約5至約30%的彈性體增塑劑。全文摘要本發明涉及一種減輕尼古丁渴望的方法，所述方法包括如下步驟向使用者提供至少一種包含煙草生物堿的口香糖，通過咀嚼所述口香糖使煙草生物堿從口香糖轉移到所述使用者的人體中而為所述使用者提供尼古丁渴望的減輕，其中所述口香糖的所述咀嚼包括如下咀嚼過程以大于閾值轉移速度的速度在從所述咀嚼過程開始的約1/2分鐘至約21/2分鐘時間內將煙草生物堿從所述口香糖中轉移出來。文檔編號A61P25/34GK102871987SQ201210328340公開日2013年1月16日申請日期2004年11月30日優先權日2004年11月30日發明者卡斯滕·安德森申請人:費爾廷制藥公司