專利名稱：一種制備他克莫司軟膏的方法
技術領域：
本發明屬于一種制備要用軟膏的方法，特別的屬于一種制備他克莫司軟膏的方法。
背景技術：
他克莫司軟膏適用于因潛在危險而不宜使用傳統療法、或對傳統療法反應不充分、或無法耐受傳統療法的中到重度特應性皮炎患者，作為短期或間歇性長期治療O. 03%和O. 1%濃度的本品均可用于成人，但只有O. 03%濃度的本品可用于2歲及以上的兒童。傳統的他克莫司軟膏的基質為液狀石蠟、白蜂蠟、白凡士林和石蠟，溶劑為碳酸丙烯酯；處方中基質均為非極性溶劑，且密度小于lg/ml ;而碳酸丙烯酯為極性溶劑，密度大于lg/ml。這種處方配伍致使他克莫司軟膏在高溫和凍融循環試驗中溶劑容易分層，沉于底 部，難以獲得均勻分布的藥物制劑。

發明內容
為了解決以上技術問題，本發明提供一種新的制備方法，通過該方法不僅可以獲得分布均勻的藥物制劑，同時還可以降低雜質，提高了產品的保存時間。一方面，本發明提供一種方法，該方法包括I、稱取折純后的他克莫司、白蜂蠟、液狀石蠟、石蠟、白凡士林、碳酸丙烯酯以及丙二醇，他們的質量比為順次為1:30:40:30:520:10:10 ；
2、將白蜂蠟與液狀石蠟、石蠟混合，加熱熔融，混合均勻，獲得混合溶液I，70°C保溫備用;
3、將白凡士林加熱熔融獲得白凡士林溶液，70°C保溫備用；
4、將丙二醇與碳酸丙烯酯按1:1比例混合均勻獲得混合溶液2;
5、將他克莫司溶于丙二醇與碳酸丙烯酯的混合溶液中獲得混合溶液3，70°C保溫備
用；
6、將混合溶液3分散到白凡士林溶液中獲得混合溶液4，再將混合溶液4加入到上述混合溶液I中，70°C攪拌10分鐘后降溫，繼續攪拌至凝固成膏體。在一些優選的方式中，還包括檢測步驟6中的他克莫司的含量。在另一優選的方式中，還包括檢測步驟6中的雙烯他克莫司或他克莫司位置異構體，讓其含量不超過3. 0%。在一些優選的方式中，檢測合格后即可進行灌裝。在一些優選的方式中，折純后他克旲司含量為10克，白蜂臘300克，液狀石臘4000克，石蠟300克，白凡士林5200克，碳酸丙烯酯100克，丙二醇100克。有益效果
工藝改變后產品的各項質量指標可以控制在國家藥品標準的范圍內，藥品療效和穩定性可以達到與進口藥品一致。處方工藝改進后所有生產要求均可采用國產設備進行生產，從而可以大大降低生產成本，實現快速的產業化。


圖I為本發明一個具體實施方式
中的制備工藝流程圖。
具體實施例方式實施例子I :不同處方暈的他克莫司軟膏的生產 一、不同處方
表 I、O. 1% (IOg 10mg)
墓本處方11000支
他克莫司(折純) IOg· _白蜂蠟300g —
液狀石賠_4000g
石賠_300g
白凡士林_5200g
碳酸丙烯酯_IOOg
丙二醇IlOOg
表 2、O.03% (IOg 3mg)
墓本處方11000支
他克莫司(折純) 3g_
_白蜂蠟300g —
液狀石賠_4000g
石賠_300g
白凡士林_5200g
碳酸丙烯酯_IOOg
丙二醇IlOOg
二、設備一覽表及主要設備生產能力
設備名稱I規格型號 I制造單位
I_真空均質乳化機MJQlOO型無錫市欣田機械有限公司_
2~自動灌裝封尾機系列麗^聯制藥機械股份有限公司
3_電子枰_TCS-60_梅特勒一托利多常州衡器有限公司_
4~空調箱 _KAHDZ-08 _浙江國祥制冷工業有限公司 5~金松愛妻號洗衣機元§45-845 疏 丨松下家用電器有限公司 6_干衣機_NH45-18T 杭州松下家用電有限公司_
三、生產操作過程(參見圖I)
I、備料核對物料數量、批號是否與指令一致。2、稱量按處方量表I或表2所示稱取他克莫司、白蜂臘、液狀石臘、石臘、白凡士林、碳酸丙烯酯以及丙二醇，稱量好后送配液間。3、配液
(I)將白蜂蠟與液狀石蠟、石蠟混合，加熱熔融，混合均勻，作為混合溶液I，70°c保溫備用。(2)將白凡士林加熱熔融，70°C保溫備用。(3)按處方量將丙二醇與碳酸丙烯酯按I: I比例混合均勻獲得溶液2。(4)將他克莫司溶于丙二醇與碳酸丙烯酯的混合溶液獲得溶液3，并使用真空均質乳化機處理溶液3,讓其轉速為2400r/min均質乳化5min,重復3次,每次間隔5—IOmin,70°C保溫備用。(5)將溶液3分散到白凡士林溶液中獲得混合溶液4，再將此混合溶液4加入到上述混合溶液I中獲得溶液5，并使用真空均質乳化機處理溶液5，讓其轉速為2400r/min均質乳化5min，重復3次，每次間隔5 — lOmin，完成后，70°C攪拌10分鐘后降溫，繼續攪拌至凝固成膏體。(6)中間體檢測合格后即可進行灌裝，讓雙烯他克莫司和他克莫司位置異構體，讓其含量不超過3. 0%。
4、灌裝
(1)根據標示量規定控制裝量，平均裝量不得低于標示量裝量，每支裝量不低于標示量的95%
(2)根據生產指令領取內包裝材料。(3)開啟全自動軟膏灌裝封尾機，依據相關規程進行操作，設備運行正常后，將藥膏倒入上料桶內，進行灌封。(4)灌封過程中應按規定對裝量、封尾(或折邊)、批號打印等質量情況進行監控。發現不合格品應及時調整和處理。(5)灌封合格的中間產品裝入周轉箱內，由傳遞窗傳出潔凈區，運至外包裝中轉站內暫存，掛好狀態標識。五、中間產品質量標準 I、O.1% (IOg 10mg)
性狀應為白色至淡黃色軟膏。含量應為O. 095% O. 105%。2、O. 03% (IOg 3mg)
性狀應為白色至淡黃色軟膏。含量應為O. 028% O. 032%。實施例子2 :不同雜質含量對他克莫司軟膏的穩定性的影響
與實施例子I不相同的是，他克莫司軟膏的配方相同，但是雙烯他克莫司和他克莫司位置異構體的含量不同下保質期的影響。在不含有雙烯他克莫司和他克莫司位置異構體的配方中添加一定含量的雙烯他克莫司或他克莫司位置異構體，考察雜質對保質期的影響，采用加速穩定性方法進行(具體實驗數據略)。結果發現，雙烯他克莫司的含量在3%以下(包括3 % )，可以讓乳膏的保質期到達2年，而雙烯他克莫司的含量在5%以上(包括5 %)，乳膏的保質期只有I. 5年。同樣的情況下，他克莫司位置異構體的含量在3%以下，可以讓乳膏的保質期到達2年，而他克莫司位置異構體的含量在5%以上，乳膏的保質期只有I. 5年。從這些結果發現，讓雙烯他克莫司或他克莫司位置異構體的含量低于總乳膠的3%可以延長保質期。
權利要求
1.一種制備他克莫司軟膏的方法，該方法包括I、稱取折純后的他克莫司、白蜂蠟、液狀石蠟、石蠟、白凡士林、碳酸丙烯酯以及丙二醇，他們的質量比為順次為1:30:40:30:520:10:10 ； 2、將白蜂蠟與液狀石蠟、石蠟混合，加熱熔融，混合均勻，獲得混合溶液I，70°C保溫備用；3、將白凡士林加熱熔融獲得白凡士林溶液，70°C保溫備用；4、將丙二醇與碳酸丙烯酯按I: I比例混合均勻獲得混合溶液2 ； 5、將他克莫司溶于丙二醇與碳酸丙烯酯的混合溶液中獲得混合溶液3，70°C保溫備用；6、將混合溶液3分散到白凡士林溶液中獲得混合溶液4，再將混合溶液4加入到上述混合溶液I中獲得溶液5，70°C攪拌10分鐘后降溫，繼續攪拌至凝固成膏體。
2.根據權利要求I所述的方法，其中，還包括檢測步驟6中的他克莫司的含量。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，讓雙烯他克莫司或他克莫司位置異構體的含量不超過3. 0%。
4.根據權利要求I所述的方法，其中，折純后他克莫司含量為10克或3克，白蜂蠟300克，液狀石蠟4000克，石蠟300克，白凡士林5200克，碳酸丙烯酯100克，丙二醇100克。
5.根據權利要求I所述的方法，其中，在步驟5中還包括使用真空均質乳化機處理溶液3，讓其轉速為2400r/min均質乳化5min，重復3次，每次間隔5 — lOmin。
6.根據權利要求I所述的方法，其中，在步驟6中還包括使用真空均質乳化機處理溶液5，讓其轉速為2400r/min均質乳化5min，重復3次，每次間隔5 — lOmin。
7.根據權利要求6所述的方法，其中，先用真空均質乳化機處理溶液5，然后再讓其保持在70 C保溫備用。
8.根據權利要求2所述的方法，其中，讓雙烯他克莫司或他克莫司位置異構體的含量為 3. 0%。
全文摘要
本發明提供一種制備他克莫司軟膏的方法，該方法包括1、稱取折純后的他克莫司、白蜂蠟、液狀石蠟、石蠟、白凡士林、碳酸丙烯酯以及丙二醇，他們的質量比為順次為1:30:40:30:520:10:10；2、將白蜂蠟與液狀石蠟、石蠟混合，加熱熔融，混合均勻，獲得混合溶液Ⅰ，70℃保溫備用；3、將白凡士林加熱熔融獲得白凡士林溶液，70℃保溫備用；4、將丙二醇與碳酸丙烯酯按1:1比例混合均勻獲得混合溶液2；5、將他克莫司溶于丙二醇與碳酸丙烯酯的混合溶液中獲得混合溶液3，70℃保溫備用；6、將混合溶液3分散到白凡士林溶液中獲得混合溶液4，再將混合溶液4加入到上述混合溶液Ⅰ中獲得溶液５，70℃攪拌10分鐘后降溫，繼續攪拌至凝固成膏體。
文檔編號A61K9/06GK102885761SQ201210356770
公開日2013年1月23日 申請日期2012年9月24日 優先權日2012年9月24日
發明者單瑞平, 李永和, 杜軍, 金璐 申請人:浙江萬馬藥業有限公司